Survie Sans Progression et Cancer du Colon Métastatique

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Franck St-Arnaud
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1 Survie Sans Progression et Cancer du Colon Métastatique Franck Bonnetain Fédération Francophone de Cancérologie Digestive & CGFL Contact : fbonnetain@cgfl.fr Journées scientifiques FFCD, Paris le 15 janvier 2010

2 Introduction Fleming T et al. Issues in Using Progression- Free Survival When Evaluating Oncology Products J Clin Oncol,2009, 27: Saad ED et al. Progression-free survival as surrogate and as true end point: insights from the breast and colorectal cancer literature. Annals of Oncology 2009 (advanced acces)

3 Introduction Essai clinique : objectif principal critère de jugement ad hoc Emettre des hypothèses : améliorer d une quantité n le critère de jugement Sens clinique : le traitement ou la prise en charge apporte un bénéfice tangible pertinent pour les patients

4 Critères de Jugement et essais cliniques en Cancérologie Critère clinique : une caractéristique qui est le reflet de ce que le patient perçoit, d une fonction ou d une survie (SG) Marqueurs biologiques : une caractéristique qui est objectivée par une mesure quantitative et évaluée comme un indicateur du processus pathogénique ou de la réponse pharmacologique à une intervention thérapeutique Critère substitutif («Surrogate Endpoint») : un marqueur biologique intermédiaire qui a pour objet de se substituer à un critère clinique. Un critère intermédiaire doit prédire le bénéfice clinique des traitements évalués = évaluation statistique Ref : Temple, JAMA 1999;282:790. Ref : Biomarkers Definitions Working Group, Clin Pharmacol Ther 2001;69:89.

5 Critères de Jugement et essais cliniques en Cancérologie Définition de l efficacité clinique : bénéfice qui est le reflet de ce que le patient perçoit, d une fonction ou d une survie Hiérarchie des Critères pour les essais? Le Gold Standard : la Survie globale (décès quel que soit la cause) 2 nd Critère la Qualité de Vie (Beitz J, Gnecco C, Justice R Quality-of-life end points in cancer trials: the US Food and Drug Administration perspective. JNCI 1996, 20: 7-11) Notion de Bénéfice clinique (cancer du pancréas) Sens clinique Concept de preuve suffisant en l absence d effets secondaires rédhibitoires

6 Critères de Jugement et essais cliniques en Cancérologie Survie Globale : Critère clinique décès objectifs mesure précise du temps d occurrence Exhaustivité Importance majeure pour le patient Limites de la Survie globale pour les essais Effectifs requis pour observer les événements (adjuvant) Durée d étude longue Problèmes des lignes de traitements consécutives

7 Critères de Jugement et essais cliniques en Cancérologie Problèmes des lignes de traitements consécutives Bras A Bras B 1 ère ligne de chimiothérapie A 2 nd ligne de chimiothérapie 1 ère ligne de chimiothérapie B Survie globale

8 Critères de Jugement et essais cliniques en Cancérologie Solution randomiser les lignes de traitements consécutives Bras AC et AD Bras BC Et BD 1 ère ligne de chimiothérapie A 1 ère ligne de chimiothérapie B Survie globale 2 nd ligne de chimiothérapie C 2 nd ligne de chimiothérapie D 2 nd ligne de chimiothérapie C 2 nd ligne de chimiothérapie D

9 Critères de Jugement et essais cliniques en Cancérologie Définition(s) Survie sans Progression Marqueur biologique critère clinique Survie Sans Progression : Intervalle de temps entre la date de randomisation et la date de 1 ère progression ou le décès (quel que soit la cause) Temps jusqu à Progression : Intervalle de temps entre la date de randomisation et la date de 1 ère progression. Les patients décédés sans progression sont censurés à la date de décès Survie sans progression de 2 nd ligne ou de énième ligne pour les essais de stratégie = idem SG pour lignes tt consécutives

10 Critères de Jugement et essais cliniques en Cancérologie Notion de critères de substitution : Utilisés comme critères de jugement final si prédit le bénéfice clinique (ie SG et ou Qualité de Vie) Corrélation pas suffisante : le fait que l évolution tumorale soit associée à la durée de la survie ne veut pas dire qu elle la prédit Substitutivité dépendante de la situation, du stade et du type de chimiothérapie Effets larges nécessaires sur SSP pour avoir un impact clinique pertinent pour la SG

11 Critères de Jugement et essais cliniques en Cancérologie Classification de Fleming (2005) Niveau 1 :Critère de jugement mesurant un réel bénéfice clinique pour le patient ; Niveau 2 :Un critère de substitution validé, selon l approche méta-analytique (de tels critères sont rares) ; Niveau 3 :Un critère de substitution non validé, mais qui a néanmoins raisonnablement des chances de prédire le bénéfice clinique souhaité, sur des considérations statistiques et cliniques. Niveau 4 :Une mesure biologique corrélée au critère clinique.

