Traitement du cancer gastrique métastatique. P. Michel Service d Hépato-Gastroentérologie et Nutrition, CHU de Rouen

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1 Traitement du cancer gastrique métastatique P. Michel Service d Hépato-Gastroentérologie et Nutrition, CHU de Rouen

2 XXe siècle

3 Meta analyse Cochrane Library 35 essais 5726 patients Chimio vs Soins Palliatifs HR 0,37 (IC95% 0,24-0,55) Poly chimiothérapie vs mono chimiothérapie HR 0,82 (IC95% 0,74-0,90) Intérêt Cisplatine, Anthracyclines Cochrane Database Syst Rev 2010

4 Meta-analyse données individuelles 22/55 études 4245/9054 patients Ajout d un médicament SSP HR 0,74 (IC95% 0,67-0,81) SG HR 0,89 (IC95% 0,80-0,98) Intérêt: Platines, Irinotecan, Taxanes Eur J Cancer 2013;49:

5 Algorithme de selection 1er ligne Prélèvement tumeur HER 2 (IHC) retest FISH/SISH* + Eligible pour trastuzumab *cut off for FISH, SISH = HER2:CEP17 ratio 2

6 Algorithme de selection 1er ligne Prélèvement tumeur 85% HER 2 (IHC) 15% retest Poly-chimiothérapie Sans thérapie ciblée FISH/SISH* 5FU-Cisplatine-Tz + Eligible pour trastuzumab *cut off for FISH, SISH = HER2:CEP17 ratio 2

7 HER 2: étude ToGA Etude internationale de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert Evènement Nb. à risque 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 SG sous groupe IHC2+FISH ou IHC ,8 16, FC + H FC 16 Evènements Lancet 2010; 376: SG médiane 26 16,0 11, HR 0, Temps (mois) 1 0 IC 95% 0,51-0,83 0 0

8 Chimiothérapies classiques ECF (grade A) DCF (grade B) 5FU-Cisplatine (grade B) FOLOX (grade B) FOLFIRI (grade B) Thesaurus National de Cancérologie Digestive

9 Efficacité des chimiothérapies classiques 9 mois J Clin Oncol 2006;24:

10 Tyrosines kinases membranaires

11 HER 1 (EGFr) -Hyper expression de HER1 = mauvais pronostic - TKI (ib) activité anti tumorale modeste en phase II (taux de réponse inférieur à 20%) -Ac anti EGFr associé à la chimiothérapie taux de réponse 40-60% (phase II) Expert Opin Ther Targets 2012; 16 (Suppl 2) S29-34

12 Phase III EXPAND Patients en récidive locale ou métastatique d un adénocarcinome de l estomac Capecitabine 1000 mg/m2 2xj/14J, Cisplatine 80 mg/m2, J1-J1 21j +/- cetuximab Objectif principal: PFS (HR 0,80) Lordick F et al. Lancet Oncol 2013;14:490-9

13 Phase III REAL3 Patients en récidive locale ou métastatique d un adénocarcinome de l estomac Capecitabine 1250 mg/m2/j/21j, Oxaliplatine 130 mg/m2, Epirubicine 50 mg/m2 Capecitabine 1000 mg/m2/j/21j, Oxaliplatine 100 mg/m2, Epirubicine 50 mg/m2 + Panitumumab 9 mg/kg J1-J1 21j Objectif principal: survie globale Waddell T. et al. Lancet Oncol 2013;14:481-9

14 HER 1 (EGFr) -Hyper expression de HER1 = mauvais pronostic - TKI (ib) activité anti tumorale modeste en phase II (taux de réponse inférieur à 20%) -Ac anti EGFr associé à la chimiothérapie taux de réponse 40-60% (phase II) Expert Opin Ther Targets 2012; 16 (Suppl 2) S29-34

15 Ac anti VEGF: 1 er ligne métastatique, AVAGAST N= 773 Cisplatine 80 mg/m2 J1 Capecitabine (1gx2/14j) ou 5FU 800mg/m2 IVc J1-5 J1-J1: 21j + Bevacizumab 7,5mg/Kg Versus Placebo J Clin Oncol 2011;29:

