TROUBLES DU SOMMEIL INSOMNIE. Dr Hélène PEYRIERE Pharmacie Clinique 2017

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1 1 TROUBLES DU SOMMEIL INSOMNIE Dr Hélène PEYRIERE Pharmacie Clinique 2017

2 2 Quelques chiffres / Rapport ANSM 2017 La France se situe en Europe au 2ème rang de la consommation de benzodiazépines 117 millions de boites de benzodiazépines ont été vendues en 2015 (131 millions en 2012) 13,4 % de la population française a eu au moins un remboursement de benzodiazépines dans l année Le nombre de consommateurs de benzodiazépines a baissé de 5,7% entre 2012 et 2015 : le nombre de consommateurs de benzodiazépines anxiolytiques a baissé de 3,8 % le nombre de consommateurs de benzodiazépines hypnotiques a baissé de 12,8% Le nombre de consommateurs de clonazépam a baissé de 84 % en 5 ans 65% des utilisateurs de benzodiazépines sont des femmes L âge médian des consommateurs est de 57 ans La consommation des benzodiazépines augmente avec l âge : 38,3 % des femmes de 80 ans et plus consomment des benzodiazépines L alprazolam est la benzodiazépine la plus utilisée chez les moins de 65 ans Le traitement par benzodiazépine est initié à 82 % par un médecin généraliste

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6 6 Cas clinique Monsieur X, 70 ans se présente à la pharmacie Son épouse, souffrant de la maladie d Alzheimer vient d être placée en institut spécialisé après plusieurs années d évolution Ce patient se plaint de difficultés d endormissement associées à des angoisses Boit du café midi, 1 verre de vin midi et soir Historique médical Ancien fumeur Plusieurs épisodes de bronchite en hiver HTA Dysurie sur hypertrophie bénigne de la prostate IMC normal (poids 65 kg) Clairance créatinine : 65 ml/min Thérapeutiques en cours Hydrochlorothiazide/candesartan Paracétamol / AINS

7 7 Insomnie généralités Prévalence 30-40% population avec âge Différents types d insomnie Éliminer une cause organique / insomnie secondaire

8 8 Insomnie généralités Classification des insomnies Insomnies occasionnelles ou situationnelles / événements stressants Insomnies chroniques Psychophysiologiques : état de tension Organiques Insomnies pharmacologiques Insomnies médicamenteuses / conso régulière Insomnies «rebond» / arrêt brutal de tranquillisant ou hypnotiques

9 9 Objectifs de la prise en charge Diminution de l inconfort Prévention du passage à la chronicité et des complications personnelles et sociales de l insomnie Prévention des abus médicamenteux Identification et traitement des causes psychiques et/ou physiques des insomnies secondaires

10 10 Synthèse profil patients Patient âgé Fonction rénale normale Insomnie d endormissement / événement stressant Pas de cause organique connue Autres facteurs d insomnie chez ce patient?? Conseils à donner à un patient présentant des troubles du sommeil??

11 11 Cas clinique A consommé un médicament donné par un ami, Atarax (Hydroxyzine) A présenté depuis une somnolence +++ et difficultés pour uriner Que pouvez-vous lui proposer comme médicaments sans ordonnance?

12 12 Antihistaminiques Utilisés comme hypnotique Alimémazine : Théralène Prométhazine : Phénergan Doxylamine : Donormyl Niaprazine : Nopron (enfant)

13 13 Hydroxyzine Indications Manifestations mineures de l'anxiété. Prémédication à l'anesthésie générale. Traitement symptomatique de l'urticaire Avril 2015 / Hydroxyzine : nouvelles restrictions destinées à minimiser le risque connu d allongement du QT L hydroxyzine est CI chez les patients présentant un facteur de risque connu d allongement de l espace QT L hydroxyzine n est pas recommandée chez les sujets âgés (ou si nécessaire pas > 50 mg/j) Ladosemaximalejournalièreestde: 100 mg/j chez l adulte et chez l enfant de plus de 40 kg, 2 mg/kg/j chez l enfant jusqu à 40 kg ; Le traitement par l hydroxyzine doit être pris à la dose minimale efficace et pendant la durée la plus courte possible.

