Maladies auto-immunes (2 e partie)

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1 27/09/2017 HERMITTE Lou D1 CR: RUIZ Adrien D1 Immunopathologie et Immunointervention Pr DESPLAT JEGO 20 pages Maladies auto-immunes (2 e partie) Plan A- Exploration des Maladies auto-immunes I- Les éléments du diagnostic II- Les tests en pratique quotidienne III- Les techniques les plus utilisées B- Maladie cœliaque I- Les différentes formes II- Physiopathologie III- Données microscopiques et marqueurs sérologiques IV- Régime sans gluten C- Diabète insulino-dépendant I- Caractéristiques II- Thérapeutiques A- Exploration des maladies auto-immunes I- Les éléments du diagnostic Les maladies auto-immunes sont des maladies complexes, multifactorielles et difficiles à diagnostiquer, surtout en ce qui concerne les MAI systémiques, il n y a pas d élément unique qui va permettre d effectuer le diagnostic biologique ou clinique mais un ensemble d arguments qui vont être utilisés, et souvent pour ces maladies systémiques qui sont des maladies à critères, c est-à-dire que les sociétés savantes ont établi des critères pour valider ou non le diagnostic (par exemple pour le lupus il faut remplir 11 critères sur 24). Cela aide à poser le diagnostic mais bien souvent celui-ci est quand même assez long, entraînant des retards de diagnostic et donc des retards de mise en place des traitements. 1/22

2 Les éléments du diagnostic sont : - Les éléments de l examen clinique : Ce sont les premiers éléments à recueillir, la priorité est faite à l examen clinique. Il n y a pas de spécificité particulière. Il faut tout étudier dans un examen relativement bien ordonné (interrogatoire, auscultation, inspection, palpation), en étudiant tous les systèmes (recherche d adénopathies, palpation de la peau, palpation de l abdomen, examen du système nerveux, etc). Il faut que l examen soit complet car la maladie peut cibler tous les organes, même si souvent le patient présente un point d appel particulier (trouble cutanés, douleurs articulaires, sécheresse oculaire et buccale, fatigue, fièvre en cours ). Beaucoup de ces signes ne sont pas spécifiques, il faut savoir les replacer dans le contexte général. Souvent, les médecins généralistes n évoquent pas les MAI en premier car elles sont rares, ce qui entraîne un retard de diagnostic, les patients vont consulter plusieurs fois plusieurs médecins avant que le diagnostic soit posé. L examen clinique n est donc pas à négliger car il va orienter l ensemble des examens complémentaires paracliniques Certaines maladies auto-immunes systémiques font l objet de critères diagnostiques (maladies à critères) permettant de trier des sous populations de patients. Ces critères de classification ne servent pas forcément à poser un diagnostic pour un patient donné, mais servent plus souvent pour des études de population et des publications. C est également un soutien pour le médecin qui veut poser son diagnostic de MAI. - Radiologie : Elle tient une place importante, sous toutes ses formes (classique, scanner, IRM parfois), d autant qu elle évolue chaque jour et devient de plus en plus complexe et aide de mieux en mieux au diagnostic. - Biologie générale : Fait partie du bilan initial du patient, et comporte notamment le bilan de biochimie avec l ionogramme sanguin ; la CRP pour voir s il y a un syndrome inflammatoire ; le bilan hématologique avec la NFS (anémie, thrombopénie, lymphopénie, polynucléose, etc) et la coagulation. Il y a d autres éléments biologiques. - Biologie spécialisée : Elle arrive après réflexion et après analyse des éléments précédents, elle permet d entrer plus dans le détail du diagnostic précis de cette maladie auto-immune. C est par exemple l anatomopathologie (biopsies d un tissu concerné par une MAI). Tous les tissus ne se biopsient pas, mais un certain nombre restent accessibles (peau, foie, rein qui sont fréquemment biopsiés en cas de suspicion de MAI). Il y a aussi le laboratoire d immunologie avec le dosage d auto anticorps dans le sérum des patients. Pour l instant on ne fait pas l identification de populations lymphocytaires autoréactives en routine, on ne peut pas pour l instant doser l immunité cellulaire (qui pourtant est parfois majoritaire dans certaines MAI), mais on dose un large panel d auto-anticorps qui sera associé à telle ou telle MAI. Il y a encore des éléments à développer en immunologie, tout n est pas optimal. Un certain nombre d anticorps peuvent aider au diagnostic, pas seulement car ils sont pathogènes, mais parce qu ils sont associés de façon non fortuite à une classe de MAI. Cette association permet d avancer et de progresser dans le diagnostic. Il ne faut pas faire le raccourci «on a tel anticorps, on a donc telle MAI», on ne traite pas sur une sérologie isolée s il n y a rien à l examen clinique et paraclinique. Ce sont des maladies à critères, elles reposent donc sur un faisceau d arguments. On ne fait pas le diagnostic sur un résultat biologique isolé, ni sur un scanner ou un interrogatoire sans autre élément. Le rôle de l immunologie est de mettre en évidence des auto-anticorps qui sont : 2/22

3 - Fixés in vivo : Dans le corps du patient les auto-anticorps qui sont produits se fixent directement à leur cible (dépôts dans les tissus). Ce sera le rôle des anatomo-pathologistes d aller identifier in vivo les dépôts d anticorps, notamment dans la peau ou dans le rein : il s agit de biopsier le tissu et de faire agir directement un anticorps anti-ig humaines pour visualiser en fluorescence ces dépôts. Immunofluorescence directe. - Circulants dans le sérum. De façon encore plus simple, il suffit de faire une prise de sang (moins traumatique qu une biopsie) ; c est plutôt le labo d immunologie qui intervient dans ce cas. Cela se fait tous les jours en laboratoire, employé en routine et simple d accès. Immunofluorescence indirecte ELISA Western Blot Pour certaines MAI, on est parfois amenés à répéter le test s il est négatif. Parfois, dans certaines maladies infectieuses, on parle de MAI quand il y a persistance dans le temps de ces auto-anticorps, et cette persistance augmente la valeur du diagnostic de MAI. Par exemple, dans les maladies infectieuses, on peut avoir ponctuellement quelques auto-anticorps qui vont émerger, mais ceux-ci vont disparaître petit à petit quand on va traiter la maladie. On parle de persistance au bout de 2-3 moins de présence des anticorps dans le sérum. Exemple de maladie à critères: Critères diagnostiques de la maladie lupique -ou lupus érythémateux systémique- (proposés par l ACR, 1997) Présence nécessaire de 4 critères sur 11 (critères à la fois cliniques et biologiques/paracliniques) : 1. Éruption malaire en aile de papillon Coloration érythémateuse des pommettes 2. Éruption de lupus discoïde 3. Photosensibilité 4. Ulcérations buccales ou nasopharyngées 5. Polyarthrite non érosive 6. Pleurésie ou péricardite 7. Atteinte rénale (protéinurie > 0,5g/24h ou cylindres urinaires) 8. Atteinte neurologique (convulsions ou psychose) = 8 éléments cliniques 9. Atteinte hématologique (anémie hémolytiques ou GB < 400/mm3 ou lymphocytes < 1500/mm3 ou plaquette < /mm3) 10. Désordre immunologique (présence d anti corps anti ADN natif ou anti Sm ou anti cardiolipine ou anticoagulant circulant) 11. Présence d un titre anormal d anti corps anti nucléaires 3/22

