ANTICOAGULANTS ET HEMOSTATIQUES EN MÉDECINE VÉTÉRINAIRE USAGE THÉRAPEUTIQUE DES ANTICOAGULANTS

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1 Folia veterinaria ANTICOAGULANTS ET HEMOSTATIQUES EN MÉDECINE VÉTÉRINAIRE USAGE THÉRAPEUTIQUE DES ANTICOAGULANTS L usage de substances chimiques pour empêcher le sang de coaguler in vitro est bien connu. Pour mémoire, les substances les plus utilisées sont les chélateurs du calcium dont l oxalate de sodium, le citrate de sodium et l EDTA (acide éthylène diaminotétraacétique) qui extraient cet ion indispensable de la cascade de la coagulation et l héparine. Ces substances sont couramment introduites dans certains tubes destinés aux prélèvements de sang. L héparine, diluée dans une solution de NaCl 0,9%, peut aussi être utilisée pour rincer les cathéters et prévenir localement, la formation d un caillot à ce niveau. Les anticoagulants sont moins fréquemment utilisés, in vivo, chez l animal vivant que chez l homme. En médecine humaine, les principales indications sont le traitement et la prévention d affections multiples dont les principales sont les suivantes: les embolies pulmonaires, les affections thrombo-emboliques veineuses profondes, l infarctus du myocarde et les accidents ischémiques cérébrovasculaires aigus. Des héparines de bas poids moléculaire (HBPM) en combinaison avec de l acide acétylsalicylique peuvent être utilisées. L acide acétylsalicylique est utilisé dans ce cas pour ses propriétés anti-agrégantes. Les valvulopathies et les prothèses valvulaires mécaniques nécessitent, quant à elles, une administration à vie d anticoagulants oraux tels que la warfarine. Il est toujours nécessaire de bien évaluer les avantages thérapeutiques de tels traitements en prenant en considération les risques d hémorragies qui peuvent être évalués par les tests de coagulation adéquats. Les anticoagulants ne sont pas enregistrés en Belgique pour usage vétérinaire et ne figurent donc pas dans le Répertoire Commenté des Médicaments à usage vétérinaire. Toutefois, la plupart des ouvrages de pharmacologie vétérinaire abordent ces substances et leur utilisation, pourtant limitée dans la pratique vétérinaire. A défaut de spécialités à usage vétérinaire, des préparations à usage humain sont utilisées, notamment celles à base d héparine et de warfarine dont il est question dans cette note. Héparine L héparine est un mélange hydrosoluble de mucopolysaccharides sulfatés empêchant la coagulation par l inhibition réversible d une étape importante dans la cascade de la coagulation. Elle catalyse l inhibition de la thrombine par l'intermédiaire d'une protéine, l'antithrombine III et empêche ainsi la transformation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble. L héparine inhibe également plusieurs facteurs de coagulation qui engendrent la formation de la thrombine. Cet anticoagulant ralentit donc la formation de la thrombine et empêche simultanément son action. L héparine active également la lipoprotéine lipase qui dégrade les triglycérides dans le plasma. Cette substance naturelle est présente dans des cellules de nature très variée comme les mastocytes, les basophiles, les cellules endothéliales, les cellules pulmonaires et les hépatocytes qui sont à l origine de son nom. Elle est extraite des abats, principalement l intestin du porc et le poumon du bovin. La variabilité de l activité biologique et du poids moléculaire exige la standardisation de son activité exprimée en unités internationales (UI).

