Prise en charge du cancer de la prostate métastatique hormono sensible (CPMHS) 27 février 2014 C. Naltet Tuteur : Pr Joly

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1 Prise en charge du cancer de la prostate métastatique hormono sensible (CPMHS) 27 février 2014 C. Naltet Tuteur : Pr Joly

2 Contexte Le cancer de la prostate en France nouveaux cas en décès en 2009 Diagnostique à des stades plus précoces dépistage individuel +++ => Traitement curateur Cancer prostate métastatique hormono-sensible Rechute d un cancer initialement localisé Découvert au stade métastatique d emblée < 5% Traitement de référence = Privation androgénique

3 Privation androgénique Traitements historiques Orchidectomie bilatérale Diethylstilbestrol (= DES) Effect of orchiectomy and irradiation on cancer of the prostate, Huggins, 1942 Effects of estradiol dipropionate and diethylstilbestrol on malignant prostatic tissue, Herbst WP, 1941 Traitements plus récents Agonistes de la LHRH (ex : leuprolide) Anti androgènes stéroidiens et non stéroidiens (ex : Cypréterone ou Bicalutamide) Antagonistes de la LHRH (ex : degarelix)

4 Privation androgénique : Monothérapie Méta-analyse de Seidenfeld, essais, 6600 patients Cancers localement avancés ou métastatiques Traitement de référence : Orchidectomie Traitements analysés : DES agonistes de la LHRH anti androgènes (stéroïdiens et non-stéroïdiens) Seidenfeld J, Ann Intern Med. 2000

5 Privation androgénique : Monothérapie Seidenfeld J, Ann Intern Med. 2000

6 Privation androgénique : Monothérapie Tolérance Meilleur pour les agonistes de la LHRH => En monothérapie : les agonistes de la LHRH deviennent un standard Les anti-androgènes ne sont pas recommandés Seidenfeld J, Ann Intern Med. 2000

7 Bénéfice du blocage androgénique complet (BAC)? Méta-analyse 20 essais inclus, 6320 patients métastatiques Essais randomisés Gold standard = Monothérapie» Orchidectomie ou agoniste LHRH Traitement expérimental = BAC» Castration + Anti-androgène non stéroïdien Objectif Comparaison BAC au standard sur la survie globale Schmitt B, Urology, 2001

8 Bénéfice du BAC? - OR Survie à 5 ans : - sur l ensemble des 7 études = 1.29 [95% IC ] - sur les études «de qualité» => non significatif - Amélioration de 2 à 5 % de la survie à 5 ans - Au prix d une altération de la qualité de vie? Schmitt B, Urology, 2001 Cruz Guerra NA, Arch Esp Urol.,2009

9 Agoniste ou Antagoniste de la LHRH? Phase III de non-infériorité, sur 12 mois n = 610 DEGARELIX 240/80 mg SC Dose de charge : 240 mg Entretien : 80 mg/mois SC n = 207 CP tout stade Testo > 1.5 ng/ml ECOG 2 PSA 2 1:1:1 R DEGARELIX 240/160 mg SC Dose de charge : 240 mg Entretien : 160 mg/mois n = 202 LEUPROLIDE 7.5 mg / mois SC +/- BICALUTAMIDE 50mg/j PO ( au choix de l investigateur) n = 201 Obj Principal : Taux de réponse au traitement - Testo 0.5 ng/ml de J28 à J364 Obj Secondaires : - Taux de patient avec testo 0.5 ng/ml à J3 - Variation du PSA de J0 à J28 Klotz L, BJUI, 2008

10 Agoniste ou Antagoniste de la LHRH? Groupes homogènes 1/3 de CP localisés 1/3 de CP localement avancés 1/3 de CP métastatiques Groupe Leuprolide : 11 % de BAC seulement! Objectif principal : taux de réponse => Le DEGARELIX n est pas moins efficace que le leuprolide Klotz L, BJUI, 2008