4 Ces critères sont utiles surtout en cas d études et d essais cliniques, pour avoir des populations homogènes. En pratique clinique, ils peuvent aussi aider le médecin mais il n est pas rare d avoir des patients ayant seulement 3 critères bien évidents développés que l on va quand même classer dans un lupus. Il y a des critères cliniques ou clinico-pathologiques, qui doivent émerger de l examen du patient (les 6 premiers et le 8 e ) avec des lésions cutanées, des critères de rhumatologie, de cardio-pneumologie, et des critères biologiques, immunologiques et hématologiques (le 7, le 9, le 10, et le 11). Dans ces critères diagnostics on fait un mélange entre des données cliniques et des données biologiques. II- Les tests en pratique quotidienne / place des auto-ac en pratique quotidienne En pratique quotidienne, le médecin doit savoir prescrire un examen biologique/immunologique et donc connaitre le test biologique le plus intéressant pour avancer dans le diagnostic suspecté. Au début, on a tendance à «tout prescrire» par peur d oublier un test, et avec l expérience on sait que certains sont plus utiles que d autres pour apporter une réponse aux questions que l on se pose. Dans nos études, on essaie également de nous apprendre à mieux prescrire dans un souci d économie de santé. Les tests s inscrivent forcément à la suite d un examen clinique! Il faut connaitre un peu la méthode et savoir un peu comment l interpréter! Mieux on prescrit, plus on est à l aise dans l interprétation des résultats, sinon on ne saura pas comment agir si le résultat revient positif. Il faut aussi connaître les limites du test, de manière à connaître l apport du test biologique dans le diagnostic, même si les biologistes sont amenés à aider les prescripteurs en mettant des interprétations à la fin du compterendu. Ces auto-anticorps s utilisent en deux grandes classes : - Ceux qui vont aider au diagnostic de MAI systémiques : un test à retenir = les anticorps antinucléaires - Ceux qui vont aider au diagnostic de MAI spécifiques d organes : pour chaque maladie, on a un anticorps particulier qui correspond le plus souvent à un antigène du tissu attaqué par le système immunitaire. Aucun test n est à la fois sensible à 100% et spécifique à 100%. En principe, plus un test est sensible, moins il est spécifique, et inversement. Si on demande un test très sensible, c'est-à-dire avec plus de chances de détecter dans la population un patient malade, il ne faut pas s attendre à ce qu il soit très spécifique d une maladie donnée. Sans connaître les chiffres, il faut savoir que certains marqueurs sont plutôt sensibles et d autres plutôt spécifiques. Les antinucléaires par exemple sont un test de dépistage de maladies auto-immunes systémiques et sont très sensibles mais peu spécifiques, ils n aident pas très bien à différencier les maladies. À l inverse, les anti-récepteurs à l acétylcholine sont très spécifiques (quand ils sont positifs, on est quasiment sûrs qu il s agit d une myasthénie). 4/22

5 Quand ils sont positifs, il n y pas forcément de maladie pour autant, et il faut ensuite aller voir quelle MAI systémique est en cause. Une fois en phase de diagnostic, avec un certain nombre d éléments cliniques et paracliniques, il y a deux possibilités : On n a pas assez d éléments en faveur d une maladie auto-immune, pour autant le laboratoire rend des auto-anticorps positifs. - Soit les anticorps sont des auto-anticorps qu on retrouve chez le sujet normal. - Soit il s agit d auto-anticorps naturels (normalement non détectés par ces techniques, ils sont présents à l état physiologique mais n ont pas forcément de lien avec une pathologie auto-immune déclarée). - Soit l auto-anticorps qui précède la clinique, il est présent avant les premiers signes de la maladie. C est le cas dans certaines maladies où l auto-anticorps peut être positif 5 à 10 ans avant la déclaration de la maladie. Il faut quand même le prendre en compte, suivre le patient et être vigilent pour le prendre en charge quand les premiers signes cliniques vont arriver. Le cas le plus classique est l AC anti-mitochondrie de type 2 qu on peut retrouver chez les patients au décours d une recherche d anti-nucléaires. Ils peuvent précéder la cirrhose biliaire primitive, ce n est donc pas négligeable, mais comme il n y a pas de traitement préventif, est-ce bien utile d avoir ce résultat? C est à débattre et à voir au cas par cas. On a suffisamment d éléments pour dire qu on est face à une maladie auto-immune donnée, mais pas forcément pathogènes : - Soit l auto-anticorps dépisté est associé à une maladie, c est un bon marqueur, sans pour autant être responsable des lésions observées. - Soit l auto-anticorps dépisté est pathogène c est à dire qu il est directement responsable des lésions observées. C est intéressant pour le suivi biologique du malade ou l évaluation pronostique. Ce cas n est pas si fréquent, ils vont surtout aider au diagnostic et parfois au suivi. Ce n est pas si simple de prescrire, d interpréter et de gérer ces auto-anticorps dans la pratique quotidienne. Ces auto-anticorps peuvent servir à la fois dans la phase diagnostique et dans la phase de suivi. 5/22

6 Dans la phase diagnostique, il faudra faire attention aux performances du test (suffisamment sensible est suffisamment spécifique). Par exemple un test avec une sensibilité inférieure à 50% est complètement inutile, on passe à côté d un cas sur deux des patients atteints. pour l interprétation. L interprétation n est pas si simple et est réalisée par le biologiste. Elle se fait en fonction de la gamme de mesure, du réactif qu on utilise, et de l incertitude de mesure (quand on dose un sérum plusieurs fois on ne tombe jamais exactement sur la même valeur) qui peut être équivalente à un écart de 10-15% de la valeur moyenne du résultat. Le contexte clinique peut aider Les auto-anticorps ont parfois une valeur pronostique : Quand ils sont présents maladie d évolution souvent plus sévère. Dans certains cas les auto-anticorps peuvent être prédictifs de la maladie. Dans la phase de suivi, on s intéresse essentiellement aux auto-anticorps pathogènes (donc ayant un rôle dans la genèse de la maladie). Parfois ça peut aider à prédire des rechutes, quand le taux d anticorps remonte. Le suivi intervient aussi dans les maladies auto-immunes traitées par immunothérapie (concept récent). On va suivre l évolution d une MAI induite par immunothérapie. Par exemple les anti-tnf utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde sont capables d induire des auto-anticorps. Par conséquent, quand on traite une PR sous biothérapie, on a un taux de base avant le traitement anti-tnf et il faut penser à faire un suivi au cours du traitement pour vérifier qu il n y a pas d auto-immunité induite. Chez certains patients des auto-anticorps apparaissent, et un certain nombre d entre eux vont développer une MAI comme un lupus par exemple, la maladie auto-immune est induite par l immunothérapie. On peut suivre également si la biothérapie a une influence sur le titre des anticorps, et dans certains cas les faire disparaître. Il y a donc un double intérêt du suivi des patients sous immunothérapie et du dosage répété des anticorps, ce qui n était pas le cas il y a quelques années. Encore aujourd hui, beaucoup de tests ne sont pas standardisés en auto-immunité (pas d étalon international) et il est donc très difficile de comparer des tests entre eux s ils ne sont pas effectués par la même technique ; et même si on utilise la même technique, on peut avoir des résultats différents entre deux laboratoires, il faut donc en cas de suivi (surtout quantitatif) essayer d effectuer les tests dans le même laboratoire. 6/22

