Troubles du métabolisme phospho-calcique

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1 Troubles du métabolisme phospho-calcique A. BENSMAN Services de Néphrologie Pédiatrique Hôpital Necker-Enfants Malades Hôpital Robert Debré

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5 Cas N 1 Garçon de 4 ans venant d Afrique du Nord Trouble de la croissance (taille = 87 cm) Jambes arquées Adressé en consultation à Paris pour «rachitisme vitamino résistant» car les troubles persistent malgré de fortes doses de vitamine D.

6 Calcémie : 1,95 mmol/l Phosphorémie : 2,95 mmol/l Phosphatases alcalines : 750 UI/l Il ne peut pas s agir d un rachitisme { fonction rénale normale car il existe une hyperphosphorémie avec des Phosphatases alcalines élevées.

7 Créatinine sanguine : 270 µmol/l Echographie rénale : Reins petits et hyperechogènes Dilatation uréteropyélo calicielle bilatérale CAKUT (Congenital abnormalities of the kidney and the urinary tract)

8 Si réduction néphronique majeure Pas assez de 1 Hydroxylase Stimulation de la PTH par 2 mécanismes différents VDR (1-25 OH D3) PTH Ca Sensor

9 Insuffisance rénale Stimulation FGF 23 Hypophosphorémiante inhibe la 1 hydroxylase

10 Cas N 2 Garçon de 5 ans Troubles de la croissance Jambes arquées

11 Calcémie : 1,98 mmol/l Phosphorémie : 0,80 mmol/l Phosphatases alcalines : 850 UI/l Créatinine Sanguine : 35 µmol/l 1ere question { poser aux parents

12 Est ce que l enfant prend régulièrement de la vitamine D Réponse : OUI

13 Signes de rachitisme malgré Fonction rénale normale Prise régulière de vitamine D

14 Vitamine D Absorption Intestinale Dégradation (CYP 24 A1) 25 OH D3 (Foie) 1-25 OH D3 (Rein)

15 Prise de médicaments dégradation de la vitamine D? (Gardénal médicaments antiepileptiques) Réponse NON Signes de malabsorption : Réponse NON -Vitamine K normale - pas d hypoalbuminémie Teint carotinemique. Taux 25 OH D3 Normal

16 Existe-t-il un déficit en 1 hydroxylase? Tubulopathie proximale? Insuffisance rénale?

17 Il n existe pas d insuffisance rénale Existe t il une tubulopathie proximale? cystinose S. de Dent Cytopathie mitochondriale Comment l évoquer simplement au lit du malade?

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19 Réponse : mise en évidence d une glucosurie à la bandelette urinaire (alors que le dextro est normal) Exemple : Rachitisme vitaminorésistant chez un enfant ayant un syndrome de Dent

20 Chez cet enfant il n existe aucun signe de tubulopaphie proximale Autre hypothèse Car il peut exister un déficit en 1 hydroxylase en absence - d une insuffisance rénale - Tubulopathie proximale

21 Déficit en 1 hydroxylase par mutation du gène codant pour la 1 hydroxylase le diagnostic est évoqué par le dosage de la 1-25 OH D3 MAIS le taux de 1-25 OH D3 est normal

22 Comment expliquer un rachitisme alors que la vitamine D active (1-25 OH D3) est à un taux normal?

23 La 1-25 OH D3 doit être considérée comme une véritable hormone. Comme toute hormone elle a besoin d un récepteur Récepteur 1-25 OH D3 Action

24 Un récepteur anormal ne permet pas une action normale de la 1-25 OH D3

25 Le Diagnostic est confirmé par l étude génétique qui montre la mutation du gène codant pour ce récepteur. Il s agit d une forme très rare mais très grave de rachistisme vitamino résistant Cette mutation empêche l absorption intestinale du calcium malgré de fortes doses de Cacium per os et de vitamine D active. Nécessité d apporter le Ca par voie Intra Veineuse