11 Agoniste ou Antagoniste de la LHRH? Evolution Testostérone à J3 : Degarelix : 96.1 et 95.5 % 5 ng/ml Leuprolide : la médiane du taux de testostérone augmente de 65% P < Groupe leuprolide Médiane taux Testo reste > 0.5 ng/ml jusqu à l analyse de J28 Elévation testostérone 15% baseline 81% si leuprolide seul 74 % si BAC Klotz L, BJUI, 2008

12 Agoniste ou Antagoniste de la LHRH? Evolution du PSA à J14 Degarelix : diminution de 64 et 65% de la baseline Leuprolide : baisse de 18% de la baseline p <0.001 PSA à J28 : aussi significatif p< Si BAC Décroissance similaire au Degarelix Klotz L, BJUI, 2008

13 Agoniste ou Antagoniste de la LHRH? Echec traitement (hausse PSA > 50% du nadir et PSA > 5ng/mL) Pas de différence significative Tolérance globalement comparable Degarelix : plus de réactions au site d injection +++ Evénements cardio-vasculaires (CV) : 13% bras agoniste vs 9% bras Degarelix confirmé par 1 méta-analyse chez patients avec ATCDs CV Klotz L, BJUI, 2008 Alberten PC, Eur Urol, 2014

14 Agoniste ou Antagoniste de la LHRH? Conclusions Le DEGARELIX n est pas inférieur aux agonistes Questions DEGARELIX est-il supérieur aux agonistes? Quid des résultats à long terme (5 et 10 ans)? En pratique, tolérance plus difficile => Sélectionner les patients Patients symptomatiques Situations néo-adjuvantes? Hormonothérapie (HT) intermittente? Klotz L, BJUI, 2008

15 Effets secondaires de la privation androgénique Harle., Clinical Advances in Hematology & Oncology, 2006

16 Privation androgénique : peut on retarder l initiation du traitement? Hypothèse de travail : Majorité de stade précoce au diagnostique» Patients non symptomatiques à longue espérance de vie Hormonothérapie (= HT) => Effets secondaires» Rend le patient symptomatique, altère sa qualité de vie Retarder l hormonothérapie» Risque d apparition de symptômes invalidants Meilleur moment pour débuter une hormonothérapie? Est il le même pour tous?

17 Privation androgénique : peut on retarder l initiation du traitement? Méta-analyse : 8 essais Hormonothérapie précoce vs retardée Patients avec cancer localement avancé ou métastatique Conclusions = Bénéfice traitement précoce Réduction mortalité globale et spécifique et du risque de progression Diminuer le risque de symptômes liés au cancer Surtout chez les patients métastatiques => Ne pas différer le début de l hormonothérapie Prezioso D, World J Urol, 2014

18 Privation androgénique intermittente vs continue? Hypothèse Hormono-résistance après 18 à 24 mois de traitement Avantages d un traitement intermittent Retarder l apparition de la résistance? Améliorer la qualité de vie Un essai : SWOG 9346

19 SWOG 9346 : Design Etude de non infériorité n = 1749 n = 765 CP M+ PSA 5 PS 0-2 n = 3040 BAC 7 mois = Goserelin + Bicalutamide A 7 mois PSA < 4 A 7 mois PSA > 4 R Poursuite Hormonothérapie Hormonothérapie intermittente n = 770 Non randomisé mais suivi des survies Bras HT intermittente : - Reprise si PSA > 20 ng/ml ou symptômes - Après 7 nouveaux mois, Arrêt si PSA < 4 ng/ml OBJ principal : non infériorité schéma intermittent en survie globale vs schéma continu Hussain M, NEJM, 2013

20 SWOG 9346 : Survie globale Survie médiane 5.8 ans : Bras HT continue 5.1 ans : Bras HT intermittente => Augmentation de 10% du risque de décès HR = 1.10; 90%IC [0.99 to 1.23] Analyse statistique L IC ne devait pas comprendre 1.20 pour conclure à la non-infériorité => On ne peut donc pas conclure à la non-infériorité du traitement intermittent Hussain M, NEJM, 2013