7 III- Les techniques les plus utilisées Dans les techniques les plus utilisées en auto-immunité : - Immunofluorescence indirecte : On prend un morceau de tissu ou des préparations de cellules exprimant l antigène d intérêt, placés sur une lame de microscope. C est cela que l on appelle le substrat. En fonction du substrat on peut identifier tel ou tel anticorps circulant. L antigène est présenté in situ, on garde donc certaines caractéristiques en matière d épitope et de présentation (on n a pas à trop modifier le tissu). Sur ce réactif (tissu qu on achète) on incube le sérum du malade préalablement dilué, qui contient ou non les auto-anticorps recherchés. Après l incubation (une demie heure en général), on fait un lavage pour éliminer toutes les protéines ou anticorps qui pourraient s accrocher de manière non spécifique sur des protéines à côté de l antigène (la liaison antigène-anticorps étant très forte, elle va résister au lavage). Une fois qu on a formé ces complexes immuns in vitro artificiellement, on utilise ensuite un système de révélation avec un conjugué : anticorps anti-immunoglobuline humaine couplé à une molécule fluorescente (fluorochrome) à l extrémité. On lave pour éliminer les anticorps ant-ig en trop. Si le patient possède l auto-anticorps, il y aura des liaisons qui vont se faire et ces réactions en cascade vont donner à la fin un signal fluorescent, visible au microscope à fluorescence. S il n y a pas l anticorps, il n y a pas de signal fluorescent. En fonction de l AC recherché et du tissu utilisé, l aspect sera différent, ce qui implique qu il faut un certain temps de formation avant de pouvoir lire ce genre de test. C est une méthode semi-automatisée mais la lecture est faite par un biologiste (même si elle commence à être un peu automatisée). Tous les noms entre parenthèses sont des noms d auto- Ac anti-nucléaires (dirigés contre les protéines du noyau). Ce sont de bons marqueurs de maladies systémiques. Ils se font par immunofluorescence indirecte. On utilise des cellules Hep2 qui sont des cellules humaines tumorales et qui ont la particularité d avoir un gros noyau et de beaucoup se multiplier, on voit donc les différentes phases du cycle cellulaire. On regarde le noyau, et de nombreuses structures peuvent être fluorescentes : membrane nucléaire, chromatine, centromères, nucléole, protéines du fuseau mitotique, antigènes nucléaires solubles. On peut aussi regarder le cytoplasme. C est le test le plus utilisé dans le dépistage des maladies autoimmunes systémiques. On recherche une réactivité contre un composant du noyau, et on voit qu on peut avoir des auto-anticorps pour chacun de ses composants. 7/22

8 On veut des cellules en métaphase (plaque métaphasique assez marquée), prophase, télophase, anaphase. À chaque marquage au cours de la division cellulaire correspond une image différente. On a deux aspects principaux des anticorps : de type homogène (tous les noyaux ont la même fluorescence), ou de type moucheté, et on voit dans ce cas que dans le noyau les nucléoles ne sont pas marqués avec des petits grains autour qui marquent tout le nucléoplasme. Cet aspect moucheté (avec le nucléole qui reste noir) est le plus fréquent et se trouve dans les sclérodermies, le lupus, etc. Si c est négatif il faut faire attention aux anti-ssa et anti-jo1 qui peuvent ne pas marquer le noyau et nécessitent d autres tests. Si c est positif on fait le titre (idée semi-quantitative) puis on regarde l aspect de la fluorescence (homogène ou moucheté). C est la première étape de recherche des anticorps anti-nucléaires. On ne peut pas tout de suite s orienter vers une MAI plutôt qu une autre donc on fait des tests de deuxième intention (ELISA, dopblod, etc) permettant de caractériser l antigène responsable en utilisant directement l antigène cible dans la réaction. Ils permettent de voir si c est tel ou tel anticorps. Quand on a un aspect homogène, on va plutôt s orienter vers un anti-adn natif, et quand on a un aspect moucheté plutôt vers des anticorps anti-antigènes nucléaires solubles (anti-ssa, anti-ss70 ) 8/22

9 - ELISA : C est le même principe que l immunofluorescence, ce sont des techniques complémentaires. C est le même principe que l IF sauf qu on travaille sur des microplaques en plastiques (qui permettent le dépistage de masse) où l antigène n est pas in situ mais il est directement purifié ou recombiné, donc on ne l a pas dans la même conformation. Dans l ELISA au lieu d avoir un conjugué qui est fluorescent, c est une enzyme qui est liée à l AC et on va ajouter le substrat de l enzyme pour développer l action colorée s il y a eu interaction entre l antigène et l anticorps pour ce patient. Donc on fait agir le sérum du patient, on lave pour éliminer ce qui s est fixé de manière non spécifique, puis on fait révéler les complexes antigène-anticorps. Le système de révélation utilise un conjugué lié à une enzyme (peroxydase ou phosphatase alcaline). On lave pour éliminer tous les conjugués non fixés. Si l enzyme est présente dans le puits parce que l anticorps s est fixé, il y a une réaction colorée après ajout du substrat de l enzyme. L intensité de la réaction colorée est proportionnelle à la quantité d anticorps qu il y a dans le puits. Si on veut une idée quantitative, on a besoin de standards donc on passe tous les flacons pour avoir une droite faisant le lien entre densité optique et concentration d anticorps. Quand on fait ensuite le test pour un patient, on se reporte à la courbe et on en déduit une concentration d anticorps à partir de la densité optique. L un des avantages de l ELISA est d être quantitatif ET qualitatif. C est intéressant dans le suivi d un patient, on peut comparer les titres d un jour à l autre. Les techniques d ELISA ont l avantage d être plus adaptées au haut débit avec les 96 puits, il y a des automates, on peut donc faire des séries un peu plus fréquentes. Avec l immunofluorescence indirecte et l ELISA, on fait environ 90% des dosages d auto-anticorps. 9/22