12 Critères de Jugement et essais cliniques en Cancérologie SSP et CCRm Validation en tant que critère substitutif pour les chimiothérapies (5FU, Irinotecan) de 1 ère ligne (Buyse M, et al. Progression-free survival is a surrogate for survival in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25: ) Réduction du risque de 10 % de la SSP prédit une réduction du risque de 5 % de la SG Niveau 2 en terme de qualité substitutive pour cette situation Substitutivité de la SSP non validée avec les biothérapies

13 La survie sans progression et CCRm Requis d observer des effets importants sur la SSP mais effets doivent être confirmés sur SG on augmente la probabilité d observer un effet sur la SG Quand est il au regard des essais publiés?

14 Fleming et al. J Clin Oncol 27: ; 2009 ESSAIS CCRm soumis à la FDA 10/ 17 ( 60%) essais pas d effets significatifs sur SG alors qu il y a un effet pour SSP pour HR < 0.80

15 Fleming et al. J Clin Oncol 27: ; / 8 (50%) essais pas d effets significatifs sur SG alors qu il y a un effet pour SSP pour HR <= 0.6

16 La survie sans progression et CCRm Critère de jugement pour une autorisation accélérée d une agence (FDA/EMEA) Un essai sur SSP puis sur SG : obligation de confirmer effet sur la SG (peu réalisé en pratique) Suivi plus long dans même essai Autorisation si effet sur SSP suffisamment grand Effets observés sur la SSP : intérêt limité si effets secondaires importants et qualité de vie diminuée potentiellement impact réduit sur la SG

17 La survie sans progression et CCRm Mécanisme de censure : temporalité des évaluations Si patients vivants sans progression au suivi N et décédés suivi N + 1 avec une évidence de progression Surestimation ou sous estimation Suivre les patients jusqu à progression et décès Mécanisme de censure : TTP < SSP moins bon critère substitutif Biais si décès précoce alors qu une progression aurait été détectée

18 Survie Globale Visite 1 Visite 2 La date de décès est documentée à la date d occurrence Survie Sans Progression Visite 1 Visite 2 La date de progression est documentée à la date de la 2 nd visite

19 Synthèse risque de biais SSP et temporalité de la mesure Temps de mesure Déviation des évaluations planifiées Effets 2ndaires = délais dans un bras Evaluation plus rapprochée dans bras contrôle = crainte Evaluation plus tardive quand patient va bien Temps d évaluation analogue pour traitements ayant schéma d administration différents

20 La survie sans progression et CCRm Progressions non radiologiques : progressions cliniques à intégrer? Oui = pratique clinique Non = absence d objectivité Reporté plus tôt dans un bras Revue indépendante si SSP critère principal Essais ouverts (Absence d aveugle) Subjectivité de l évaluation MAIS Disponibilités des informations et en temps pour la revue indépendante Arrêt des évaluations par le clinicien, il faudrait un suivi jusqu à documentation de la progression par la Revue indépendante = biais

21 La survie sans progression et CCRm Le problème des cross-over de traitements : l interdire dans les essais Les essais de stratégies : lignes de traitements consécutives SSP de nième ligne Temps de contrôle de la maladie

22 Conclusion Survie globale, Qualité de Vie, limitation des symptômes : Critère d efficacité clinique Limites la faisabilité des essais pour SG Logistique pour QdV SSP : Concept de preuve mécanistique sur l évolution tumorale Doit être critère substitutif pour la situation et la thérapeutique Biais dans estimation de SSP = rigueur du design Analyses de Sensibilité requises pour SSP : temps et événements

23 Conclusion Recommandation SSP oui mais : Avec une évaluation // de la QdV Une définition précise de la SSP Un effet suffisamment large Poursuivre suivi pour confirmer effet sur SG Objectifs : Amélioration de la SSP Non ou amélioration de la QdV

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