Traitement des Cancers Biliaires : Standards & Perspectives. David Malka Institut Gustave Roussy, Villejuif

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1 Traitement des Cancers Biliaires : Standards & Perspectives David Malka Institut Gustave Roussy, Villejuif

2 Pré-test Concernant le traitement des cancers biliaires (une ou plusieurs réponses) : 1. La gemcitabine est un standard en adjuvant 2. La radiochimiothérapie est un standard en adjuvant 3. La combinaison gemcitabine-cisplatine est un standard en palliatif 4. Aucune thérapie ciblée n a démontré une efficacité 5. Aucune de ces propositions

3 Cancers biliaires : une face Nord de l oncologie Tumeurs orphelines (< 2000/an 1 ) et hétérogènes (CCK-IH/EH, VB, ampoule) 3% des cancers digestifs, < 1% des cancers 2 Essais sous-dimensionnés, longs, hétérogènes (ex : mélange de K biliaires et pancréatiques) Intérêt (jusqu ici) limité de l industrie pharmaceutique Confirmation histo/cytologique parfois difficile Patients souvent fragiles Altération de l état général Âgés (comorbidité fréquente) Ictère et ses conséquences Dénutrition Sepsis Insuffisance rénale Contre-indication aux anticancéreux Parfois hépatopathie sous-jacente (certains CCK-IH) Cholangiocarcinoma Pronostic mauvais Résécables : < 35% Survie à 5 ans (tous stades) : 5-15% Plus létales que le CHC 3 Tumeurs infiltrantes, souvent difficilement mesurables 1 Bouvier Gastroenterol Clin Biol Vauthey Sem Liver Dis Taylor-Robinson Gut 2001

4 Cancers biliaires : des tumeurs hétérogènes Vésicule biliaire 65% Cholangiocarcinomes 35% Extra-hépatiques «distaux» (25%) Péri-hilaires (Klatskin) (60%) Intra-hépatiques «périphériques» (15%) 5-10% : diffus ou multifocaux

5 3 types de cholangiocarcinome intra-hépatique Nodulaire Périductal Intraductal 80% - 90% 10 à 15% 5 à 10%

6 CCK intra-hépatiques : une incidence en hausse Females Males Taylor-Robinson Gut 2001 Patel Hepatology 2001 Khan Lancet 2005

7 Facteurs de risque N expliquent qu une minorité de cas Plus fréquents avant 50 ans Lien commun : inflammation chronique des voies biliaires

8 Traitement néo-adjuvant Fréquemment impossible (ictère, AEG) Aucun essai randomisé de CT, RT ou RCT néo-adjuvante RCT : possible bénéfice chez des patients sélectionnés (essais non randomisés et sur de petits effectifs) Réponses histologiques parfois complètes taux de résection R0 Am J Surg 1997;174:605

9 T < 3 cm 25% DO. T > 3 cm

10 Cancers biliaires : situation avant 2010 Adjuvant Aucun standard Essais en cours PRODIGE 12 ACCORD 18 : GEMOX 85 vs surveillance BILCAP : capecitabine vs surveillance Localement avancés Aucun standard Métastatiques Aucun standard Thésaurus National de Cancérologie Digestive

11 Traitement adjuvant CCK ou VB (ampullomes exclus) (n = 6712) CT, RT ou RCT adjuvante (n = 1797) vs. Chirurgie à visée curative (R0/R1) seule (n = 4915) Très peu de CCK-IH; surreprésentation des R1 20 études 2 registres de population SEER (n = 5260) 17 séries institutionnelles (18 à 103 patients/étude) 1 seule phase III (CT, n = 230) 1 Horgan J Clin Oncol Takada Cancer 2002

12 Horgan J Clin Oncol 2012 Traitement adjuvant

13 Traitement adjuvant N+ R1 SEER exclus : OR = 0.53 [ ], p < Horgan J Clin Oncol 2012

14 Horgan J Clin Oncol 2012 Traitement adjuvant

15 Traitement adjuvant OR 95%CI p CT < RCT RT R R Sondage IHPBA, AHPBA, ACSOG 1,2 331 réponses (262 centres, 39 pays) RCT adjuvante : majoritaire Amériques : 71% Asie-Pacifique : 55% Europe : 29% Guidelines NCCN RCT (avec FU) après résection CCK si N+ R1 CIS sur marges Horgan J Clin Oncol Nakeeb HPB (Oxford) Pitt J Gastrointest Surg 2003

16 Cancers biliaires avancés Essais randomisés positifs avant 2010 : 1 seul! CCK péri-hilaire avancé (n = 39) Drainage biliaire + TPD vs drainage biliaire Injection photosensibilisant (Photofrin ) Puis illumination laser tumorale endoscopique

17 Cancers biliaires avancés TPD Stent 493 vs 98 j TPD > drainage seul (drainage, survie, PS, QoL) Toxicité modérée Contraintes Ablation puis repose des prothèses biliaires Confinement en chambre obscure pendant 3-4 jours Répétition des séances TPD : bénéfique par optimisation du drainage? TPD Stent Ortner Gastroenterology 2003