10 B- Maladie cœliaque : 1 e exemple de MAI spécifique d organe. I- Les différentes formes de la maladie cœliaque La maladie cœliaque a été évoquée dès l Antiquité dès le 2 ème siècle avant JC. Elle a été décrite pour la première fois par Samuel Gee en Sur la photo, on voit la forme très symptomatique de la maladie chez ces petits enfants (forme historique). Ils sont à l hôpital, ont l air triste, certains sont rachitiques (disproportion entre le visage et la taille de l enfant), avec des abdomens augmentés de volume, et des membres grêles. À l époque on disait que c était classiquement une maladie de l enfant, avec des signes évidents de malabsorption intestinale qui atteignait des sommets, liée à une réaction immunitaire inadaptée : création d un 3 e secteur avec un abdomen proéminent, croissance osseuse qui se fait mal car malabsorption du Ca 2+, etc. Ce sont maintenant des formes plutôt historiques. Elles touchaient les enfants de moins de 2 ans. On ne voit plus cette forme là en France. Aujourd hui, on voit des formes chez l adulte de tout âge et qui cliniquement ne se manifestent pas forcément par des troubles digestifs liés à la malabsorption mais peuvent être découvertes sur d autres signes cliniques très trompeurs. On a donc un risque de retard diagnostic très important. On n a pas encore toutes les informations nécessaires sur la maladie cœliaque au niveau épidémiologique. Il y a quelques études qui sortent mais c est assez parcellaire, y compris en France où l on n a pas encore de vrais chiffres de prévalence (études en cours). Il est difficile de s y retrouver dans les études car les auteurs ne parlent pas forcément des mêmes populations : certains vont parler de la forme typique chez l enfant, d autres de formes un peu plus étalées, d autres encore vont parler simplement des patients positifs pour des marqueurs de la maladie, qui sont les anticorps anti-transglutaminase d isotype IgA. Par exemple, cette étude datant de 2013 (cf carte) prenait en compte les patients positifs pour les anticorps. Cela exclut donc tous les patients qui sont traités, qui font bien leur régime et donc n ont plus d Ac antitransglutaminase. Néanmoins, on peut voir que dans les pays les plus grands (Russie, USA), les prévalences sont de l ordre de 0.5 à 1%, pour d autres comme l Italie, l Espagne, l Australie, on a des prévalences parfois supérieures à 1%, ce qui est énorme, on peut donc qualifier ces maladies de fréquentes. Pour la France, on était aux alentours de 200 pour d après une ancienne étude, mais on attend des chiffres plus actuels. 10/22

11 On sait maintenant, en vertu de ce que l on appelle la théorie de l iceberg, qu il existe des formes symptomatiques (difficiles à diagnostiquer mais avec au moins quelques signes cliniques), mais que ce ne sont pas les seules formes de la maladie, que ce n est que la partie visible de l iceberg. Il existe donc des formes de la maladie dans la partie immergée On divise ces autres formes en : - Formes asymptomatiques sans signe clinique mais avec des signes histologiques d atteinte digestive qu on peut dépister en endoscopie, - Formes latentes, sans signe clinique ni histologique. Ce sont des patients qui ont un fort risque de développer la maladie, des membres d une famille d un patient atteint par exemple. Ils ont une susceptibilité / prédisposition génétique (HLA DQ2 ou DQ8). La maladie cœliaque est une entéropathie liée à l absorption de gluten, très présent dans notre alimentation (pain, pâtes, gâteaux ), chez des individus prédisposés génétiquement. Le gluten est la fraction protéique de certaines céréales (blé, avoine, seigle, orge). C est une maladie inflammatoire auto-immune de l épithélium intestinal. Le diagnostic de la maladie est fait à partir des signes cliniques dans la forme symptomatique, qu il faut parvenir à expliquer. Parfois les patients arrivent avec des troubles neurologiques, une cytolyse inexpliquée, une alopécie, une ataxie cérébelleuse ce qui ne fait pas forcément penser tout de suite à une maladie cœliaque. S ils présentent une diarrhée chronique, avec une perte de poids, qui évoquent bien leur malabsorption, ce sera évidemment plus facile. Sinon on a surtout des marqueurs sérologiques (anticorps anti-transglautaminase tissulaire dans la maladie cœliaque, que l on dose dans le sang des patients), et un aspect histologique particulier au niveau de l épithélium intestinal, visible sur biopsie duodéno-jéjunale (élément fort du diagnostic). C est quasiment la seule MAI pour laquelle il y a un vrai traitement / que l on peut bien contrôler. Les patients qui font un régime sans gluten vont voir leurs symptômes et leurs lésions histologiques disparaitre, la muqueuse se réorganiser, ils évitent ainsi des complications comme les lymphomes intestinaux. Il faut bien l expliquer au patient en lui disant que c est contraignant mais efficace. 11/22

12 II- Physiopathologie La gliadine (composant du gluten) présente dans le gluten donne au cours de la digestion le peptide 33-mer (l un des peptides les plus immunogènes dans la maladie cœliaque, plus présent chez les personnes atteintes). Si ce peptide traverse l épithélium intestinal et est exposé à l action d une enzyme appelée trans-glutaminase 2 (ttg2, largement exprimée par les entérocytes), il va être modifié biochimiquement par déamidation et devenir immunogène. Normalement, il n y a pas de réaction immunitaire contre la nourriture qu on ingère, sauf en cas d allergie ou dans la maladie cœliaque où il y a rupture de tolérance à la gliadine des céréales. Cela s explique en particulier par le fait que ce peptide déamidé est modifié biochimiquement et est peu reconnu par le système immunitaire comme antigène normalement toléré. Il sera présenté par des CPA qui seront HLA DQ2 ou DQ8 au niveau de la sous-muqueuse de l intestin (il y a donc bien une susceptibilité génétique). Il y a à la fois présentation de l antigène mais aussi du couple enzyme transglutaminase-antigène. Cela aboutit au déclenchement d une réaction immunitaire, plutôt sur le versant cellulaire avec activation des clones spécifiques du peptide déamidé et de la transglutaminase. On a d une part une réponse cellulaire avec production de lymphocytes CD8+ intra-épithéliaux qui auront un effet cytotoxique sur l épithélium intestinal. D autre part, il y a aussi une stimulation par coopération cellulaire (production d interleukines) des LB auto-réactifs spécifiques de l auto-antigène qui vont se transformer en plasmocytes intestinaux et produire des auto-anticorps anti-ttg, anti-gliadine, et anti-gliadine déamidée, particulièrement d isotypes IgA car on se trouve dans la muqueuse intestinale. Cas anticorps vont pouvoir aller se fixer sur la transglutaminase, mais on ne connait pas exactement le rôle de ces anticorps, on ne sait pas s ils sont pathogènes. En revanche, on sait qu ils sont très fortement associés à la maladie, ils servent de marqueurs qui suivent bien l évolution de la muqueuse intestinale sous régime sans gluten. Effectivement, lorsque les patients commencent le régime, les anticorps disparaissent au bout de quelques semaines. Il y a donc peut-être une action pathogène des anticorps, mais surtout une action cytotoxique par des LT CD4 et CD8. Cette cytotoxicité implique une cytokine importante : l interleukine 15, et un couple ligand/récepteur (mik et mikg2t). Cette réaction va se produire contre l épithélium intestinal, et c est ce qui va produire l atrophie villositaire que l on voir en histologie. On ne sait pas vraiment l évènement initial, il y a encore beaucoup de choses que l on ignore, mais on sait qu une fois que les évènements sont enclenchés, le phénomène s auto-entretient. Plus le patient mange du gluten, plus son épithélium est perméable au peptide, etc. 12/22

