Depuis l étude de Framingham [1]

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1 Effets artériels non coronaires des statines Philippe Castellant, Jacques Mansourati Département de cardiologie, hôpital de La Cavale Blanche, Brest Cedex Mots clés : accident vasculaire cérébral, hypercholestérolémie, statine mt Tirés à part : J. Mansourati Depuis l étude de Framingham [1] qui en a défini le concept, la notion de «facteur de risque» s est considérablement développée. Grâce à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la plaque d athérosclérose et de ses complications, consécutive à l identification de nombreux marqueurs de risque (qui a permis d améliorer la stratification du risque artériel), la prise en charge des maladies cardiovasculaires a été améliorée de façon significative dans les pays industrialisés, où elles restent la première cause de mortalité. L hypercholestérolémie est connue depuis plusieurs décennies comme un facteur de risque majeur d athérosclérose coronaire et doit, par conséquent, être au mieux prévenue en fonction du risque du patient. Les preuves en faveur de l effet bénéfique, en prévention primaire et secondaire, des hypocholestérolémiants, et plus particulièrement des statines, s accumulent depuis plus de dix ans. Une métaanalyse de La Rosa et al. publiée en 1999 a regroupé les cinq premiers grands essais évaluant l effet de cette classe thérapeutique en prévention secondaire ou primaire [2] : 4S [3], Care [4], Lipid [5], Woscops [6] et Afcaps/Texcaps [7]. Plus de patients ont ainsi été suivis pendant cinq ans environ. Les résultats sont probants : une réduction du LDL cholestérol de 28 % et du cholestérol total de 20 % permet une réduction de 31 % des événements coronaires et de 21 % de la mortalité globale. D autres études plus récentes ont évalué la place de ce traitement chez les patients coronariens ou à haut risque de coronaropathie, qu ils soient dyslipidémiques ou non. Les effets bénéfiques des statines sur la morbi-mortalité cardiovasculaire en prévention secondaire sont également retrouvés en prévention primaire chez les patients à haut risque des essais Woscops [6], Afcaps/Texcaps [7], HPS [8] et Ascott- LLA [9]. Contrairement au risque coronaire, la relation entre hypercholestérolémie et risque d accident vasculaire cérébral (AVC) ou d artériopathie périphérique est moins bien démontrée. Le but de cette revue de la littérature est de faire le point sur la place des statines dans la prévention des AVC et de l artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI). Statines et accidents vasculaires cérébraux : les informations tirées des grands essais 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [3] Cette étude a débuté en 1988 et a été publiée en Elle a inclus patients (moyenne d âge 59 ans ; 18 % de femmes). Le suivi moyen était de 5,4 ans. Les critères 379

2 d inclusion comprenaient une coronaropathie (63 % des patients inclus avaient déjà présenté un infarctus du myocarde et 21 % avaient un antécédent d angor stable) et un taux de cholestérol total compris entre 2,13 et 3,10 g/l, avec un taux de triglycérides inférieur à 2,2 g/l. Les patients étaient randomisés en deux groupes : placebo ou simvastatine 20 mg initialement, la posologie pouvant être augmentée à 40 mg à la 12 e ou 24 e semaine si l objectif de cholestérol total n était pas atteint (1,16 à 2,01 g/l). Les critères principaux d analyse comportaient : la mortalité totale, l infarctus du myocarde fatal ou nonfatal, la mort subite et l arrêt cardiaque réanimé. La survenue d un AVC fatal ou non était un critère d analyse étudié a posteriori. 98 patients ont présenté un tel événement dans le groupe placebo et 70 dans le groupe simvastatine, avec un risque relatif de 0,7 (95 % CI 0,47-0,90, p = 0,024). Cet effet bénéfique apparaissait après trois ans de suivi. Care (the cholesterol and recurrent events study) [4] Care a débuté en 1989 avec un suivi moyen de cinq ans. Les résultats ont été publiés en Le nombre de patients inclus était de (dont 576 femmes). Les patients avaient un antécédent d infarctus du myocarde et un taux sérique de cholestérol total moyen de 2,1 g/l (LDL cholestérol entre 1,15 et 1,74 g/l). Ils ont été randomisés en deux groupes : placebo versus 40 mg de pravastatine. Le critère principal d analyse était la survenue d un infarctus du myocarde ou de tout autre événement coronarien. L analyse de l effet de la pravastatine sur la survenue