26 Cas N 3 Garçon de 12 mois Hospitalisé en urgence pour une crise convulsive Calcémie : 1,85 mmol/l Phosphorémie : 2,80 mmol/l Phosphatases alcalines : 60 UI/l Créatinine Sanguine : 30 µmol/l

27 S agit-il d un rachitisme carentiel Ou vitaminoresistant?

28 Réponse : NON car chez cet enfant qui a une fonction rénale normale en cas de rachitisme Hypocalcémie Hyper PTH Hypophosphorémie VDR (1-25 OH D3) PTH Ca Sensor

29 Dans la mesure où un rachitisme est éliminé quelle est votre hypothèse diagnostique? En présence Hypocalcémie Hyper phosphorémie Phosphatases alcalines basses

30 Hypo PTH 1 er mécanisme possible : Pas de parathyroïdes (ex. syndrome de Di Georges) 2eme mécanisme possible : Mutation du récepteur VDR ou Calcium Sensor VDR (1-25 OH D3) PTH Ca Sensor

31 Chez cet enfant il s agissait d une hypo PTH due { une mutation du gène du Calcium Sensor

32 Cas N 4 Enfant de 2 ans Douleurs osseuses Signes de rachitisme avec jambes arquées Ostéopenie Fonction rénale normale Vitamine D et récepteur de la vitamine D Normaux PTH : taux normal Calcemie est normale MAIS Phosphorémie : 0,50 mmol/l avec hyperphosphaturie

33 Diagnostic Rachitisme hypophosphorémique

34 À longtemps été inconnu Le mécanisme? Hypothèses : Fuite du phosphore non expliqué par hyper PTH Tubulophatie? Synthèse insuffisante de 1 25 OH D3 par déficit en 1 hydroxylase mal expliqué

35 Traitement du Rachistisme hypophosphorémique Supplémentation en Phosphore 1 α OH D3 Danger de ce traitement : Néphrocalcinose car les doses importantes de 1 α OH D3 hypercalciurie

36 Mécanisme exact du Rachitisme hypophosphorémique hypersécrétion inapproprié e de FGF 23 Sécrétion excessive de FGF 23 Hypophosphorémiante inhibe la 1 hydroxylase

37 Protocole en cours Traitement du rachitisme hypophorémique Utilisation d anticorps anti FGF23

38 Cas N 5 Enfant de 3 ans Hospitalisé pour une crise de colique néphrétique. Echographie rénale : Lithiase coraliforme droite néphrocalcinose

39 Hypercalciurie Calcémie élevée Hyperphosphorémie PTH abaissée Bilan étiologique Malgré l hypho PTH et l hyperphosphorémie ce ne peut être une hypoparathyroïdie qui entraine une hypocalcémie

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41 Ca Ca Immobilisation Acidose Hyper PTH Metastases Hypophosphatasie (Phosphatases alcalines effondrées)

42 Elle entraine une ostéopénie Mais cet enfant à un os normalement minéralisé

43 Tubulopathies S de Dent Hypocitraturie Na => Ca Ca

44 Vitamine D 25 OHD3 Ca 1-25 OHD3 Récepteur Action 24 hydroxylase CYP24 A1

45 Elle entraine une absorption augmenté de Ca par le tube digestif Hypercalcémie Hypercalciurie Hypo PTH hyperphophorémie

46 L enfant { pris 1200 UI/j de vitamine D de la naissance { l age de 18 mois Puis 1200 UI/j pendant les 3 mois d hiver Il existe une symptomatologie d intoxication { la vitamine D alors que les doses n étaient pas excessives

47 Hyper sensibilité à la vitamine D par mutation du gène CYP24 A1

48 Vitamine D 25 OHD3 Ca 1-25 OHD3 Récepteur Action 24 hydroxylase CYP24 A1

49 Grands progrès dans la compréhension du métabolisme phosphocalcique Grace entre autres aux progrès de la génétique mutations : - du récepteur de 1 25 OH D3 - des gènes responsables de la dégradation de la vitamine D - du gène du Vitamine D receptor ( VDR) - du gène du Calcium Sensor

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