21 SWOG 9346 : analyse selon stratification Hussain M, NEJM, 2013

22 SWOG 9346 Qualité de vie après randomisation A 3 et 9 mois : bénéfice groupe intermittent Libido, santé physique et mentale Au-delà : Pas de différence Impossibilité de conclure à l équivalence du traitement intermittent en survie globale => L hormonothérapie continue reste le standard Hussain M, NEJM, 2013

23 Chimiothérapie dans le CPMHS? Hypothèse de travail Introduction d une chimiothérapie précoce Efficacité démontrée en situation de résistance à la castration Plus faible masse tumorale Potentiellement moins de clones chimio-résistants => Meilleur réponse? La mise en pratique GETUG 15 ECOG 3805 : CHAARTED

24 Phase III, ouverte GETUG 15 : design n = 385 CP M+ Karnofski 70 Privation androgénique (ADT) : - Orchidectomie - Agonistes LHRH +/- Anti androgènes n = 193 Rechute > 12 mois du TTT local ADT < 2 mois R ADT + DOCETAXEL (TXT) : ADT : mêmes modalités Docétaxel : 75 mg/m², cycles 21 j, max 9 n = 192 Objectif principal : Survie globale Objectifs secondaires : - Temps avant progression clinique (cpfs) - Temps avant progression PSA (bpfs) - Qualité de vie (QLQ-C30) Gravis G, Lancet Oncol. 2013

25 GETUG 15 : population Critères pronostiques de Glass : - atteinte axiale ou appendiculaire - Gleason < 8 ou 8 - PS 0 ou PS PSA < 65 ou PSA 65 ng/ml Gravis G, Lancet Oncol. 2013

26 GETUG 15 : Objectif principal Médiane survie globale Bras Docétaxel = 58.9 mois Bras ADT seule = 54.2 mois HR 1.01, 95%IC P = Gravis G, Lancet Oncol. 2013

27 GETUG 15 : Objectifs secondaires PFSb : 22.9 vs 12.9 mois en faveur du bras Docétaxel (p= 0.05) PFSc : 23.5 vs 15.4 mois en faveur du bras Docétaxel (p=0.015) Gravis G, Lancet Oncol. 2013

28 GETUG 15 : Qualité de vie Altération de la qualité de vie bras ADT + TXT En cours de TTT (p=0.005) Effets secondaires Asthénie Troubles Digestifs Spécifiques du TXT Hématologiques 4 décès toxiques bras TXT Amendement : G-CSF systématique Gravis G, Lancet Oncol. 2013

29 GETUG 15 : Discussion Pas de bénéfice en survie globale Rôle du cross over?» 62% bras ADT => Docétaxel à la progression Médiane OS bras ADT seule très longue» meilleure PEC cancers résistants à la castration?» OS initialement sous estimée => Manque de puissance Bénéfice du Docétaxel sur la PFSc et PFSb ADT + Docétaxel plus toxique que ADT seul => Pas de place du Docétaxel en situation HS Gravis G, Lancet Oncol. 2013

30 CHAARTED ECOG 3805 : Design Phase III, ouverte n = 790 CP M+ ECOG 0-2 ADT n = 393 Stratification : Age : < 70ans BAC : > 30j Extension M+ ADT adjuvant R ADT + DOCETAXEL : Docétaxel : 75 mg/m², cycles 21 j, max 6 n = 397 Objectif principal : Survie globale Objectifs secondaires : - Taux de PSA < 0.2ng/mL à 6 et 12 mois - Temps avant progression clinique, biologique ou radiologique - Profil de toxicité et Qualité de vie (FACT-P) Sweeney C, ASCO 2014

31 CHAARTED ECOG 3805 : Résultats Objectif principal : Survie Globale Bénéfice Bras ADT + Docétaxel : 57.6 vs 44 mois (p=0.0003) Sweeney C, ASCO 2014

