LES ANEMIES. Question réalisée par Monsieur le Professeur : Abdeladhim BEN ABDELADHIM. Directeur de l Institut Pasteur de Tunis

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1 LES ANEMIES Question réalisée par Monsieur le Professeur : Abdeladhim BEN ABDELADHIM Directeur de l Institut Pasteur de Tunis

2 AVANT - -PROPOS L anémie n est pas l apanage uniquement de l hématologie. C est un syndrome fréquent, observé dans tous les domaines de la pathologie: infections, cancers, endocrinopathies, néphropathies, hépatopathies, maladies du tube digestif, carences et malnutrition, anomalies génétiques et immunologiques L évaluation d une anémie et le raisonnement qui doivent aboutir à en reconnaître le mécanisme, la cause et le traitement approprié reposent sur une démarche simple, logique et sur des procédures courantes à la portée du médecin généraliste. Nous espérons apporter dans ce modeste travail des réponses à vos questions sur les anémies, en sachant que des progrès substantiels ont été fait dans de nombreux domaines concernant ce syndrome. 2

3 Sommaire I- L Erythropoïèse I - 1 Etapes de l Erythropoïèse I-2 Les marqueurs de différenciation I- 3 Facteurs de croissance régulant l Erythropoïèse I- 4 Régulation de l Erythropoïèse I- 5 Conclusion II- Les Anémies : Généralités II - 1 Définition II - 2 Mécanismes des Anémies II - 3 Symptomatologie II - 4 Démarche diagnostique et classification II - 5 Conclusion 3

4 I - L ERYTHROPOIESE I I.1 ETAPES DE L ERYTHROPOIESE : L érythropoïèse est le processus qui conduit à la formation des globules rouges à partir de cellules immatures de la moelle osseuse sous l action de plusieurs facteurs de croissance L érythropoïèse est une branche de l hématopoïèse qui assure la production de globules rouges à partir de cellules qui peuvent être classées en 3 catégories : 1- Cellules souches pluripotentes : Elles sont à l origine de toutes les cellules du sang Elles donnent in vitro sur des milieux de culture appropriés des colonies contenant les lignées hématopoïétiques y compris la lignée érythroblastique. Elles n ont pas de caractères morphologiques propres. 2- Les progéniteurs érythroblastiques (P.E) : Dérivent des cellules pluripotentes et sont capables de prolifération extensive et de différenciation vers la lignée érythroblastique Elles sont très rares dans la moelles (0,1%) et hétérogènes vis- à vis de leurs propriétés biologiques (capacités de prolifération, réponse aux facteurs de croissance) et leur phénotype immunologique. Les PE peuvent être classés en 3 stades de différenciation : a) B.F.U-Ep (Burst Forming Unit Erythroïd Primitives) : Elles ne sont pas toutes encore, uniquement déterminées vers la lignée érythropblastique : les colonies qui en dérivent contiennent souvent des cellules d autres lignées sanguines. 4

5 Elles donnent des colonies pouvant atteindre des dizaines de milliers de cellules habituellement regroupées en plusieurs sous unités qui se différencient en 10 à 21 jours chez l homme La prolifération des B.FU-Ep est dépendante d une autre activité biologique que l érythropoïétine, appelée usuellement «burst-promoting activity» qui est en réalité médiée par plusieurs facteurs de croissance (voir régulation de l érythropoïèse). b) - B. F.U-Em (Burst forming Unit Erythroïd Matures) : Elles forment de plus petites colonies composées d un faible nombre de sous-unités ne contenant que des érythroblasts. Une différenciation maximale se situe au 11è-12è jour. Elles sont sensibles à l action synergique de 2 facteurs de croissance : érytropoïétine et facteur Steel. c) - C.F.U-E (colony forming Unit Erythroïd) : Ces cellules donnent de petites colonies composées de 8 à 100 érythroblastes Elles se différencient en 5 à 8 jours chez l homme. Il s agit d un progéniteur tardif, proche du proérythroblaste, avec de faibles capacités de mitoses (6 à 8). Elles sont très sensibles à l action de l èrythropoïétine. Ainsi la sensibilité à l èrythropoïétine augmente au cours de la maturation des progéniteurs érythroblastiques, en même temps que diminue la sensibilité aux facteurs non spécifiques de la lignée érythroblastique. 3 Les érythroblastes : Ce sont les cellules de la lignée érythrocytaire qui sont identifiables morphologiquement dans la moelle. Cette reconnaissance morphologique correspond à l apparition de l hémoglobine dans le cytoplasme. Leur maturation s accompagne initialement de mitoses (3 à 4) au niveau des érythroblastes immatures (pro-érythroblastes, érythroblastes basophiles et polychromatophiles) et s effectue sans division au stade d érythroblaste acidophile Celui-ci expulse son noyau pour donner le réticulocyte et ensuite le globule rouge physiologiquement 10 % des érythroblastes «avortent dans la moelle 5