14 14 Cas clinique Quelques temps plus tard, ce patient revient à la pharmacie avec Renouvellement de son ordonnance Hydrochlorothiazide/candesartan Paracétamol Alprazolam 0.25 mg le matin et à midi, 0.5 mg le soir

15 15 Question 1. Parmi les propositions suivantes, quelles sont les propriétés pharmacologiques de l alprazolam? A. Anti-dépressives B. Anxiolytiques C. Amnésiantes D. Thymo-régulatrices E. Hypnotiques

16 Les benzodiazépines commercialisées en France 16 Alprazolam (Xanax ) Bromazépam (Lexomil ) Clobazam (Urbanyl ) Clorazépate (Tranxène ) Clotiazepam (Veratran ) Diazépam (Valium ) Ethyl loflazepate (Victan ) Lorazépam (Témesta ) Nitrazepam (Nordaz ) Oxazépam (Séresta ) Prazépam (Lysanxia ) Rouge = anxiolytique Bleu = hypnotique Rose = anesthésique Noir = relaxant musculaire Vert = antiépileptique Flunitrazepam (Rohypnol ) Estazolam (Nuctalon ) Loprazolam (Havlane ) Lormetazepam (Noctamide ) Nitrazepam (Mogadon ) Midazolam (génériques) Flunitrazepam (Narcozep ) Tetrazepam (Myolastan ) Clonazepam (Rivotril ) Midazolam (Buccolam )

17 Les indications des benzodiazépines (HAS 2007) 17

18 Règles de prescriptions : durée de prescription limitée 18 Liste I 4 semaines : Hypnotiques loprazolam, lormétazepam, nitrazépam, zopiclone 12 semaines : anxiolytiques alprazolam, bromazépam, oxazépam, prazépam, clorazépate dipotassique, Liste I mais règle des Stupéfiants Prescription limitée 28 jours clorazépate dipotassique (Tranxène ) 20 mg zolpidem

19 19 Benzodiazépines et personne âgée Distribution : masse grasse et masse musculaire Accumulation benzodiazépine (liposolubles) masse grasse volume de distribution et relargage choisir la molécule la moins lipophile Métabolisme Réactions phase 1 (cytochrome) altérées Réactions phase 2 (conjugaison) peu modifiées / âge Choisir une BDZ excrétée par conjugaison Demi-vie d élimination : choisir la molécule à demi-vie intermédiaire sensibilité des récepteurs aux benzodiazépines : la posologie de moitié par rapport à adulte jeune Quelle benzodiazépine choisir : oxazépam (Séresta ), lorazepam (Temesta ) Dans tous les cas, adapter la posologie CAT: débuter traitement à dose diminuée de moitié par rapport à l adulte jeune

20 20 Pharmacocinétiques des benzodiazépines et apparentées Molécule Délai action Liposolubilité Demi-vie (h) Métabolite actif Alprazolam (Xanax ) 1-2 h h Oui Bromazepam (Lexomil ) h h Non Clonazepam(Rivotril ) 1-4 h h Non Clorazepate (Tranxene ) h h Oui Diazepam (Valium ) h 1 36 h Oui Flunitrazepam(Rohypnol ) h h Oui Lorazepam (Temesta ) h h Non Nitrazepam (Mogadon ) 2-3 h h Oui Oxazepam (Seresta ) 2 h h Non Prazepam (Lysanxia ) 4-6 h 65 h Témazépam (Normison ) h h Oui (5%) Zolpidem(Stilnox ) 0.5 h 2-3 h Non Zopiclone(Imovane ) h 5-7 h Oui 20

21 Biotransformation des benzodiazépines 21 Chlordiazepoxide Diazepam Prazepam Clorazepate (inactif) Librium Valium Lysanxia Tranxene Desmethychlordiazepoxide* Demoxepam* Desmethyldiazepam = nordazépam = Nordaz Oxazepam* Seresta Alprazolam Métabolites alphahydroxylés* CONJUGAISON Lorazepam Temesta EXCRETION URINAIRE

22 22 Question 2. Quelles sont les contre-indications absolues des benzodiazépines? A. Epilepsie non contrôlée B. Grossesse C. Insuffisance respiratoire sévère D. Insuffisance hépatocellulaire E. Myasthénie