13 Le rôle principal de la transglutaminase est un rôle de déamidation : elle transforme la glutamine des résidus de la gliadine en acide glutamique, augmentant ainsi les charges négatives et sont donc plus facilement présentées par les CPA avec les molécules HLA de type DQ2. La transglutaminase de type 2 a donc un rôle central dans cette maladie en modifiant la gliadine mais aussi en suscitant la production d auto-anticorps. Récemment, on a évoqué pour cette maladie un élément à la mode dans de nombreuses MAI : le microbiote. Le microbiote intestinal correspond à l ensemble des bactéries qui colonisent l intestin tout en restant en harmonie avec l hôte. Dans la maladie cœliaque, on a montré qu il y avait une altération du microbiote intestinal. De nombreuses études commencent à s y intéresser. La composition en bactéries varie avec l âge et en fonction de la localisation dans le tube digestif (10 12 par gramme dans le colon). Un certain nombre de facteurs vont influencer la composition de ce microbiote, notamment le mode de naissance (voie basse ou césarienne), la façon dont l enfant est nourri (allaitement ou non), les traitements antibiotiques, l exposition environnementale à certaines bactéries par l alimentation. La même chose se produit durant la vie adulte, de nouveaux facteurs vont influencer la composition du microbiote. On ne part donc pas tous avec le même microbiote, et il semblerait que sa composition initiale et son évolution dans le temps peut favoriser la MC. Ce n est pas l explication de la maladie, mais c est l un des éléments observés chez les patients cœliaques pouvant contribuer à l explication de la maladie. Certains auteurs montrent que la composition du microbiote peut jouer à la fois sur l induction d efficacité des LT régulateurs, sur le stress des cellules épithéliales intestinales, l activation des lymphocytes intraépithéliaux, la régulation de l interleukine 15, la maturation des CPA et cellules dendritiques, la production de cytokines pro-inflammatoires, la modulation de la perméabilité intestinale, la digestion des peptides de gluten et l induction de la réponse CD4+. Cela fait donc partie des facteurs favorisants, mais ne remplace en rien le rôle principal du gluten. Il y a-t-il d autres facteurs chez l enfant que le microbiote et l ingestion de gluten qui vont intervenir? C est une question encore débattue, même si des méta-analyses regroupant plusieurs études sortent : par exemple sur le rôle éventuellement protecteur de l allaitement maternel dans le développement de la maladie cœliaque. Cette étude reprend une quinzaine d articles avec des cohortes différentes (difficile de tirer une conclusion globale). Les auteurs ont regardé les délais d apparition de la maladie par rapport à la durée de l allaitement maternel, et essayé de calculer un odds ratio. Les conclusions générales sont qu il y a plusieurs éléments que l on peut combiner pour essayer d avoir une situation optimale, et qu il n y a pas de preuve globale 13/22

14 reproductible entre les études d une durée de l allaitement ou du moment d introduction du gluten dans l alimentation des enfants. Que ce doit avant 4 mois, après 6 mois ou même à un an, cela ne change rien. On disait au départ qu il ne fallait pas donner de gluten trop tôt car l intestin n était pas mature, ensuite on a dit pas trop tard car l intestin n était pas habitué sinon, il semblait qu il y avait une fenêtre. Finalement, il semblerait que cela ne change pas grand-chose, et que le moment d introduction chez les enfants à risque (cas familiaux) n ait pas d influence. Ils ont conclu qu il n y avait pas de recommandation générale spécifique sur la date d introduction du gluten dans l alimentation ou sur l allaitement maternel dans le cadre de cette étude pour prévenir la maladie cœliaque. Chez les enfants, on introduit en général les céréales vers l âge de 6 mois, il n y a pas tellement d intérêt à les introduire plus tôt. Il y a bien des facteurs génétiques, les facteurs hormonaux ne sont pas évidents dans la maladie cœliaque (autant d hommes que de femmes atteints), et des facteurs environnementaux (ingestion de gluten, microbiote). Aujourd hui, les régimes sans gluten sont à la mode (sportifs disant que leurs performances sont améliorées depuis qu ils ont retiré le gluten de leur alimentation ). On fait un peu un mélange de tout et n importe quoi, mais ces situations sont à bien différencier de la maladie cœliaque qui est une vraie maladie immunitaire. En résumé : La forme typique, symptomatique, de la maladie cœliaque se trouve chez l enfant de 6-24 mois (avant 6 mois on ne mange pas de céréales) syndrome de malabsorption = diarrhée chronique ou récurrente, distension abdominale, membres grêles, cassure de la courbe staturo-pondérale, douleurs abdominales, vomissements, irritabilité. Ces enfants sont parfois un peu grognons ou arrêtent certaines acquisitions (commencent à marcher et s arrêtent de progresser dans la marche. Les formes atypiques : chez les enfants plus grands et les adultes ; plusieurs formes : pas de symptôme du tout, symptômes gastro-intestinaux classiques (syndrome de malabsorption), ou autres symptômes (trompeurs, parfois isolés, souvent la cause de retards diagnostics). Maintenant, assez régulièrement, on peut diagnostiquer des maladies cœliaques chez des patients très âgés (80 ans et plus). Le régime n est pas forcément plus compliqué à instaurer à cet âge, car souvent les personnes âgées ne mangent pas beaucoup, on peut donc essayer de réorienter un peu l alimentation ; tout dépend du symptôme présent, à un certain âge on va être moins exigeants si c est seulement un problème d alopécie par exemple. Le risque de complications intestinales va peut-être être un peu moins embêtant sachant que la durée de vie est diminuée chez le sujet âgé. Il faut donc retenir que cette maladie peut toucher tous les âges. Les formes atypiques sont causes de retards diagnostiques (personnes âgées en général): - soit la maladie était là mais elle n a pas été diagnostiquée car elle n était pas très parlante, - soit, et on n arrive pas encore à l expliquer car il est difficile de faire du rétrospectif (il faudrait des biopsies), la maladie s est déclenchée seulement plus tard. 14/22