18 Cancers biliaires avancés TPD : une 2 e phase III en 2010, négative PHOTOSTENT-02 CCK LA/M+ Bismuth II-III, non résécable OMS 0-3 Espérance de vie > 12 sem Drainage biliaire adéquat (n = 240) R 1:1 Drainage biliaire seul (endoscopique ou percutané) Drainage biliaire + TPD Objectif principal : SG Essai fermé après 92 inclusions après analyse intermédiaire défavorable Bras TPD : chimiothérapie + rare (26 vs 46%) et + tardive (102 vs 36 j) Pereira ESMO 2010

19 Cancers biliaires avancés Phase II randomisée multicentrique FFCD 9902 Cancer biliaire LA (M0) Histologie non obligatoire PS 0-2 Bilirubine < 50 µm (n = 72) R 1:1 GEMOX 100 RCT 50 Gy FU 300 mg/m 2 J1-J33 CDDP 20 mg/m 2 J1-J4 et J29-J32 Stratification : centre, localisation, drainage biliaire, PS Critères de jugement principal : SSP 2 aires : SG, tolérance, complications biliaires Essai fermé après 34 inclusions entre 2006 et 2011 (recrutement trop lent) Phelip Eur J Cancer 2014

20 Suivi médian : 27,9 mois 5,8 vs 11,0 mois (HR: 0,65 [0,32-1,33]) 13,5 vs 19,9 mois (HR: 0,69 [0,31-1,55]) Phelip Eur J Cancer 2014

21 Chimiothérapie des cancers biliaires avancés Revue systématique : 104 essais (112 bras de traitement) 2810 patients (5-65 patients/essai) Essais randomisés Phase II : n = 2 Phase III : n = 1 (47 patients)

22 Chimiothérapie des cancers biliaires avancés Taux de réponse élevé (n = 9) Gemcitabine (n = 1) Sel de platine + (n = 8) Gemcitabine (n = 5) Fluoropyrimidine (n = 3) 23 % Eckel Br J Cancer 2007

23 Chimiothérapie des cancers biliaires avancés TTP : 4,1 mois (60 essais, 1543 patients) OS : 8,2 mois (82 essais, 2197 patients) ORR : peu corrélé à OS TTP de 1 mois = OS de 1,3 mois Eckel Br J Cancer 2007

24 Chimiothérapie : bénéfique en survie globale * * Gemcitabine 900 mg/m² + Oxaliplatine 80 mg/m² J1+J8, J1 = J21

25 GEMCIS : un nouveau standard en 1 re ligne UK ABC-02 : Phase III (Advanced Biliary Cancers) ABC LA/M+ (n = 410)* 1 re ligne PS 0-2 Bilirubine 1,5 N PAL/AST/ALT < 3 N Stratification Stade (LA vs. M+) Tumeur primitive PS Centre Traitements antérieurs R Gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8, J15 J1 = J28 Maximum 24 semaines Gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8 Cisplatine 25 mg/m² J1, J8 J1 = J21 * Incluant les 86 patients de la phase II randomisée UK ABC-01* Critères de jugement Principal : SG Secondaires : toxicité, RO, SSP, QOL * Valle Br J Cancer 2009

26 GEMCIS : un nouveau standard en 1 re ligne Valle N Engl J Med 2010

27 GEMCIS : un nouveau standard en 1 re ligne CCK vs vésicule RO : 34% vs 20%, p < 0,001 SG : 7,2 vs 9,3 mois, p = 0,005 Eckel Br J Cancer 2007 Valle N Engl J Med 2010

28 GEMCIS : un nouveau standard en 1 re ligne Valle N Engl J Med 2010

29 GEMOX : une option raisonnable Gemcitabine : + active quand 10 mg/m²/mn 1 Gemcitabine puis oxaliplatine : synergie in vitro 2 Avantages vs. gemcitabine-cisplatine 3 Moins toxique (e.p. si dysfonction hépatique) Hyperhydratation non requise Bénéfice clinique même si PS altéré Phase II internationale (n = 70)* 1 Tempero JCO Faivre CCP Louvet JCO 2005 * André Br J Cancer 2008

30 GEMOX : une option raisonnable SSP : 3,4 mois SG : 8,8 mois * André Br J Cancer 2008

31 Cancers biliaires avancés : agents ciblés seuls Essai [Référence] Buzzoni ASCO 2010 [A] Bengala Br J Cancer 2010 El-Khoueiry Invest New Drugs 2011 Philip J Clin Oncol 2006 Olesen ASCO GI 2009 [A] Lubner J Clin Oncol 2010 El-Khoueiry Br J Cancer 2014 Ramanathan Cancer Chemo Pharm 2009 Bekaii-Saab J Clin Oncol 2011 Denlinger Clin Colorectal Cancer 2014 Phase Ligne Traitement Cibles N RO (%) SSP/TAP (mois) II 2 Everolimus mtor SG (mois) II 1-5 Sorafenib VEGFR, RAF ,3 4,4 II 1 Sorafenib VEGFR, RAF ,0 9,0 II 1-2 Erlotinib EGFR ,6 7,5 II 2 II 1 II 1 Erlotinib + Bevacizumab Erlotinib + Bevacizumab Erlotinib + sorafenib EGFR, VEGF EGFR, VEGF ,4 9,9 EGFR, VEGFR, RAF ,0 6,0 II 1-2 Lapatinib EGFR, HER ,8 5,2 II 1-2 Selumetinib MEK1/ ,7 9,8 II 1-3 Bortezomib Protéasome ,8 9,0