2 En médecine humaine, les héparines non fractionnées sont commercialisées sous forme de sels sodiques ou calciques; la concentration des spécialités disponibles sur le marché belge varie de 100 à UI/ml (Calparine, Heparine Sodique, Heparine Leo, Liquemine ). L effet de l héparine fortement acide est neutralisé par le sulfate de protamine alcalin qui peut jouer le rôle d antidote. Après une injection intraveineuse lente, en 1 à 3 min, la protamine forme un complexe avec l héparine dans les cinq minutes. On estime que 1 mg de protamine neutralise environ 100 UI d héparine. L héparine est inactive per os; elle est surtout administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Lors d administration intramusculaire, des hématomes ont été constatés à l endroit d injection. L effet est presque immédiat après une administration intraveineuse et apparaît après environ une heure lorsque la voie sous-cutanée a été choisie. L héparine se lie fortement aux protéines et possède une demi-vie courte de 1 à 2 heures chez l homme mais présente une grande variabilité entre les individus et les espèces imposant d adapter la posologie au cas par cas en fonction du résultat des tests de biochimie clinique. Il est à noter que la cinétique de l héparine n est pas linéaire. Durant le traitement, les temps de coagulation, principalement, le temps de prothrombine (PT) et le temps de thromboplastine (PTT) partiel ainsi que le taux de thrombocytes doivent être contrôlés. L héparine est majoritairement métabolisée dans le foie et le système réticulo-endothélial. La demi-vie des héparines de bas poids moléculaire est plus longue et leur biodisponibilité plus élevée. Ces dernières sont surtout administrées par voie sous-cutanée. Elles exercent leur action sur le facteur X et non sur la thrombine. Les risques d hémorragies sont inférieurs à ceux associés à l héparine non fractionnée. Leur usage en médecine vétérinaire n est néanmoins pas validé. Contrairement à la warfarine, l héparine ne traverse pas le placenta et peut donc être administrée durant la grossesse. Les principaux effets secondaires de l héparine sont les hémorragies, la thrombocytopénie, l hyperkaliémie et les réactions d hypersensibilité. De l ostéoporose est décrite après un usage prolongé. En cas d insuffisance rénale, le suivi de la kaliémie est conseillé du fait de l effet anti-aldostérone possible. Chez le cheval, une agglutination intravasculaire des globules rouges et, sans doute en conséquence de ceci, de l anémie, ont été signalées comme effets secondaires suite à la thérapie avec des héparines non fractionnées. L usage vétérinaire de l héparine se limite au traitement et à la prévention de maladies thrombo-emboliques chez le chat, le chien et le cheval, et au traitement de la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou disseminated intravascular coagulation (DIC). Chez le cheval, les coagulopathies et la DIC sont surtout reconnues dans les situations cliniques accompagnées d une endotoxémie; les lipopolysaccharides bactériens (LPS) étant connus pour leurs propriétés activatrices de la cascade de la coagulation sanguine. En médecine humaine, ce traitement aboutit à de bons résultats, en médecine vétérinaire, on ne dispose toutefois pas encore de suffisamment d études contrôlées. Les posologies varient notamment en fonction des indications, de l espèce animale, de la voie d administration et de l état physiologique et pathologique du patient. Elles sont à adapter au cas par cas en fonction de la réponse de l animal. Des contrôles réguliers des temps de coagulation sont conseillés afin de maintenir les valeurs des paramètres comme le temps de thromboplastine dans des zones acceptables (1.5 fois la norme). Une surveillance étroite de l état clinique visant à détecter l apparition d une hémorragie est aussi recommandée. A titre indicatif, une dose de charge de 100 à 200 UI/kg IV est conseillée pour le traitement des maladies thrombo-emboliques, suivie d une dose d entretien de 50 à 300 UI/kg SC, toutes les 6 à 8 heures. Une infusion lente peut aussi être mise en place à raison de 10 à 50 UI/kg/h chez le chien et de 5 à 10 UI/kg/h chez le chat. Les doses préventives sont comprises entre 50 à 75 UI/kg SC toutes les 8 12 h chez les petits animaux de compagnie, et entre 100 à 125 UI/kg par voie sous-cutanée toutes les 12 h chez le cheval. Les doses pour le traitement de la CIVD sont généralement plus faibles à savoir: une dose d attaque de 50 à 200 UI/ kg IV suivie par une dose d entretien de 50 à 100 UI/kg SC toutes les 2