d un AVC a été réalisée a posteriori. Pendant les cinq années de suivi, 76 patients du groupe placebo et 52 patients du groupe pravastatine ont été victimes d un AVC (diminution de 32 % du risque relatif ;p=0,03). Lipid (long-term intervention with pravastatin in ischemic disease trial) [5] Lipid a été publiée deux ans après Care. Cette étude a débuté en 1990 avec un suivi moyen de 6,1 ans. Les patients inclus ont été randomisés en deux groupes (placebo versus pravastatine 40 mg). L âge moyen était de 62 ans, 17 % des patients étaient des femmes. Tous les sujets avaient des antécédents d angor instable ou d infarctus du myocarde. Le taux moyen de cholestérol total à l inclusion était situé entre 1,55 et 2,71 g/l. Le critère principal de jugement était la survenue d un décès d origine coronaire. L analyse en sous-groupe du risque de survenue d un AVC permettait de constater une diminution de ce risque de 19 % sous 40 mg de pravastatine (p = 0,048). Cet effet favorable était mis en évidence à partir du 18 e mois de suivi. Miracl (myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering) [10] L effet favorable des statines dans la prévention des AVC a été conforté par l étude Miracl. Cette étude a débuté en 1997 et a été publiée en Le suivi était de 16 semaines. L objectif était de déterminer si la mise en route de 80 mg d atorvastatine, 24 à 96 heures après un syndrome coronaire aigu permettait de réduire le taux de mortalité et la fréquence des événements ischémiques non fatals. Le nombre de patients inclus était de (35 % de femmes, âge moyen 65 ans). Le taux moyen de cholestérol total était de 2,07 g/l, avec un LDL cholestérol moyen à 1,24 g/l. Dans le groupe atorvastatine 12 AVC ischémiques ont été rapportés versus 24 dans le groupe placebo (p = 0,045). Cet effet bénéfique était ainsi obtenu rapidement après seize semaines de traitement. Cet effet plus favorable sous 80 mg d atorvastatine suggère qu un abaissement plus important du LDL-cholestérol est plus efficace. HPS (heart protection study) [8] Cette étude a débuté en 1994 avec un suivi moyen de cinq ans. C est la première étude ayant inclus des patients coronariens et des patients en prévention primaire à haut risque cardiovasculaire qui ait analysé de façon plus fine l effet d une statine sur la survenue d AVC. Un nombre important de patients (20 536), dont 25 % de femmes, a été randomisé en deux groupes (placebo versus simvastatine 40 mg). D une manière générale, le traitement a entraîné une diminution de 25 % de l incidence du premier AVC (444 dans le groupe de la simvastatine versus 585 dans le groupe placebo, p < 0,0001). La différence porte sur les AVC ischémiques (290 sous simvastatine versus 409, soit une baisse de 30 % avec p < 0,0001), mais n est pas significative pour les AVC hémorragiques (événements relativement peu fréquents : 51 dans le groupe traité versus 53 dans le groupe témoin). Il est noté, par ailleurs, une diminution similaire des AVC fatals, gravement invalidants ou peu sévères. Enfin, le taux de survenue d un accident ischémique transitoire était significativement moindre chez les patients sous 40 mg de simvastatine (204) par rapport aux patients sous placebo (250) (p = 0,02). Ces différents éléments permettent, de plus, d écarter l hypothèse d une corrélation positive entre le risque d AVC hémorragique et la baisse du taux de cholestérol total comme cela avait pu être évoqué dans certaines études épidémiologiques. Ascot-LLA [9] Plus récemment, l étude Ascot-LLA publiée en 2003 a montré une diminution du risque d AVC fatal ou non en prévention primaire chez les patients hypertendus sous 10 mg d atorvastatine. Il s agit en fait du bras «lipides» de 380

3 l étude Ascot [11], ayant inclus initialement patients randomisés en deux groupes de traitement antihypertenseurs (amlodipine versus énalapril) dont le suivi continue. De cette population d étude sujets ont été randomisés pour recevoir 10 mg d atorvastatine versus un placebo. L âge moyen était de 63 ans et le sexe masculin était majoritaire (81 %). La population sélectionnée était à risque cardiovasculaire élevé (en moyenne, 3,7 facteurs de risque par personne) et un LDL moyen à 1,31 g/l. Ce bras de l étude Ascot a été interrompu après 3 ans et 4 mois de suivi en raison de différences significatives entre les deux groupes en ce qui concerne le critère principal de jugement : la survenue d un infarctus du myocarde fatal ou non. Une différence