15 III- Données microscopiques et marqueurs sérologiques On réalise une endoscopie, on explore le duodénum puis on fait une biopsie. On fait des coupes et on analyse au microscope. On regarde la hauteur des villosités, le nombre de cellules caliciformes, le nombre de LT intra-épithéliaux, les glandes de Lieberkhun. Chez un patient atteint à un stade avancé, on a une atrophie villositaire totale (ressemble à un paillasson usagé, il n y a plus du tout de villosité, cela entraine une très forte diminution de la surface d échange), une hypertrophie des glandes de Lieberkhün, une augmentation très nette des cellules immunitaires mononuclées (les petits points sont des noyaux de cellules inflammatoires qui ont infiltré le tissu): LT intra-épithéliaux (signe le plus précoce d une maladie cœliaque au niveau intestinal), infiltrats lympho-plasmocytaires, et de très nombreuses cellules caliciformes. L anapath va donc regarder à la biopsie : - la hauteur des villosités, - le nombre de cellules calciformes - le nombre de lymphocytes T intra-épithéliaux - hypertrophie des glandes de Lieberkün Ces signes ne sont pas complètement spécifiques de la maladie cœliaque (on peut avoir des images similaires dans certaines parasitoses). Il faut un faisceau d arguments. La biopsie est indispensable au diagnostic mais elle doit s accompagner de marqueurs sérologiques. Marqueurs sérologiques : Les marqueurs comme les anti-gliadines ne sont plus remboursés car considérés comme anciens. Les antiréticuline et anti-gliadines sont donc obsolètes. Les anti-endomysium (IgA ++) sont venus après et ensuite on a eu les anticorps anti-transglataminase tissulaire -à retenir (de type IgA++), mis en évidence dans les années Les anti-endomysium sont encore prescrits en deuxième intention dans certains cas, notamment pour éliminer les rares cas de faux positifs avec les anti-transglutaminase. La différence est que les anti-endomysium sont dépistés par immunofluorescence (quand on met l anticorps, on a un aspect en nid d abeille, en réseau -cf image ci-dessous) et les autres par ELISA. Il faut faire attention au déficit en IgA chez certains patients (faux négatifs), on regarde donc les IgG mais c est moins spécifique. 15/22

16 Ces anticorps servent au diagnostic et au suivi du régime (c est l un des rares auto-anticorps que l on va refaire régulièrement). Avec le régime les anticorps vont diminuer puis disparaitre. On peut voir les écarts de régime, car il est compliqué d être observant, et car on peut avoir à faire à du gluten caché dans les cosmétiques, médicaments, sous une forme un peu modifiée dans les aliments. Aujourd hui, on a des étiquetages d aliments très performants, il est donc plus facile de s y retrouver. On fait tout de même des dosages pour être sûrs qu il n y a plus de gluten ingéré, et quand on n en ingère plus pendant quelques semaines, les anticorps se négativent complètement. Au contraire, quand des écarts de régime surviennent après une longue période d observance, les anticorps vont réapparaître en une dizaine de jours. C est donc un bon marqueur du suivi du régime sans gluten. Le marqueur à retenir est l IgA anti-ttg rh +++. Ils ont une spécificité de 98 à 100% et une sensibilité qui se situe entre 95 et 98%. C est donc un très bon marqueur si le patient n est pas sous régime sans gluten, il faut penser quand on prescrit le test à demander si le patient consomme bien du gluten! C est un vrai problème car on a régulièrement des patients qui se sont mis tous seuls à un régime sans gluten et qui n y pensent pas, on a donc un bilan négatif pour ce marqueur alors qu ils ont une maladie cœliaque. On peut avoir parfois quelques faux positifs. On peut confirmer avec l anti-endomysium. Les anti-ttg se dosent par ELISA donc on peut rendre un titre, une quantité d anticorps circulants. Une étude a été réalisée à Marseille ayant fait l objet d une thèse en médecine et qui intéressait les associations de patients atteints de maladie cœliaque. On a regardé de façon rétrospective les prescriptions de sérologie maladie cœliaque sur une période de 3 ans. Au cours de cette période, on a eu 6500 sérums correspondant à 5900 patients, ce qui permettait de faire une analyse statistique intéressante. Les prescriptions viennent de médecine interne en majorité et non plus de pédiatrie, ce qui montre que l on recherche la maladie à tout âge. On voit également que d autres spécialités se sont inquiétés de cette maladie comme les neurologues et les endocrinologues (car ils font des bilans systématiques de diabète, car en cas de diabète insulino-dépendant (type 1), il n est pas rare d avoir une maladie cœliaque associée). Les dermatologues et les gastro-entérologues sont paradoxalement moins prescripteurs. 16/22

17 Le second point de l étude est l âge au prélèvement, sans préjuger du résultat. On a une courbe presque gaussienne en fonction de l âge. On observe que le pic est plutôt à ans que chez les enfants, et que les enfants de 0 à 2 ans sont loin d être majoritaires. On voit aussi qu il y a 400 personnes sur les 3 ans qui avaient entre 75 et 90 ans au prélèvement, et 26 avaient plus de 90 ans. Effectivement la prescription est de plus en plus large, à la fois en termes des spécialités médicales et de l âge des patients. Sur les 5981 patients, 125 ont été positifs au test à la transglutaminase. Le biais dans cette étude est que l on est pas allé chercher dans la prévalence de la maladie cœliaque des patients qui ont été traités par régime et donc négatifs par anticorps, donc il n y a pas seulement 125 cœliaques sur les 5981 personnes, mais 125 qui sont en forme active (qui ne font pas le régime ou qui n ont pas encore été diagnostiquées). Sur ces 125 personnes, 94 étaient positives pour le test à l anti-endomysium, qui sont donc vraiment atteintes. Quand on combine les deux tests, on a 100% de spécificité. 26 étaient donc négatifs au test à l anti-endomysium, parmi lesquels 8 étaient réellement malades. Du côté négatif pour les anti-transglutaminases, 5 étaient positifs pour l anti-endomysium, et parmi eux 4 étaient réellement malades. Une des conclusions de l étude était donc que l on ne pouvait faire que les anti-transglutaminases. On a également recherché s il n y avait pas de déficit en IgA pour ne pas avoir de faux négatifs. Dans l étude, 44% des patients avaient été testés sur ce volet, et parmi ces 2662 patients (43%), 43 avaient un déficit total en IgA, soit environ 2% des tests qui auraient été faussement négatifs, ce qui n est pas négligeable. Par ailleurs, il y avait des déficits en IgA partiels, tels qu on le voit chez les enfants, car le taux d IgA total normal est atteint vers l âge de ans. Tous les enfants ont donc un déficit partiel physiologique, qui n est pas gênant en sérologie! Il faut qu il y ait un déficit total en IgA pour que le test soit faussement négatif. Ces patients-là avaient donc des taux suffisants pour l interprétation du test à l anti-transglutaminase. À l inverse, on a regardé pour ceux qui étaient doubles positifs le service de prescription. On voit cette fois qu il y a une majorité provenant de pédiatrie, ce qui peut laisser entendre que la médecine interne prescrit un peu trop. Sur les 94 patients positifs, un tiers étaient des enfants, un tiers de médecine interne. Pour ce qui est de l âge au prélèvement, on voit que la majorité des diagnostics se fait entre 30 et 45 ans. Ensuite vient la tranche d âge entre 2 et 15 ans, et on a eu quand même 9 nouveaux cas entre 60 et 80 ans. Le motif de la prescription principal : anémie isolée ferriprive (défaut d absorption) qui peut être un facteur de découverte de maladie cœliaque. En deuxième vient le retard staturo-pondéral de l enfant, puis le diabète insulino-dépendant (dans le cadre du dépistage systématique de maladie cœliaque associé), le suivi de patients ayant une maladie cœliaque connue qui faisaient mal leur 17/22