32 CHAARTED ECOG 3805 : Résultats Analyse en sous groupe selon pronostic définit par : - Au moins 4 métastases osseuses dont au moins 1 appendiculaire - Ou métastase(s) viscérale(s) Sweeney C, ASCO 2014

33 CHAARTED ECOG 3805 : conclusions Survie globale Bénéfice de l association ADT + Docétaxel Dans le groupe de mauvais pronostique Avec 6 cycles maximum de chimiothérapie => Résultats discordants avec GETUG 15 Pourquoi? Sweeney C, ASCO 2014

34 CHAARTED vs GETUG 15 Gravis G, Bull Cancer. 2015

35 Chimiothérapie dans le CPMHS? OUI Association Docétaxel + Hormonothérapie Sélectionner les patients +++ Métastases viscérales Forte masse tumorale initiale

36 Intérêt d un traitement sur l os? MRC PR05 CPMHS : ADT +/- Sodium Clodronate 2080 mg/j, 3 ans OS : HR = 0.77, 95% IC [ ] p= ALLIANCE CPMHS avec méta os ZOMETA 4mg vs PLACEBO puis ZOMETA en phase de résistance à la castration Obj Principal : Temps avant événement osseux 31.9 vs 29.8 mois, HR = 0.97 CI[ ] p=0.39 => Leur bénéfice reste à confirmer Dearnaley D, Lancet Oncol Smith M, JCO, 2014

37 L avenir? Les traitements en cours d évaluation dans le CPMHS : Acétate d abiratérone? PEACE 1 et STAMPEDE Enzalutamide? STAMPEDE Radiothérapie pelvienne? STAMPEDE et PEACE 1

38 CPMHS : RESUME Privation androgénique Orchidectomie +/- Anti-androgène => BAC Agoniste LHRH Option = Antagoniste LHRH Pas d indication à retarder l hormonothérapie Préférer l hormonothérapie continue Place de la chimiothérapie Masse tumorale initiale importante (Définition CHAARTED) Métastases viscérales ++ Protecteurs osseux : bénéfice à démontrer

39 Merci de votre attention

40 Bibliographie 1. Huggins, C. EFFECT OF ORCHIECTOMY AND IRRADIATION ON CANCER OF THE PROSTATE. Annals of Surgery 115, no. 6 (June 1942): Seidenfeld, J., D. J. Samson, V. Hasselblad, N. Aronson, P. C. Albertsen, C. L. Bennett, and T. J. Wilt. Single-Therapy Androgen Suppression in Men with Advanced Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Annals of Internal Medicine 132, no. 7 (April 4, 2000): Schmitt, B., T. J. Wilt, P. F. Schellhammer, V. DeMasi, O. Sartor, E. D. Crawford, and C. L. Bennett. Combined Androgen Blockade with Nonsteroidal Antiandrogens for Advanced Prostate Cancer: A Systematic Review. Urology 57, no. 4 (April 2001): Cruz Guerra, Nicolás Alberto. Outcomes from the Use of Maximal Androgen Blockade in Prostate Cancer at Health Area with Reference Hospital Type 2 (1st Part). Quality of Life: Application of EORTC QLQ-C30 Instrument. Archivos Españoles De Urología 62, no. 6 (July 2009): Klotz, Laurence, Laurent Boccon-Gibod, Neal D. Shore, Cal Andreou, Bo-Eric Persson, Per Cantor, Jens-Kristian Jensen, Tine Kold Olesen, and Fritz H. Schröder. The Efficacy and Safety of Degarelix: A 12-Month, Comparative, Randomized, Open-Label, Parallel-Group Phase III Study in Patients with Prostate Cancer. BJU International 102, no. 11 (December 2008): doi: /j x x.