23 23 Contre-indications Hypersensibilité aux BDZ Insuffisance respiratoire sévère Syndrome d'apnée du sommeil, Insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie), Myasthénie. Précautions d'emploi Insuffisance respiratoire modérée Altération rénale et hépatique Alcoolisme Associations à des psycholeptiques attention à l'association au Subutex (buprenorphine)

24 Effets indésirables 24 Effets liés aux propriétés thérapeutiques Somnolence diurne (attention aux automobilistes, conducteurs d engins, sportifs, risque de chutes ) - Amnésie - Comportements paradoxaux phénomènes de rebond des symptômes Perturbation des fonction cognitives Agressivité Dépression respiratoire Pharmacodépendance Amnésie-automatisme Soumission chimique Risque létal faible

25 Effets indésirables (personne âgée) 25 Effets délétères des Benzodiazépines sur les performances psychomotrices Fréquence plus élevée d accidents de la circulation Troubles mnésiques (amnésies antérogrades) fréquents, lors des traitements prolongés +++ Baisse de la mémoire à long terme. États démentiels précoces et autres détériorations intellectuelles: les BZD peuvent aggraver considérablement la symptomatologie déficitaire. Autres effets notés: Rebond anxieux paradoxal avec excitation et troubles du caractère. Hallucinations, sensations d étrangeté, cauchemars. Effets secondaires sévères par surdosage Dysarthrie, troubles de la marche, tremblements fins, hyporéflexie. Obnubilation, voire confusion mentale ++. Chute par excès de myorelaxation chez les personnes âgées surtout.

26 26 Risques liés à l usage des BZD / Rapport ANSM 2017 Affections SNC (23% EI) : somnolence, coma, convulsions, amnésie Affections psychiatriques (12% EI) : états confusionnels +++ Chutes : sujet âgé +++ Risque de démence Altérations capacités de conduite : augmentation de 60 à 80 % du risque d accidents chez les usagers de BZD : passage niveau 3 /ANSM Grossesse Pas d effet tératogène prouvé Risque foeto-toxique si usage en fin de grossesse : hypotonie, troubles de la succion entrainant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles mais peuvent durer 1 a 3 semaines selon la benzodiazépine. A doses élevées, des troubles respiratoires peuvent apparaitre ainsi qu un syndrome de sevrage néo-natal. Risque d abus/dépendance

27 Associations déconseillées ou à prendre en compte 27 Alcool Autres dépresseurs du SNC : majoration de la sédation Opioïdes, barbituriques : majoration dépression respiratoire Buprénorphine Majoration dépression respiratoire : risque de décès

28 Cas clinique 28 Quelques mois plus tard, ce patient se présente à la pharmacie avec l ordonnance suivante : Imovane 3.75mg:1comprimélesoir Lors de la dispensation de l ordonnance, vous remarquez qu il a un plâtre à l avant-bras. Il y a deux semaines, il a fait une chute en se levant du lit. Vous constatez que ce patient a été traité par Alprazolam régulièrement depuis 6 mois, parce qu il a des difficultés à s endormir. Son dossier pharmaceutique révèle que le patient avait demandé le renouvellement de son ordonnance 6 jours plus tôt les 2 derniers mois. Le patient vous explique que lors de son hospitalisation lié à sa fracture, le médecin hospitalier a initié un sevrage à l alprazolam et lui a prescrit de l Imovane.

29 29 Syndrome de sevrage Survient après prescription 3-12 mois (10%), > 12 mois (25%) Entre 3 à 10 jours si BDZ à longue demi-vie Dans les 24 h si BDZ à demi vie courte D autant plus fréquent que les posologies sont élevées et qu il y a une intoxication d alcool associée Diagnostic différentiel avec délirium tremens, phénomène de rebond, rechute anxieuse

30 Syndrome de sevrage 30 Manifestations : forme mineure : anxiété, tr du sommeil, vertiges, anorexie forme modérée : agitation, tremblements, douleurs,sueurs, céphalées, raideur musculaire forme majeure : crises convulsives, épisodes psychotiques, Autres symptômes : perturbations inhabituelles de la perception, dans un sens erroné du mouvement et une hypersensibilité aux stimuli sensitifs (lumière, son, toucher) : Deux caractéristiques sépcifiques du syndrome de sevrage aux BDZ durée 1 à 6 semaines