significative du nombre d AVC a été observée sous atorvastatine : 89 événements dans le groupe atorvastatine 10 mg, versus 121 dans le groupe placebo soit une diminution de 27 % (p = 0,0236). Prove-it (comparaison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes) [12] Cette étude publiée en mars 2004 et réalisée chez patients hospitalisés pour un syndrome coronarien aigu (datant de moins de 10 jours), avait pour but de démontrer la non-infériorité d un traitement par 40 mg de pravastatine (dose «standard») versus 80 mg d atorvastatine (dose «intensive»). Le suivi s étalait de 18 à 36 mois (24 mois en moyenne). Le taux moyen de LDL cholestérol en fin d étude était de 0,95 g/l pour le traitement standard et de 0,62 g/l pour la thérapeutique intensive. Le critère principal de l étude était composite, comprenant le décès toute cause, la survenue d un infarctus du myocarde, la récidive d un angor instable et la revascularisation coronaire plus de trente jours après la randomisation, et enfin, la survenue d un AVC. Le taux de survenue de ce critère principal était de 26,3 % dans le groupe standard et de 22,4 % dans le groupe recevant 80 mg d atorvastatine, soit une réduction significative de 16 % (p = 0,005) qui apparaît dès les trente premiers jours de traitement. L analyse séparée de chaque critère permet toutefois de constater l absence de différence significative entre les deux groupes pour le risque de survenue d AVC. Cette dernière étude ne semble donc pas montrer de bénéfice supplémentaire sur la survenue d AVC lors d un traitement agressif du LDL-cholestérol dans les syndromes coronaires aigus par rapport à un traitement utilisant des doses classiques de statines. Woscops et Prosper Ces résultats en faveur des statines ont été remis en question par deux études qui sont les seules à ne pas trouver de bénéfice des statines dans la prévention primaire ou secondaire des AVC. Il s agit de Woscops et de Prosper. Woscops (west of Scotland coronary prevention study) [6]. L étude a débuté en 1989, avec un suivi moyen de 4,9 ans et a été publiée en La population d étude a comporté hommes dont l âge moyen était de 55 ans. Le taux moyen de cholestérol total était de 2,72 g/l et le LDL cholestérol moyen était de 1,92 g/l. Les patients étaient traités par 40 mg de pravastatine. Certains patients (5 %) avaient un antécédent d angor. Dans le groupe pravastatine 46 AVC (dont 6 fatals) ont été enregistrés versus 51 (4 fatals) dans le groupe placebo. Cette différence n était pas significative. Prosper (pravastatin in elderly individuals at risk of cardiovascular disease) [13]. Cette étude réalisée chez le sujet âgé (70 à 82 ans) a débuté en 1997, avec un suivi moyen de 3,2 ans et a été publiée en Les hommes et femmes inclus dans l étude avec des antécédents ou des facteurs de risque cardiovasculaire, ont été randomisés en deux groupes : 40 mg de pravastatine versus placebo. Pour les patients en prévention primaire, 62 personnes du groupe placebo ont présenté un AVC, versus 61 personnes du groupe pravastatine. Cette différence n est pas significative. Il en est de même pour les patients en prévention secondaire (74 AVC dans le groupe traité versus 69 dans le groupe témoin). Statines et artériopathie oblitérante des membres inférieurs L effet des statines sur l Aomi a été nettement moins étudié. De toutes les grandes études énumérées ci-dessus, seule 4S a évalué l impact de la simvastatine sur la survenue ou l aggravation d une Aomi [14]. Les résultats montrent une diminution du risque de survenue ou d aggravation d une claudication intermittente de 38 % (p = 0,008) sous simvastatine. Cet effet bénéfique est plus net après trois ans de suivi. Une autre étude ayant inclus moins de patients mais dont l objectif principal était la comparaison de l effet de deux posologies d atorvastatine (10 et 80 mg par j) semble en faveur d une plus forte posologie. Cette étude a fait l objet d une communication orale mais n est pas publiée (Creager et al., Dalm 2001). Mécanismes Les différentes statines semblent donc avoir un effet favorable sur le risque de survenue d AVC et sur l apparition ou l aggravation d une claudication des membres inférieurs. L étude Prosper [12] ne met pas en évidence d effet de la pravastatine sur les AVC après trois ans de suivi chez le sujet âgé mais cette donnée est infirmée par les études Care [4] et Lipid [5], dans lesquelles cette même molécule a un effet bénéfique après trois années de traitement. Les études Ascot-LLA [9] et Miracl [10] montrent 381