16 Ac anti VEGF: 1 er ligne métastatique, AVAGAST N= 773 Cisplatine 80 mg/m2 J1 Capecitabine (1gx2/14j) ou 5FU 800mg/m2 IVc J1-5 J1-J1: 21j + Bevacizumab 7,5mg/Kg Versus Placebo J Clin Oncol 2011;29:

17 MET amplification (FISH) -Amplification de MET 2% des cancers de l estomac - 4 malades traités par crizotinib (1 réponse transitoire) - mauvais pronostic J Clin Oncol 2011;29:

18 MET gain de copie (PCR) Gain de copies déterminée par qpcr Facteur pronostique J Clin Oncol 2011;29:

19 MET gain de copie (PCR) Gain de copies déterminée par qpcr Facteur pronostique Etude MEGA Inhibiteur de MET Résultats en attente J Clin Oncol 2011;29:

20 Possibilités en 2em ligne Monothérapie Docetaxel (grade B) (versus placebo) Polychimiothérapie ECX FOLFIRI Anti-angiogénique Ramucirumab (grade B) (versus placebo) J Clin Oncol 2013; 31:suppl abstr 4023 Ann Oncol 2010;21 (suppl 8) abstr 8010 Lancet Oncol 2013; S (13)

21 Ac anti VEGF: 2 er ligne métastatique, REGARD Etude 2em ligne + 1,3 mois Ramucirumab 8 mg/kg/2 sem versus Placebo Effet thérapeutique modeste Mais significatif

22 Choix de chimiothérapie (1) Hétérogénéité des cancers de l estomac 37 lignées cellulaires de K gastrique Analyse d expression génomique (Affymetrix) 171 gènes Définition de 2 profils de pronostic différents G-INT (métabolisme Prot,Gluc; adhésion cellul.) G-DIF (prolifération; métabol Ac. gras) Relation partielle avec classification de Lauren Validation sur 4 cohortes indépendantes Gastroenterology 2011;141:476-85

23 Choix de chimiothérapie (2) Analyse TMA LGALS4>1+ et CDH17>2+ = G-INT LGALS4 et CDH17 - = G-DIF Survie G-DIF<G-INT HR ajusté 1,95 IC 95% 1,13-3,38 Réponse à la chimio. (lignées cellulaires) Gastroenterology 2011;141:476-85

24 Choix des thérapies ciblées Gut (2012)doi: /gutjn

25 Chirurgie palliative

26 Chirurgie palliative: qualité de vie Revue littérature 9 articles sélectionnés évaluation qualité de vie avec outil validé= 0 Age (médiane 69 ans) Après bypass retour alimentation Nl 24 à 90% Pas de données de survie Conclusion: pas assez de données! Gastric Cancer 2012;15 (suppl1): S138-S145

27 Chirurgie palliative: survie Revue littérature séries (n= 13 à 365 pts) Survie 8 à 16,3 mois Mortalité 0 à 27% (séries >100 pts 4 à 12%) Origine asie>>>>occident Langenbecks Arch Surg 2012;397:745-53

28 Chirurgie palliative: survie études européennes récentes 2012 (Allemagne) monocentrique 48 pts opérés/290 pts Non curatif Survie 15 mois vs 6 mois (bypass 9 mois) Age <50 ans, < 3 sites (T primitive+ 1 site extra gastrique) 2012 (France) multicentrique 677 pts opérés/1209 pts Non curatif Mortalité postop: 8,6% Survie 11,9 mois vs 8,5 mois Langenbecks Arch Surg 2012;397: Ann Surg Oncol 2013; 20:

29 Analyse de facteurs pronostiques Ann Surg Oncol 2013; 20:

30 Conclusions 1. La chimiothérapie est le meilleur palliatif en maladie métastatique (HER2 +++) 2. La chirurgie palliative a une place dans l arsenal thérapeutique (sélection++) 3. Statistiquement la survie reste limitée (<20 mois)