6 I- 2 LES MARQUEURS DE DIFFERENCIATION : (Voir schéma suivant) De nombreux marqueurs correspondant à différentes étapes de la différenciation on été caractérisés. 1 - Le CD 34 : C est une glycoprotéine de membrane exprimée par les cellules souches ainsi que les progéniteurs de toutes les lignées hémopoïétiques Il est exprimé sur les BFU-E et faiblement sur les CFU-E Il est utilisé pour purifier les progéniteurs et les cellules souches. 2 - Le CD 71 et le C-kit Le CD71 (récepteur de la transferrine) ainsi que C-kit (récepteur du facteur steel) sont ubiquitaires mais exprimés en quantité plus élevée sur les progéniteurs érythroblastiques, dès le stade BFU-E, que les autres progéniteurs. 3 - Le CD 33 : C est un marqueur essentiellement de la lignée granuleuse et monocytaire, faiblement exprimé sur les progéniteurs érythroblastiques. 4 R-Epo (Récepteur de l érythropoïétine) : Présent en faible quantité sur les BFU-E s exprime fortement sur les CFU-E et les érythroblastes immatures 5 - CD 36 C est une glycophorine présente également sur les monocytes et les mégacaryocytes, qui s exprime surtout aux stades de CFU-E et érythroblastes. 6

7 6 - Autres marqueurs : - HLA-DR s s exprime surtout sur les BFU-E puis diminue et disparaît aux stades ultérieurs de la maturation. - Groupes A,B,H et anhydrase carbonique 1 protéine intracytoplasmique) s expriment à partir des CFU-E et persistent jusqu à la maturation des globules rouges 7 - Les marqueurs spécifiques des érythroblastes : Comme la glycophorine A (GPA) ou l hémoglobine, apparaissent au cours de la transition de la CFU- E en pro-érythoblastes. ERYTHROPOIESE ET MARQUEURS DE DIFFERENCIATION 7

8 1.3 FACTEURS DE CROISSANCE REGULANT L ERYTHROPOIESE : 1 - Facteurs de croissance hématologiques : Plusieurs facteurs jouent un rôle important dans la régulation de l érythropoïèse. Deux facteurs dominent cette action l un spécifique de la ligne érythroblastique l érythropoïétine, l autre non spécifique : le facteur Steel. a) L érythropoïétine (Epo) : C est une glycoprotéine de 33 KDa, contenant 166 acides aminés et fortement glycosylée. Son site actif serait localisé sur les résidus et Le gène humain de l Epo est situé sur le chromosome 7 dans la région q21. Elle est synthétisée par des cellules juxtatubulaires au niveau du cortex et de la médullaire externe du rein, sous l effet du niveau de l oxygénation rénale. Le foie est un site annexe de la synthèse de l Epo chez l adulte et l organe principal de sa production chez le fœtus. Les mécanismes moléculaires responsables de la régulation du gène de l Epo par l hypoxie commencent à être connus. L Epo agit sur la lignée érythroblastique par l intermédiaire d un récepteur spécifique (R- Epo) L Epo a été purifiée à partir d urines de sujets anémiques. Elle est aujourd hui produite par génie génétique. b) Facteur Steel : Le gène du facteur Steel code au moins pour 2 protéines, l une soluble, l autre transmembranaire, synthétisées par les cellules stromales de la moelle osseuse. La forme transmembranaire semble être physiologiquement la plus importante. Son récepteur est le proto-oncogène C-kit (voir marqueurs de différenciation) ayant un PM de 145 KDa, à activité tyrosine kinase. Le facteur Steel est un facteur de croissance synergique qui agit sur toutes les cellules hématopoïétiques en association avec les divers autres facteurs de croissance. Ainsi le facteur steel a une action synergique avec l Epo pour les temps tardifs de la lignée érythroblastique et avec l interleukine 3 (IL -3) pour les temps précoces En outre, le facteur Steel joue un rôle important au cours du développement en particulier sur la mélanogenèse et la gamétogénèse. 8