3 8-12 heures chez le chien et le chat, et de UI /kg 3 fois par jour chez le cheval. De l hypotension, de la bradycardie, de l hypertension pulmonaire et de la dyspnée peuvent apparaître lors d injection intraveineuse trop rapide d héparine. Warfarine La warfarine appartient au groupe des anticoagulants dérivés de la coumarine, antagonistes compétitifs de la vitamine K. Cette vitamine est nécessaire à la synthèse de plusieurs facteurs de coagulation (II; VII; IX; X) dans le foie. L effet des anticoagulants coumariniques se manifeste par un prolongement du temps de prothrombine (PT).Ce paramètre doit être contrôlé chaque jour au début du traitement. Les contrôles peuvent être espacés après quelques jours pour passer successivement à un contrôle tous les deux jours, toutes les semaines et ensuite tous les mois. Le temps de prothrombine devrait rester inférieur à une valeur de 1.5 fois la norme acceptable. Selon les laboratoires, les résultats peuvent aussi s exprimer en valeur normalisée appelé INR ou International Normalized Ratio calculé par le rapport PT du patient/pt témoin. La warfarine est commercialisée en Belgique pour usage humain sous forme de comprimés sécables de 5 mg (Marevan ). D autres anticoagulants sont disponibles mais non validés en médecine vétérinaire. Contrairement à l héparine, la warfarine est active per os, ce qui est un avantage non négligeable et exclusivement in vivo. Sa liaison plasmatique aux protéines est importante et atteint jusqu à 99% chez le chien et le chat. La biotransformation hépatique dans le foie permet son élimination. La demi-vie plasmatique chez l humain est de 20 à 60 heures. Elle est de 15h en moyenne chez le chien. L administration simultanée de médicaments fortement liés aux protéines, tels que la phénylbutazone, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes, augmente fortement la concentration plasmatique de warfarine libre et le risque d hémorragies. Contrairement à l héparine, l effet anticoagulant et antithrombotique in vivo n apparaît qu après 8 à 12 heures - temps nécessaire pour la dégradation des facteurs de coagulation circulant dans le sang et pour l inhibition de la synthèse de nouveaux facteurs. La warfarine est surtout conseillée lorsqu un effet anticoagulant prolongé est souhaité. Pour mémoire, la warfarine est utilisée pour l extermination de rongeurs (rodenticide) ce qui peut conduire à des intoxications accidentelles ou volontaires chez le chien et le chat. En médecine vétérinaire, la warfarine est surtout utilisée de manière préventive chez les chiens et les chats présentant des antécédents thrombo-emboliques. Les doses sont comprises entre 0,1 et 0,2 mg/kg/j per os pour le chien et entre 0,1 et 0,5 mg/j per os pour le chat. La variabilité de la relation dose-réponse est bien connue. En raison de son effet embryotoxique permis par le passage placentaire, la warfarine ne peut, contrairement à l héparine, être administrée aux animaux gestants. Les principaux effets secondaires sont les hémorragies liées aux surdosages, la thrombocytopénie et les hématomes. La vitamine K1 (la phytoménadione), 1 mg/kg IV, constitue le principal antagoniste de la warfarine. Aucun effet explicite de l héparine ou de la warfarine n a pu être démontré dans le traitement de la podotrochléose chez le cheval. Conclusion Ces considérations nous montrent que les indications de l héparine et de la warfarine en médecine vétérinaire se limitent aux maladies thrombo-emboliques et à la CIVD chez le chien et le chat. Chez le cheval, l héparine s utilise pour éviter les coagulopathies et la CIVD dans les cas d endotoxémie, même si les protocoles thérapeutiques restent en partie empiriques et 3

4 partiellement validés sur le plan de l efficacité et de la sécurité. La responsabilité de leur utilisation relève du «système de la cascade» (voir Folia Veterinaria 2003 n 3). USAGE THERAPEUTIQUE DES ANTIHEMORRAGIQUES Il n existe pas d hémostatique à administrer par voie parentérale ou à usage local en médecine vétérinaire en Belgique. L utilisation de médicaments à usage humain et l importation de médicaments à usage vétérinaire mis sur le marché dans d autres pays européens pourraient être envisagées dans le cadre de la cascade thérapeutique. Avant toute décision thérapeutique face à une hémorragie, il est indispensable d en déterminer l origine. Les causes principales d hémorragie sont brièvement décrites ci-dessous. Une hémorragie peut succéder à un traumatisme ou peut être liée à un trouble de l hémostase. Une hémostase efficace nécessite une paroi vasculaire normale, des taux sanguins physiologiques de facteurs de coagulation et un nombre adéquat de plaquettes fonctionnelles. En cas de rupture des vaisseaux sanguins ou d altération de l endothélium vasculaire, les plaquettes doivent adhérer à la paroi du vaisseau lésé. Elles s y agglutinent ensuite pour former un clou hémostatique qui doit être renforcé par l