Cholestases Médicamenteuses. Gilles Pelletier

Transcription

1 Cholestases Médicamenteuses Gilles Pelletier

2 Physiologie de la Bile Ces dernières années, meilleure compréhension des mécanismes de formation et d élimination de la bile Identification de nombreuses protéïnes de transport sur les membranes sinusoïdales et canaliculaires des hépatocytes => meilleure compréhension de la physiopathologie de la cholestase

3 Nomenclature des Transporteurs Biliaires Padda MS Hepatology 2011

4 Transporteurs Membranaires de l Hépatocyte

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6 Médicaments et Transporteurs Membranaires L entrée dans l hépatocyte et la sortie dans le canalicule biliaire de la plupart des médicaments et de leurs métabolites nécessitent l intervention de transporteurs membranaires => possibilités d interférences avec la formation de la bile

7 Nomenclature des Transporteurs Biliaires Padda MS Hepatology 2011

8 Définition Hépatite Médicamenteuse Cholestatique Proposition de standardisation de la nomenclature par le DILI Network (Fontana RJ Hepatology 2010) Rapport R = ALT / PA exprimé en N fois la limite sup de la normale R > 5 => hépatite cytolytique R < 2 => hépatite cholestatique R entre 2 et 5 => hépatite mixte

9 Mécanismes des Cholestases Médicamenteuses 1- Interférence Médicament-Transporteur biliaire Ciclosporine, glitazone, rifampicine, érythromycine => inhibe BSEP Oestrogènes secrétés par MRP2 => inhibent BSEP sur le versant canaliculaire Ciclosporine inhibe aussi MRP2 => cholestase sans inflammation

10 Mécanismes des Cholestases Médicamenteuses 2-Toxicité directe-métabolites réactifs Possibilité de production par les hépatocytes de métabolites réactifs assez stables éliminés dans le canalicule biliaire qui pourraient ensuite être toxiques pour les cholangiocytes Certains complexes métabolites réactifsgluthation formés dans les hépatocytes sont dissociés dans la bile

11 Mécanismes des Cholestases 3- Idiosyncrasie Médicamenteuses Rôle de polymorphismes génétiques? Transporteurs de la membrane sinusoïdale peu étudiés Par contre études ++ sur les transporteurs de la membrane canaliculaire

12 Mécanismes des Cholestases 3- Idiosyncrasie Médicamenteuses Grande variabilité inter-individuelle pour l expression des protéines de transport canaliculaire Un variant pour BSEP entrainant une faible activité de ce transporteur est associé à un risque accru d hépatite cholestatique (Lang C Pharmacogenet Genomics 2007)

13 Mécanismes des Cholestases 4-Cytokines Médicamenteuses Les cytokines pro-inflammatoires sont des puissantes «down-regulatrices» des cytochromes et des protéines de transport => facteur favorisant de toxicité idiosyncratique

14 Mécanismes des Cholestases Médicamenteuses 5-Réactions Immunoallergiques Les études «genome-wide analysis» ont montré une forte prédispostion aux hépatites à l Augmentin pour certains groupes HLA DRB1*1501 => OR 3 à 4

15 Mécanismes des Cholestases Médicamenteuses 6- En cas de destruction des petits canaux biliaires => pas de «repousse» => «Vanishing bile duct syndrome» => possibilité de cholestase chronique, voire de cirrhose biliaire secondaire

16 Mécanismes des Cholestases 7- Lithiase biliaire Médicamenteuses Certains médicaments favorisent la lithiase biliaire (fibrates) D autres protègent de la lithiase (statines) Exceptionnelle possibilité de lithiase médicamenteuse (rocéphine => sels calciques de ceftriaxone dans la bile)

17 Hépatites Cholestatiques Evolution Pas d hépatite grave Mais évolution prolongée Risque de cholestase chronique si ductopénie 9 % sur 194 cas (Andrade RJ Hepatology 2006)

18 Cholestases Médicamenteuses Présentation Anatomo-Clinique

19 Cholestases Médicamenteuses Présentation Anatomo-Clinique

20 Cholestases Médicamenteuses Présentation Anatomo-Clinique

21 Cholestases Médicamenteuses Présentation Anatomo-Clinique

22 Cholestases Médicamenteuses Présentation Anatomo-Clinique

23 Diagnostic de Cholestase Diagnostic difficile Médicamenteuse Pas de test spécifique Possibilité de formes douloureuses Eliminer une lithiase biliaire, une cholangite auto-immune

24 Exemple = Hépatites à l Augmentin La plus fréquente des hépatites cholestatiques Des centaines de cas rapportés Environ 75 % forme mixte et 25 % hépatite cholestatique Peut s accompagner de douleurs abdominales Particularité = délais d apparition de l atteinte hépatique 1 à 4 semaines APRES l arret du médicament

25 Exemple = Hépatites à l Augmentin Normalisation des tests hépatiques en général (durée moyenne 3 mois) Mais possibilité de cholestase chronique par ductopénie

26 Pour en savoir plus Drug-induced Cholestasis, Padda MS et al Hepatology 2011

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