18 régime, et la diarrhée chronique arrive seulement en 5 ème position, suivent l amaigrissement et les douleurs abdominales. On peut aussi avoir un dépistage lié à la présence d une autre maladie auto-immune, et d autres signes un peu plus exotiques (myalgies diffuses, neuropathies périphériques ). IV- Régime sans gluten Le régime sans gluten signifie supprimer beaucoup de choses de l alimentation et il est à suivre à vie. Il faut supprimer le blé, le seigle, l orge, et l avoine (un peu controversé). Quand on s y intéresse, on découvre qu on trouve du gluten dans beaucoup de produits (glaces, bonbons ). Il faut donc apprendre à lire les étiquettes lorsque l on suit un régime sans gluten strict. Il faut se méfier de certains cosmétiques (rouge à lèvres ) qui peuvent suffire à positiver une sérologie, et de certains médicaments (Doliprane ) dont l excipient peut être de l amidon. Dans ce cas il suffit de changer de forme galénique, mais il faut prendre l habitude de prendre les produits adaptés. La situation s améliore pour les patients, il existe aujourd hui des produits de substitution sans gluten que l on trouve en supermarchés, qui restent tout de même plus chers. Il faut bien expliquer tout ça au patient au moment du diagnostic. Ce régime est le seul traitement. De plus, la sécurité sociale accorde le droit à un remboursement jusqu'à 45 euros par mois des produits sans gluten pour les patients. Ils devront faire à vie un suivi sérologique assez conséquent. Il existe des associations de malades avec beaucoup de réunions organisées, de l éducation thérapeutique..., important pour l observance à vie du régime. C est une maladie très complexe qui peut donner des signes très variés mais on a de bons outils diagnostiques. Quand le régime sans gluten ne fonctionne pas (cas rares), il faut penser à une mauvaise observance (+++) volontaire ou involontaire, ou à un lymphome, ou à une sprue réfractaire (état intermédiaire entre maladie cœliaque et lymphome avec des lymphocytes intra-épithéliaux), difficile à diagnostiquer. Ce n est donc pas forcément la faute du patient s il n y a pas de réponse au traitement. Il faut également savoir que certains patients ne répondant pas au régime peuvent être traités par corticothérapie (rare). C- Le diabète insulino-dépendant : 2 e exemple de maladie auto-immune spécifique d organe I- Caractéristiques Comme dans la maladie cœliaque, le diabète auto-immun est à médiation cellulaire et des auto-anticorps (mais qui servent beaucoup moins au diagnostic). Le diabète est une maladie auto-immune avec une auto-immunité par les LT auto-réactifs contre les cellules bêta des ilots de Langherans (partie endocrine) du pancréas. Il y a un seuil critique où le nombre de cellules bêta a diminué de façon importante, lié à la carence en insuline. Ce qui nous intéresse ici est le diabète auto-immun ou de type 1. Il est très différent du diabète de type 2 (non insulino-dépendant), qui survient chez l adulte et est lié à une insulino-résistance. Dans le diabète auto-immun, ce sont les cellules bêta qui sont détruites par le système immunitaire, et il existe une susceptibilité génétique HLA (DR3, DR4), qu on ne retrouve pas dans le type 2. C est une maladie qui se déclenche le plus souvent dans l enfance ou l adolescence, avec un début brutal. 18/22

19 DID (type 1) DNID (type 2) Mécanisme Auto-immun Insulino-sécrétion diminuée Non auto-immun Insulino-résistance Association HLA DR3, DR4 Aucune Age de début <40 ans (sujet jeune) >50 ans Déclenchement Brutal Progressif Clinique Poids normal ou diminué Obésité Cétonurie (production de corps Oui Non cétoniques) Traitement Régime Insuline Régime +/- Hypoglycémiants oraux +/- insuline L histoire naturelle du diabète : Au début il n y a que les marqueurs génétiques (HLA DR3, DR4) le patient a encore 100% de ses cellules bêta. Puis la maladie se déclenche (on ne sait pas trop pourquoi, virus? autre?). A ce moment-là, une insulite s installe : les AC commencent à infiltrer le pancréas, inflammation dans les îlots de Langherans. Les auto-anticorps, marqueurs immunologiques, sont détectables dans le sérum des patients. On a encore suffisamment de sécrétion d insuline pour qu il ne se passe rien cliniquement. On peut voir des marqueurs immunologiques (dosage d anticorps), puis des marqueurs métaboliques (peptide C par ex) : c est le stade de pré-diabète, où on trouve des anomalies dans le dosage de l insuline et du peptide C. La maladie progresse et le nombre de cellules bêta va passer sous un seuil critique. Une fois le seuil critique dépassé (40% de la sécrétion normale d insuline), la production d insuline devient insuffisante et l hyperglycémie devient symptomatique : c est le stade de diabète. On est donc bien en présence d une maladie immunologique avec un effet délétère des auto-anticorps, et c est une maladie qui évolue en plusieurs années avant de pouvoir être dépistée par des signes cliniques. Il existe des dépistages systématiques que l on fait par exemple dans les écoles sur les urines, mais avant c était plus compliqué. On peut dépister dans des situations particulières de cas familiaux : on ne va pas doser les auto-anticorps à n importe qui, on le fait souvent pour les cas familiaux, sachant que ce ne sont pas de bons marqueurs positifs de la maladie. Comme pour la maladie cœliaque, il existe des formes au tout début de la maladie avec seulement une prédisposition génétique. 19/22