incorporation de fibrine synthétisée à partir du fibrinogène sous l action de la thrombine. Une réponse vasculaire déficitaire, des défauts de l activité plaquettaire ou de la production de fibrine mènent à une hémostase défectueuse. Les défauts de l hémostase peuvent être héréditaires ou acquis. Les antihémorragiques disponibles en médecine humaine dans notre pays regroupent une série de produits appartenant à différentes classes pharmacologiques possédant, pour certaines, des indications précises et, pour d autres, beaucoup plus vagues, voire non établies. Chacune de ces classes pharmacologiques est brièvement passée en revue afin d en évaluer l intérêt potentiel pour le vétérinaire. Antihémorragiques Facteurs de coagulation Les facteurs de coagulation sont indiqués pour traiter les états hémorragiques liés à leur carence. On retrouve des produits à base de facteur VII, de facteur VIII, de facteur IX, de facteur XIII ou de fibrinogène. Un complexe PPSB contient les facteurs II, VII, IX, X. Des cas de carence en divers facteurs de coagulation ont été décrits en médecine vétérinaire notamment chez plusieurs races canines et félines. Il s agit d affections rares. L utilisation de l un de ces produits sera à mettre en rapport avec la déficience observée. Les posologies sont à rechercher au cas par cas sous la responsabilité du thérapeute. Protamine La protamine est uniquement indiquée en cas d intoxication ou de surdosage à l héparine. L effet de l héparine, fortement acide, est neutralisé par le sulfate de protamine alcalin qui peut jouer le rôle d antidote. Après une injection intraveineuse lente, en 1 à 3 min, la protamine forme un complexe avec l héparine dans les cinq minutes. On estime que 1 mg de protamine neutralise environ 100 UI d héparine. Le dosage est difficile puisqu il dépend de la dose en héparine et du délai entre son administration et celui en protamine. Certains effets indésirables de la protamine sont connus en médecine humaine, notamment des réactions allergiques, de l hypotension et de la bradycardie. 4

5 Vitamine K Le traitement à base de vitamine K est indiqué pour le traitement d une hypovitaminose K, par ailleurs rare ou dans le cas d une intoxication aux anticoagulants coumariniques utilisés à des fins thérapeutiques ou comme raticides. Parmi les causes possibles d'hypovitaminose K, il est utile de rappeler les traitements prolongés par des antibiotiques. Les anticoagulants coumariniques sont des antagonistes compétitifs de la vitamine K. Ils perturbent la synthèse hépatique des facteurs de coagulation dépendant de cette vitamine. La dose en vitamine K recommandée est de 1 à 5 mg/kg. Il est cependant conseillé d adapter la dose en fonction de l espèce animale. Par exemple, la dose de 1 mg/kg suffit bien souvent chez le cheval et les grands chiens. La durée du traitement varie en fonction de l anticoagulant responsable : 1 semaine pour les anticoagulants de première génération (coumafène, chlorophacinone, diphacinone, coumatétralyl) et 3-4 semaines pour les anticoagulants de deuxième génération (bromadiolone, difénacoum, brodifacoum) dont la demi-vie d élimination est plus longue. Les affections hépatocellulaires avec hypoprothrombinémie due à une synthèse insuffisante ne réagissent généralement pas à l'administration de vitamine K. Antifibrinolytiques Les antifibrinolytiques sont des médicaments qui contribuent à maintenir en place le caillot une fois qu il est formé en entravant l activité de la plasmine responsable de la dissolution des caillots sanguins. Les substances disponibles en médecine humaine en Belgique sont l acide tranexamique et l aprotinine. L acide aminocaproïque, cité ci-dessous, n est pas disponible en Belgique. Les résultats des études visant à démontrer l efficacité de l acide tranexamique dans la réduction du temps de saignement post-opératoire sont contradictoires. Son utilisation est signalée en cas de prostatectomie, d amygdalectomie, d extraction dentaire Des troubles gastro-intestinaux sont rapportés. En cas d hémorragie des voies urinaires, un thrombus peut se former au niveau de l uretère ou de la vessie L efficacité de l aprotinine et de l acide aminocaproïque semblerait établie en chirurgie cardiaque humaine où une réduction du temps de saignement post-opératoire est, en effet, observée. L aprotinine est aussi utilisée comme hémostatique en cas de choc hémorragique. Un choc anaphylactique est possible lors d une seconde administration. En cas de risque thrombogène élevé, l usage de ces produits est à proscrire. L acide aminocaproïque inhibe la fibrinolyse et est utilisé en cas d hyperfibrinolyse. Il est connu en médecine vétérinaire pour une toute autre utilisation : la myélopathie dégénérative. L irritation