9 C) Autre facteurs de croissance hématopoïétiques : * IL 3 ou multi CSF (colony stimulating factor) : C est une glucoprotéine de poids moléculaire (PM) de 14 à 30 KDa. Son gène est localisé sur le chromosome 5. Elle est active sur les BFU-E en présence d Epo Alors que sur les CFU granuleux, elle est capable d agir seule pour former des colonies de neutrophiles, de monocytesmacrophages et d éosinophiles. * GM-CSF : C est une GP de 22 KDa. Son gène est le chromosome 5 très proche de celui de l IL-3 Il stimule la formation des colonies de neutrophiles et macrophages et agit également sur les BFU-E avec une activité moindre que celle de l IL-3 * IL-9 ou P40 : Facteur de croissance des lymphocytes T et des mégacaryoblastes. Elle est active sur les temps précoces de la différenciation érythroblastique normale avec une action proche de celle de l IL-3 * L EPA : C est une GP dont le gène est situé sur le chromosome x. Elle est potentialisatrice avec l Epo des temps précoces et tardifs de l érythropoïèse. 2- Facteurs de croissance non spécifiquement hématopoïétiques : Ils interfèrent avec les colonies dérivées de CFU-E et des BFU-E, le plus souvent en présence de l Epo. a) Insuline et les insulines growth factors (IGF, IGF2) b) L hormone de croissance c) Les hormones thyroïdiennes d) L activine (de la famille de tumor growth factor B (TGF-B) 1.4 REGULATION DE L ERYTHROPOIESE : a) Au niveau des B.F.U-E primitives, la régulation est assurée par des facteurs de croissance ubiquitaires (IL 3 GM-CSF, IL-9) Ces facteurs sont capables d induire la prolifération des BFU-E et leur différenciation induisant ainsi l apparition du récepteur de l EPO (R-EPO) et une réponse secondaire à l Epo les actions de l IL-3, du GM-CSF et celles du facteur Steele et à un degré moindre d autres facteurs de croissance (IL-6 LIF, IL 11) sont synergiques. Le facteur Steel augmente le nombre et la taille des BFUE. Les BFU-E les plus primitives ne semblent donc pas répondre directement à l Epo et leur régulation est identique à celle de tous les autres progéniteurs primitifs. 9

10 b) Aux étapes suivantes de la différenciation, l Epo et le facteur Steele jouent un rôle important En présence d Epo seule, les BFU-Ematures donnent des petites colonies (<500 nombreuse et contiennent plusieurs milliers d érythroblastes. 1-5 CONCLUSION : L érythropoïèse est le processus qui assure la formation d érythrocytes dans la moelle osseuse. Le développement des techniques de culture et la meilleure connaissance des marqueurs de différenciation ont permis d identifier les différentes étapes de la différenciation érythroblastique. La découverte de nouveaux facteurs de croissance, à côté de l érythropoïèse devraient permettre l explication de la physiopathologie de certaines maladies hématologiques acquises ou congénitales (exemple : certaines érythroblastopénies ou aplasies médullaires prédominant sur la lignée érythroblastique). En thérapeutique l injection d érythropoïétine en association avec le facteur steel pourrait avoir un intérêt dans de nombreux types d anémies, en particulier dans les syndromes myélodysplasiques 10

11 -II- LES ANEMIES GENERALITES II. 1 DEFINITION : L anémie est définie par la baisse du taux d hémoglobine (HB) au dessous de 12 g/dl chez l enfant et la femme et de 1g/dl chez l homme. Cependant le taux d HB ne correspond au volume d HB totale circulante que si le volume plasmatique total est normal. IL faut : éliminer les fausses anémies par hémodilution, reconnaître une anémie masquée par une hémoconcentration (cas des hémorragies aiguës). Dans les cas douteux, la mesure isotopique de la masse sanguine (volume globulaire total et volume plasmatique total) permet de faire la part de ce qui revient à la baisse réelle du volume globulaire total et aux modifications du volume plasmatique total. II.2 MECANISMES DES ANEMIES : De multiples perturbations de l équilibre dynamique entre l érythropoïèse et la destruction physiologique des hématies peuvent être à l origine d une anémie. On distingue schématiquement : 1- Les anémies par troubles de production médullaire (mécanisme central) : L insuffisance médullaire peut être quantitative par défaut de cellules souches. Celui-ci peut toucher l ensemble des cellules hématopoïétiques (hypo ou aplasie médullaire) ou plus rarement la lignée érythroblastique (érythroblastopénies). 11