20 La souris NOD : un modèle animal spontané du diabète auto-immun C est un modèle spontané, c est-à-dire que la maladie se déclenche d ellemême, elle n est pas induite par l Homme. Ce modèle de souris va faire une insulite à 50 jours, et à 120 jours elles présenteront un diabète clinique. Ces souris ont beaucoup aidé à la compréhension de la physiopathologie, et ce sont également des bons exemples montrant que les modèles animaux sont parfois éloignés de la maladie, car ici on a l influence d autres gènes non-cmh, on n a pas d anticorps anti-gad comme chez l homme, on retrouve un profil Th1-Th2 que l on n a pas chez l Homme. C est un modèle, mais il y a tout de même des limites dont il faut être conscient. Pour l instant, il n y a pas d autre traitement que l apport d insuline exogène. Il y a des arguments en faveur du rôle pathogène des LT, c est une maladie à médiation cellulaire. Il y a des auto-anticorps qu on peut dépister mais ce ne sont pas eux qui s attaquent aux cellules de Langherans, ce sont les lymphocytes T. On le voit : - En anatomopathologie de l insulite (le pancréas ne se biopsie pas, mais chez l animal ou dans d autres circonstances, on peut avoir des anapaths de pancréas), on voit des dépôts de lymphocytes autour des cellules qui vont gêner la sécrétion d insuline - Par des expériences de transfert et prévention de la maladie chez l animal (pas chez l Homme), en injectant des LT spécifiques de l insuline par exemple, - Par l efficacité des immunosuppresseurs visant les lymphocytes T. On ne les utilise pas en thérapeutique humaine. L idée était de voir si on empêchait la maladie de se développer en les mettant tôt avant le déclenchement de la maladie. À l heure actuelle, à la fois dans la thérapie cellulaire, qui est à la mode dans ce type de pathologies, mais aussi dans la prévention par des immunosuppresseurs, il n y a pas de protocole qui soit suffisamment adapté, intéressant et efficace pour être appliqué en thérapeutique humaine. Ces modèles animaux et ces cultures cellulaires peuvent aider à progresser sur la meilleure connaissance des facteurs déclenchants ou des profils évolutifs de la maladie par exemple. 20/22

21 Auto-anticorps associés au diabète de type 1 : Auto-antigène Prévalence de l auto-ac Technique de détection Cellules des ilots de Langherans (ICA) 70-90% au diagnostic et au stade prédiabétique IFI sur coupes de pancréas humains congelés Décarboxylase de l acide 70-90% au diagnostic RIA glutamique (GAD) Insuline 50% au diagnostic RIA Protéine 2 associée à l insulinome (IA2) 50% au diagnostic RIA Les auto-anticorps associés au diabète de type 1 ne sont pas de très bons marqueurs, la prévalence est assez faible, l intérêt clinique est donc assez modeste. On ne peut pas faire un diagnostic là-dessus, le dosage des deux derniers auto-anticorps ayant une prévalence de 50% seulement donc cela ne suffit pas. De plus, on doit les rechercher dans des laboratoires spécifiques car on les détecte par radio-immunologie (RadioImmunoAssay, technique radioactive). Petit à petit, des tests froids deviennent disponibles. L intérêt de leur recherche réside donc dans certaines formes compliquées de diabète, chez des patients de ans par exemple. Les indications de la recherche d auto-anticorps associés au diabète de type 1 sont : - pour affirmer la nature auto-immune d un diabète débutant : notamment quand on diagnostique un diabète chez une personne de la quarantaine, cela peut aider à différencier diabète auto-immun et non auto- immun, - pour évaluer le risque d évolution vers l insulinodépendance associée à la présence des anticorps, - pour évaluer le risque d évolution vers le DID chez les sujets ayant un risque familial. S il y a un antécédent dans la famille, on fait particulièrement attention au dépistage du diabète chez certains enfants, qui par exemple se mettent à beaucoup boire. Dans les dernières études, il semblerait qu il faille que tous les anticorps soient positifs pour qu on puisse commencer à dire qu il y a un risque accru de diabète. Circonstances de découvert d un diabète de type 1 : Syndrome polyuro polydipsique (envie de boire/uriner), amaigrissement avec appétit conservé, polyurie nocturne chez l enfant, déshydratation du nourrisson, acidocétose, mais surtout l examen systématique et le dépistage préventif. La réaction inflammatoire est une part de toute maladie autoimmune. Il y a toujours une composante inflammatoire faisant intervenir des éléments de l immunité innée, arrivant donc dans les premiers moments de la maladie et qui perdure et donc peutêtre néfaste : la réaction inflammatoire chronique participe à la MAI et aux complications de cette maladie. Elle fait intervenir des facteurs de coagulation, le complément, et la synthèse d un certain nombre de médiateurs. Cela donne les 4 signes de l inflammation : douleur, rougeur, chaleur, tumeur, bien que cela ne soit pas forcément évident dans certaines maladies. 21/22

22 Les médiateurs chimiotactiques sont présents, des cytokines sont bien libérées dans les MAI. À long terme, cela peut donner aussi des signes généraux (fièvre, anorexie, asthénie, amaigrissement). Il y a la phase vasculaire, cellulaire, puis une phase de cicatrisation avec des fibroblastes. Il y a donc des phénomènes de réparation, et parfois ils sont aussi un problème, car lorsque la réparation n est pas bonne, le déficit fonctionnel de l organe est augmenté. Le principe est le passage des cellules immunitaires du sang circulant dans les tissus à la faveur de sécrétion de cytokines (chimiokines) à travers l endothélium, dans quasiment dans toutes les MAI où l on retrouve des lymphocytes dans les tissus. C est bien la présence d un phénomène inflammatoire à un moment-donné qui les a fait aller dans un tissu donné où les chimiokines les ont attirés. IV- Thérapeutiques En thérapeutique, on va utiliser des molécules qui agissent sur l inflammation. Quand on veut traiter une maladie auto-immune, il faut des actions anti-inflammatoires et/ou immunosuppressives : i. Agir sur les médiateurs lipidiques de l inflammation (corticoïdes à retenir++ En amont sur la phospholipase A2 ; AINS Bloquent les cyclo-oxygénases) ii. Interférer le message d activation de l IL-2 vers le noyau des LT (cyclosporine ; tacrolimus ; rapamycine ; anticorps monoclonaux anti-cd 25 anti récepteur de l IL-2) iii. Perturber la synthèse des bases puriques des acides nucléiques (mycophénolate mofétil qu on utilise aussi beaucoup dans les greffes ; azathoprine) iv. Bloquer les antigènes de surface des cellules immunitaires (Anti-CD3 des LT ; anti-globulines thymocytaires ; anti-cd20 (le CD20 est un marqueur des LB, les anti-cd20 empêchent les LB de proliférer et donc diminuent le nombre d anticorps). v. Cibler les cytokines (anti-tnf utilisés en clinique dans les années 2000, qui ont révolutionné la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, les rhumatismes...) On peut utiliser une ou plusieurs approches car les cibles sont différentes. Bon clairement prendre 2 ronéos à un jour d intervalle était une fausse bonne idée heureusement que le sujet était sympa :p Dédicace à Yichen qui m a supportée pendant les heures passées à retaper ce cours À Adrien et sa patience, courage pour la relecture! Big up à l Irish Pub qui retrouvera sa terre d origine en mars prochain #dublinherewecome, et à tous les membres qui le composent, cf dédicace du cours du 25 : Lau, Élie, Cam, Luca, Élé, Paul, François, Salomé. À mon Ramon, à Laura, Lisa, Solène, Marion, Damien (tombé dans les filets de la salsa ^^), Mélina, Océane, Dryss et tous les autres. Encore dédicace au CTB!! Hâte de la semaine du 16 avec vous!! :D Puis dédi à tout le monde en fait, love à vous Sur ce, au prochain semestre, je pars combler mon manque de sommeil chronique. Des bisous! 22/22