4 quant à elles une efficacité plus précoce de l atorvastatine sur la survenue d AVC. Ces éléments semblent évoquer une inégalité entre les différentes statines. Ces résultats sont confortés par les publications Asap [15] et Arbiter [16] (efficacité de l atorvastatine sur la régression de l épaisseur de l athérome carotidien non observée avec la simva ou la pravastatine après un an de traitement). L étude Ascot-LLA [9] souligne par ailleurs que l effet bénéfique décrit est obtenu même en l absence d hypercholestérolémie majeure. La disparité dans l importance de la baisse du LDL-cholestérol est probablement l un des mécanismes expliquant la différence d efficacité entre les molécules. L effet stabilisateur de la plaque d athérosclérose est bien connu et s applique aussi bien aux artères coronaires qu aux artères périphériques. Cet effet passe bien sûr par l amélioration de la fonction endothéliale en particulier due à la baisse du LDL-cholestérol mais d autres mécanismes sont proposés pour expliquer le rôle protecteur artériel des statines. Ces effets dits pléiotropes comportent, outre l amélioration de la fonction endothéliale, un effet antithrombotique, anti-inflammatoire et antioxydant [17]... L une des raisons avancées pour expliquer ces effets pléiotropes est que, parallèlement au blocage du métabolisme intracellulaire du cholestérol par les inhibiteurs de l HMG CoA réductase, la synthèse de certaines protéines (à partir du géranyl pyrophosphate et du farnésyl pyrophosphate) est inhibée. Ces protéines, dont la synthèse est inhibée, interviennent normalement : au niveau de la synthèse du monoxyde d azote par la cellule endothéliale, au niveau de la prolifération et l hypertrophie des cellules musculaires lisses, au niveau de la croissance des macrophages, au niveau de certains mécanismes d inflammation et de la thrombose. Plus l inhibition de l HMG CoA réductase est importante, plus l effet favorable sur la plaque d athérosclérose est probablement important. Cela vient d être suggéré par l étude Reversal [18] comparant l effet de 40 mg de pravastatine et de 80 mg d atorvastatine sur l évolution de la plaque d athérosclérose, étudiée par écho endocoronaire, et sur le taux de CRP, considéré depuis peu comme un facteur de risque cardiovasculaire. Cette étude est en faveur d une plus grande efficacité d un traitement agressif par une forte dose d atorvastatine sur les deux paramètres étudiés. Conclusion Les statines, par l importance de la baisse du LDL cholestérol et par les effets pléiotropes qu ils entraînent au niveau de la plaque d athérosclérose, ont une efficacité démontrée en prévention primaire et secondaire des événements coronariens. Les premières études réalisées chez les coronariens semblent montrer également un effet favorable au niveau artériel périphérique (accident vasculaire cérébral et artériopathie des membres inférieurs). Ces résultats sont toutefois des constatations faites à partir d objectifs secondaires et méritent d être confirmés par d autres études dédiées principalement à la pathologie artérielle périphérique. L inégale efficacité des différentes molécules actuellement disponibles et suggérée par ces premières études reste toutefois à confirmer. Références 1. Castelli WP. Epidemiology of coronary heart disease : The Framingham Study. AmJMed1984 ; 76(2A) : LaRosa JC, He J, Vupputuri S. 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5 13. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER) : a randomised controlled trial. Lancet 2002 ; 360 : Pedersen TR, Kjekshus J, Pyorala K, et al. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian simvastatin survival study (4S). Am J Cardiol 1998 ; 81 : Smilde TJ, Van Wissen S, Wollersheim H, et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP) : a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001 ; 357 : Taylor AJ, Kent SM, Flaherty PJ, Coyle LC, Markwood TT, Vernalis MN. ARBITER : Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol : a randomized trial comparing the effects of atorvastatin and pravastatin on carotid intima medial thickness. Circulation 2002 ; 106 : Takemoto M, Liao JK. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3- methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001 ; 21 : Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis : a randomized controlled trial. JAMA 2004 ; 291 :