41 Bibliographie 6. Maximum Androgen Blockade in Advanced Prostate Cancer: An Overview of the Randomised Trials. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet 355, no (April 29, 2000): Albertsen, Peter C., Laurence Klotz, Bertrand Tombal, James Grady, Tine K. Olesen, and Jan Nilsson. Cardiovascular Morbidity Associated with Gonadotropin Releasing Hormone Agonists and an Antagonist. European Urology 65, no. 3 (March 2014): doi: /j.eururo Harle, Lindsey K., Marcello Maggio, Sadeka Shahani, Milena Braga-Basaria, and Shehzad Basaria. Endocrine Complications of Androgen-Deprivation Therapy in Men with Prostate Cancer. Clinical Advances in Hematology & Oncology: H&O 4, no. 9 (September 2006): Prezioso, Domenico, Fabrizio Iacono, Giuseppe Romeo, Antonio Ruffo, Nicola Russo, and Ester Illiano. Early versus Delayed Hormonal Treatment in Locally Advanced or Asymptomatic Metastatic Prostatic Cancer Patient Dilemma. World Journal of Urology 32, no. 3 (June 2014): doi: /s x. 10. Hussain, Maha, Catherine M. Tangen, Donna L. Berry, Celestia S. Higano, E. David Crawford, Glenn Liu, George Wilding, et al. Intermittent versus Continuous Androgen Deprivation in Prostate Cancer. New England Journal of Medicine 368, no. 14 (April 4, 2013): doi: /nejmoa

42 Bibliographie 11. Gravis, Gwenaelle, Karim Fizazi, Florence Joly, Stéphane Oudard, Franck Priou, Benjamin Esterni, Igor Latorzeff, et al. Androgen-Deprivation Therapy Alone or with Docetaxel in Non- Castrate Metastatic Prostate Cancer (GETUG-AFU 15): A Randomised, Open-Label, Phase 3 Trial. The Lancet Oncology 14, no. 2 (February 2013): doi: /s (12) Sweeney C, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, Eisenberger MA, et al. Impact on overall survival (OS) with chemohormonal therapy versus hormonal therapy for hor- mone-sensitive newly metastatic prostate cancer (mprca): An ECOG-led phase III randomized trial. ASCO Meeting Abstracts 2014;32: LBA Gravis, Gwenaelle, Naji Salem, and Jochen Walz. Prise en charge des cancers de la prostate métastatiques hormonosensibles (CPMHS). Bulletin du Cancer 102, no. 1 (January 2015): doi: /j.bulcan Dearnaley, David P, Malcolm D Mason, Mahesh KB Parmar, Karen Sanders, and Matthew R Sydes. Adjuvant Therapy with Oral Sodium Clodronate in Locally Advanced and Metastatic Prostate Cancer: Long-Term Overall Survival Results from the MRC PR04 and PR05 Randomised Controlled Trials. The Lancet Oncology 10, no. 9 (September 2009): doi: /s (09)

43 Bibliographie 15. Smith, M. R., S. Halabi, C. J. Ryan, A. Hussain, N. Vogelzang, W. Stadler, R. J. Hauke, et al. Randomized Controlled Trial of Early Zoledronic Acid in Men With Castration-Sensitive Prostate Cancer and Bone Metastases: Results of CALGB (Alliance). Journal of Clinical Oncology 32, no. 11 (April 10, 2014): doi: /jco Sydes, Matthew R., Mahesh K. B. Parmar, Malcolm D. Mason, Noel W. Clarke, Claire Amos, John Anderson, Johann de Bono, et al. Flexible Trial Design in Practice - Stopping Arms for Lackof-Benefit and Adding Research Arms Mid-Trial in STAMPEDE: A Multi-Arm Multi-Stage Randomized Controlled Trial. Trials 13 (2012): 168. doi: / Bernard, Brandon, and Christopher J. Sweeney. Management of Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Current Urology Reports 16, no. 3 (March 2015). doi: /s Heidenreich, Axel, Patrick J. Bastian, Joaquim Bellmunt, Michel Bolla, Steven Joniau, Theodor van der Kwast, Malcolm Mason, et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer. Part II: Treatment of Advanced, Relapsing, and Castration-Resistant Prostate Cancer. European Urology 65, no. 2 (February 2014): doi: /j.eururo