31 31 Méthodes En pratique 3 méthodes différentes utilisées pour le sevrage des BZD 1) Diminution de 25% chaque semaine de la BZD en cause (le % de diminution et la durée des paliers varient selon les auteurs) 2) Remplacement par l oxazépam (Séresta ) puis diminution progressive selon les mêmes principes (dose plafond 600 mg) 3) Remplacement par du Prazépam (Lysanxia ) forme gouttes (10 mg = 20 Gouttes) (dose plafond mg)

32 32 Apparentés aux benzodiazépines Zopiclone (Imovane ) Zolpidem (Stilnox )

33 33 Cas clinique Quelques temps plus tard, le patient vous demande des informations sur un nouveau médicament, le Circadin??

34 34 Circadin (mélatonine) Circadin est indiqué, en monothérapie, pour le traitement à court terme de l'insomnie primaire caractérisée par un sommeil de mauvaise qualité chez des patients de 55 ans ou plus. Métabolisé / CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19!! Inducteurs (tabac, carbamazépine 1A2) ou inhibiteurs (oestrogénothérapie (1A1 et 1A2), quinolone 1A2), antifongiques (2C19, oméprazole (2C19), fluvoxamine (1A2 et 2C19) Si association avec zolpidem, zopiclone : propriétés sédatives Effets indésirables les plus fréquents céphalées, rhinopharyngite, mal de dos et arthralgies

35 35 Autres traitements éventuels Antidépresseurs Sédatifs (amitriptyline faible dose 5-25 mg) Réveils multiples Profil tolérance acceptable Pas d accoutumance!! Sujet âgé : anticholinergique Antipsychotiques Lévomépromazine (Nozinan ) Phénothiazine Propriétés sédatives!! Risque de dyskinésie!! Sujet âgé : anticholinergique

36 36 Critères de choix des hypnotiques Selon le type d insomnie Traitement de l affection primaire Insomnie : effet indésirable médicament? Insomnie occasionnelles : 2-5 j Insomnie somatique (si maintien de la cause) : 4 semaines Hypnotiques demi-vie courte (zolpidem, zopiclone) : insomnie d endormissement Insomnie milieu ou fin de nuit : médicaments demi-vie plus longue

37 37 Critères de choix des hypnotiques Selonleterrain Pathologies associées Insuffisance respiratoire : privilégier antihistaminiques et apparentés benzo Insuffisance hépatique : Sévère : CI benzo et apparentées Insuffisance hépatique : réduire posologie Insuffisance rénale : réduire posologie Myasthénie : CI Glaucome, rétention urinaire : CI antihistaminiques Personne âgée Enfant Femmes enceintes

38 38 Conseils Durée et qualité du sommeil varient d un individu à un autre, et au cours de la vie Réduire consommation de café Éviter alcool et repas trop copieux le soir Ne pas fumer avant d aller se coucher Prise en compte étiologique des troubles : bruits, température, stress psychique Éviter siestes prolongées Maintenir activités physiques (personnes âgées) Mais pas trop tard Médicaments excitants, diurétiques, bêtabloquants : le matin

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41 Réglementation 41 Surconsommation BDZ (4 millions de français exposés) Risques Chute, démence sujet âgé Accidentologie Surdosage dépression respiratoire Abus-dépendance Juillet 2014 : proposition HAS : réduire taux de remboursement benzodiazépines hypnotiques et apparentées de 65% à 15 % (Imovane, Stilnox, Noctamide, Havlane, Mogadon, Nuctalon, Normison et leurs génériques) : réalisé SMR revu à la baisse Efficacité limitée au-delà de 28 jours de traitement Recommandation : prescription de ces médicaments à la plus faible dose et pour la plus courte période possible. Limiter le renouvellement systématique Recommandations ANSM Prescription ordonnances sécurisée pour toutes BDZ Limitation prescription 28 jours ensemble DBZ Information professionnels de santé Pas fait