32 Agents ciblés + chimiothérapie : essais randomisés Essai [Référence] Valle Lancet Oncol 2015 Santoro Ann Oncol 2015 Moehler Eur J Cancer 2014 Malka Lancet Oncol 2014 Lee Lancet Oncol 2012 Chen Ann Oncol 2015 Leone Cancer 2016 Vogel ASCO 2015 Phase Ligne Traitement Cibles N IIR 1 IIR 1 IIR 1 IIR 1 III 1 IIR 1 IIR 1 IIR 1 GEMCIS-cediranib VEGFR, PDGFR, c-kit RO (%) SSP/TAP (mois) SG (mois) 62 44* 8,0 14,1 GEMCIS ,4 11,9 Gemcitabine-vandetanib VEGFR, 58 19* 3,7 9,3 Vandetanib EGFR, RET ,4 7,5 Gemcitabine-placebo ,9 10,1 Gemcitabine-sorafenib VEGFR, PDGFR, RAF ,0 8,4 Gemcitabine-placebo ,9 11,2 GEMOX-cetuximab EGFR ,0 11,0 GEMOX ,3 12,4 GEMOX-erlotinib EGFR * 5,8 9,5 GEMOX ,2 9,5 mgemox-cetuximab EGFR 62** 27 6,7*** 10,6 mgemox - 60** 15 4,1 9,8 GEMOX-panitumumab EGFR 45**** 27 5,3 9,9 GEMOX - 44**** 18 4,4 10,2 GEMCIS-panitumumab EGFR 63**** 44 6,7 12,8 GEMCIS - 28**** 39 8,2 21,4 mgemox, gemcitabine 800 mg/m² FDR, oxaliplatine 85 mg/m², J1=J15 * p < 0,05; ** mutations KRAS, 36%; *** p = 0,05; **** KRAS WT, 100%

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43 Anti-PD1-PDL-1 & anti-ctla4

44 KEYNOTE - Cohortes digestives Pembrolizumab (Ac anti-pdl1) Œsophage KEYNOTE-028 (ASCO 2015 A#4010) Estomac KEYNOTE-028 (ASCO 2015 A#4001) Voies biliaires KEYNOTE-028 (ESMO 2015 A#525) Canal anal KEYNOTE-028 (ESMO 2015 A#500) CCR KEYNOTE-028 (ESMO 2015 A#502) CCR MSI KEYNOTE-164 ASCO 2014 LBA#100 Screenés Anti-PDL (41%) 65 (40%) 37 (41%) 32 (74%) 33 (24%) - Inclus RO dont RC 23 (Epid. : 77%) 23% N =- / % N =- / 24 (20 CCK, 4 VB) 17% N = -/4 25 (Epid. : 88%) 20% N = 1/5 SD 41% 40% 35 % 44% SSP - 1,9 mois NA NA 23 1 (= tumeur MSI) 25 (MSI) 25 (MSS) 62% (MSI)* 0% (MSS) 92% (MSI) 16% (MSS) NA (MSI) 2,3 (MSS) * 13 analysés ESMO 2015

45 Conclusion 1. Tumeurs orphelines (mais incidence en hausse des CCK-IH) 2. Critère de jugement : SSP (et SG) > RO 3. Néo-adjuvant ou adjuvant Pas de standard 4. 1 re ligne métastatique GEMCIS : nouveau (et 1 er ) standard GEMOX : option raisonnable 5. 2 e ligne métastatique Pas de standard essais (ex : Phase II GERCOR SUN-CCK-IH)

46 Pré-test Concernant le traitement des cancers biliaires (une ou plusieurs réponses exactes) : 1. La gemcitabine est un standard en adjuvant 2. La radiochimiothérapie est un standard en adjuvant 3. La combinaison gemcitabine-cisplatine est un standard en palliatif 4. Aucune thérapie ciblée n a démontré une efficacité 5. Aucune de ces propositions

47 Post-test Concernant le traitement des cancers biliaires (une ou plusieurs réponses exactes) : 1. La gemcitabine est un standard en adjuvant 2. La radiochimiothérapie est un standard en adjuvant 3. La combinaison gemcitabine-cisplatine est un standard en palliatif 4. Aucune thérapie ciblée n a démontré une efficacité 5. Aucune de ces propositions