12 L insuffisance médullaire peut être qualitative ; la cellularité médullaire est normale ou augmentée, mais les cellules produites sont anormales c est l hématopoïèse ou l érythropoïèse inefficace, exemples : carences en fer, en volâtes, en vitamine B12 et les dysplasies médullaires congénitales ou acquises. Nous citons enfin les anémies par défaut d érythropoïétine (ex : insuffisance rénale chromique souvent et les anémies inflammatoires. Le dénominateur commun entre ces anémies dites «centrales «est la normalité ou la baisse du taux des réticulocytes traduisant l insuffisance de réponse médullaire à la stimulation érythropoïétine due à l anémie. Ce sont des anémies non ou agrégénératives. 2) - Les anémies par pertes exagérées ou par hyperhémolyse (mécanisme périphérique) : - Hémorragie aiguë extériorisée ou non extériorisée, - Hémolyse intratissulaire ou intravasculaire. Dans ces 2 cas, la moelle normale, stimulée par l érythropoïétine, va augmenter sa production d érythroblastes traduite par une hyperréticulocytose> ou égale à /mm3 Ce sont des anémies régénératives L hyperréticulocytose sanguine ne devient franche que 2 à 3 jours après une hémorragie ou une hémolyse, soit lorsque celles ci dépassent les capacités de l érythropoïèse médullaire. II.3 SYMPTOMATOLOGIE DES ANEMIES : Quelle qu en soit la cause les conséquences d une anémie sont identiques, son symptôme direct est la PALEUR par baisse du taux d Hb Cette pâteur peut être accentuée par une vasoconstriction cutanée Les autres signes dépendent du degré de l anémie, de la rapidité de son installation et de l adaptation individuelle de l organisme (en rapport avec l âge cardio-vasculaire et respiratoire..) Dans les anémies d installation progressive, l hypoxie tissulaire est l élément dominant et se traduit par asthénie, dyspnée d effort, tachycardie, troubles neuro-sensorieles (bourdonnements d oreilles, vertiges, céphalées, baisse de la vision, etc ), un souffle systolique anorganique à l examen 12

13 Dans les anémies aiguës, les signes cliniques témoignent de l hypoxie et de l hypovolémie et comportent tachycardie, hypotension artérielle, polypnée superficielle, pâleur, sensation de soif, agitation oligurie, parfois troubles de la conscience. Dans l hyperhémolyse aiguë, si un état de choc est possible, il est probablement moins la conséquence de l hypovolémie que celle même des causes de l hyperhémolyse La recherche d un ictère, d une splénomégalie et l état de couleur des urines doivent être précisés. II.4 DEMARCHE DIAGNOSTIQUE ET CLASSIFICATION DES ANEMIES L analyse de quelques paramètres simples permet d atteindre ces objectifs dans la grande majorité des cas. Afin de préciser le ou les mécanismes d une anémie une classification rationnelle est nécessaire. Cela implique une démarche logique afin d aboutir au diagnostic chaque fis que possible au moindre coût. 1- Démarche clinique : - Interrogatoire anamnèse ; antécédents personnels (insuffisance rénale maladie inflammatoire, endocrinopathie, hépatopathie, géophagie saignements, etc ) antécédents familiaux de maladie héréditaire du globule rouge, liste des médicaments pris par le sujet. - L examen clinique permet d apprécier la tolérance de l anémie et oriente souvent le diagnostic l existence d un saignement, la découverte d un ictère, d une splénomégalie, de troubles neurologiques, etc.. ont une grande valeur l examen clinique rechercher un syndrome tumoral ganglionnaire, les signes d un dysfonctionnement endocrinien et d une maladie inflammatoire 2- Classification des anémies : 13

14 TCMH : teneur corpusculaire moyenne en Hb ; CCMH : concentration corpusculaire moyenne en Hb ; VGM : volume globulaire moyen) permet de classer facilement l anémie Ces paramètres permettent de classer facilement l anémie mais la mesure de ces paramètres doit être complétée par l observation des cellules sur frottis sanguins et par le reste de l hémogramme : taux des GB et des plaquettes, formule leucocytaire. L ensemble des examens doit être pratiqué avant tout traitement pour ne pas égarer le diagnostic. a) Anémies régénératives : Caractérisées par une baisse du taux d Hb au dessous de la normalité et par une réticulocytose élevée supérieure /mm3. Il s agit - soit d une hémorragie aiguë après heures) - soit d une hyperhémolyse intravasculaire ou intratissulaire, - soit d une réparation spontanée ou thérapeutique d une anémie primitivement arégénérative. L anémie peut être normochrome normo ou macrocytaire, ou hypochrome microcytaire. 14