gastrique est le seul effet secondaire reconnu chez le chien. L usage clinique et plus encore la sécurité d utilisation de ces substances ne sont pas connues en médecine vétérinaire, sans compter les aspects de santé publique (LMR) qui doivent aussi être pris en compte chez les espèces productrices de denrées alimentaires destinées aux êtres humains. Hémostatiques non spécifiques Les hémostatiques non spécifiques sont administrés, sans beaucoup d arguments, dans des hémorragies auxquelles aucune origine précise ne peut être attribuée. L étamsylate est un principe actif disponible sous forme de médicament à usage humain en Belgique et à usage vétérinaire en France. Son mode d action précis n est pas connu, mais il semblerait qu il stimule l adhésivité et le pouvoir d agrégation plaquettaire. Une réduction du temps de saignement aurait été observée chez les humains sains et ceux présentant une dysfonction plaquettaire par inhibition de la synthèse et l activité des prostaglandines. Chez le porc, une réduction de la perte de sang a été démontrée en cas d hémorragie. L'étamsylate préviendrait l hémorragie intraventriculaire cérébrale induite expérimentalement chez les chiots nouveau- 5

6 nés. En médecine vétérinaire, la pharmacovigilance ne signale pas d effet secondaire. En médecine humaine, des maux de tête, des nausées et des éruptions cutanées ont été signalés. Quoiqu il en soit, aucun élément probant basé sur des éléments scientifiques incontestables et suffisants n est disponible dans la littérature actuelle pour pouvoir recommander l usage efficace de cette substance. Desmopressine Outre son analogie à la vasopressine et donc son utilisation dans le traitement du diabète insipide, la desmopressine possède la faculté d augmenter de façon transitoire la concentration sérique en facteur de von Willebrand. C est ainsi que, son utilisation est parfois recommandée chez les chiens souffrant de la maladie de von Willebrand, notamment comme mesure préventive des hémorragies lors de chirurgie. De rares cas d hypersensibilité ont été rapportés en médecine vétérinaire. En médecine humaine, on note une possible hyponatriémie en cas de surdosage. En médecine humaine, il est parfois cité comme antihémorragique en cas de dysfonctionnement plaquettaire, souvent en association avec un antifibrinolytique. Les agents vasoconstricteurs Les agents vasoconstricteurs sont parfois cités en tant qu agents hémostatiques. L adrénaline et la noradrénaline L adrénaline et la noradrénaline sont hémostatiques de par leurs effets vasoconstricteurs. Elles peuvent être comprises dans les médications topiques dans le but de diminuer le flux sanguin vers les tissus. La sérotonine et l ergométrine L association de sérotonine et d ergométrine est indiquée dans le traitement préventif d hémorragie capillaire liée au part. Le carbazochrome Le carbazochrome dérive de l adrénaline et peut induire un effet vasoconstricteur et antihémorragique. Il augmente la résistance capillaire et diminue leur perméabilité. Les arguments disponibles dans la littérature au sujet des agents vasoconstricteurs et de leur intérêt comme substances hémostatiques en médecine vétérinaire restent peu convaincants. Les préparations à usage local Les préparations à usage local sont des préparations destinées à favoriser l hémostase et la cicatrisation. Ce sont des concentrés lyophilisés d un ou plusieurs facteurs de la coagulation. La plupart agissent en fournissant un facteur artificiel ou une matrice structurelle facilitant la coagulation. Une hémostase normale est toutefois nécessaire. Ces produits sont indiqués dans le cas de suintement capillaire des petits vaisseaux superficiels. En général, ces produits concentrés sont à base de la thromboplastine, de la thrombine et de la fibrine. Les matrices artificielles se composent d éponges de gélatine absorbable, de cellulose oxygénée et de collagène microcristallin. 6

7 Pour en savoir plus : Committee for veterinary medicinal products. Ethamsylate. Summary report, September Chen JY. Ethamsylate in the prevention of periventricular-intraventricular hemorrhage in premature infants. J Formos Med Assoc Oct;92(10): Dawn Merton Boothe;.Small animal clinical pharmacology and therapeutics. W.B. Saunders Company. ISBN: Mair, Divers, Ducharme; Manual of Euine Gastroenterology, 2002, W.B. Saunders Company pp Ment LR, Stewart WB, Duncan CC. Beagle puppy model of intraventricular hemorrhage: ethamsylate studies. Prostaglandins Feb;27(2): Wells PS. Safety and efficacy of methods for reducing perioperative allogeneic transfusion: a critical review of the literature. Am J Ther Sep-Oct;9(5): Reed, Bayly, Sellon; Equine Internal Medicine Second Edition W.B. Saunders Company Part II, p 840 7