15 b) Anémies arégénératives : Caractérisées par une diminution du taux d Hb au dessous de la normalité et par une réticulocytose effondrée ou normale inférieur à /mm3 En tenant copte de la valeur du VGM, on peut distinguer 3 catégories d anémies arégénératives : *Anémie microcytaire hypochrome : C est la plus fréquent des anémies. Elle est caractérisée par VGM <80ft, TCMH< 27 pg et CCMH <31g% Elle relève de 4 rands mécanismes dont le dénominateur commun est un trouble de la synthèse de l hémoglobine Les données cliniques et les taux du fer sérique et surtout de la ferritinémie orientent le diagnostic. Le myélogramme est inutile sauf cas exceptionnels (anémies sidéroblastiques où cet examen est indispensable au diagnostic). 15

16 * anémie macrocytaire normochrome : Caractérisée par une décroissance de l Hb, un VGM> 95fl, une CCMH normale et très souvent une TCMH croissante (croissance parallèle à celle du VGM). Parfois le contexte clinique est évocateur (insuffisance rénale chronique, cirrhose, hypothyroïdie),les examens hématologiques peuvent être limités lorsque l anémie est modérée ainsi que la macrocytose <110fl En l absence de telles étiologies et devant une macrocytose franche (110 fl ou plus),on pratiquera un myélogramme, un dosage de la vitamine B12 sérique ainsi que des folates sériques et globulaires. Une carence en l un ou l autre de ces composés induit une insuffisance de synthèse d ADN et donc une réduction du nombre de mitoses au niveau des tissus à reproduction rapide (cellules hématopoïétiques, cellules épithéliales,.) responsable d une mégaloblastose médullaire. Après exclusion d une telle carence d autres étiologies d anémies macrocytaires mégalo ou macroblastiques peuvent être discutées LAM (surtout érythro-leucémie aiguë appelée LAM6), myélodysplasies ou aplasies congénitales ou acquises (plus rares chez les sujets jeunes). Elles sont insensibles au traitement par vitamine B ou et folates 16

17 * Anémie normocytaire : Caractérisée par un VGM normal et souvent une normochromie (TCMH et CCMH normales) plus rarement une hypochromie (TCMH et ou CCMH) On éliminera une fausse anémie par hémodilution, une étiologie évidente comme une insuffisance rénale chronique avancée, une anémie inflammatoire (souvent normocytaire normo ou hypochrome, parfois hypochrome microcytaire), une hépatopathie et une insuffisance endocrinienne. On vérifiera sur le frottis sanguin s il ne s agit pas d une anémie dimorphe avec une double population macro et microcytaire, l une normochrome et l autre hypochrome,.ceci se voit dans une carence mixte Fer + Vitamine B12 ou folates, dans certaines dysplasies médullaires On recherchera des anomalies des 2 autres lignées et formule leucocytaire. On pratiquera un myélogramme qui révèle : - une moelle pauvre ou désertique : la biopsie médullaire est alors indispensable hypo ou aplasie, myélofibrose avec ou sans envahissement par des cellules malignes (L.A. ou métastases cancéreuses). 17

18 - une moelle riche mais avec raréfaction ou absence d érythroblastes érythroblastes érythroblastopénie (rare) - une moelle riche mais envahie par des leucoblastes (LA) par des cellules de Sternberg (maladie de Hodgkin), par des cellules d un lymphome malin non hodgkinien ou par des cellules cancéreuses métastatiques. - une moelle riche avec anomalies qualitatives des cellules hématopoïétiques : myélodysplasies congénitales ou acquises (états préleucémiques), double carence maritale et vitaminique. II.5 CONCLUSION : Cette démarche diagnostique basée sur des données cliniques et hématologiques simples (NFS complète, frottis sanguin, myélogramme et /ou biopsie médullaire ) sert ainsi de base au diagnostic et à d autres investigations. Il faut s abstenir de toute prescription thérapeutique antianémique avant la pratique de ces examens simples afin de ne pas faire égarer le diagnostic et conduire à des investigations inutiles et coûteuses Enfin, il faut se rappeler qu une anémie peut reconnaître plusieurs mécanismes physiopathologiques intriqués et que l on doit considérer en premier lieu le contexte clinique et étiologique. 18