radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference

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1 Oncologie (2012) 14: The Original uthors DO /s Mise à jour des recommandations de la MSCC et de l ESMO pour la prévention des nausées et vomissements chimio- et radio-induits : résultats de la conférence de consensus de Pérouse Guideline update for MSCC and ESMO in the prevention of chemotherapyand radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference Version francophone des recommandations publiées dans nnals of Oncology : Guideline update for MSCC and ESMO in the prevention of chemotherapyand radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference [nn Oncol 2010 ; 21 (Supp 5) : ] J.-B. Rey 1,6,7, V. Launay-Vacher 2,6,7, F. Scotté 3,7,. Krakowski 4,7, M. apro 7 5,7 1 Département de pharmacie - nstitut Jean-Godinot, CLCC de Reims, France 2 Service CR, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, P HP, France 3 Service d oncologie médicale - Hôpital Européen Georges-Pompidou, P HP, France 4 Département d oncologie médicale - Centre lexis-vautrin, CLCC de Nancy, France 5 nstitut multidisciplinaire d oncologie, clinique de Genolier, Suisse 6 Européenne de formation pour les pharmaciens, 19, rue uguste Chabrières, F Paris, France 7 ssociation francophone pour les soins oncologiques de support (FSOS) - HEGP, 20, rue Leblanc, F Paris, France Reçu le 20 janvier 2012 ; accepté le 25 janvier 2012 bstract: The joint recommendations for MSCC and ESMO in the prevention of chemotherapy and radiotherapy-induced nausea and vomiting are available to date in many languages. There was no French version. working group of the European Fellowship for Pharmacists (EFP) and the ssociation francophone pour les soins oncologiques de support (FSOS French-speaking ssociation for Supportive Care in Cancer) through Specific Working Groups, has supported the translation to make it available to Frenchspeaking practitioners. The translation reproduces the recommendations published in 2010, in the state. Keywords: MSCC/ESMO Nausea and vomiting Chemotherapy Radiotherapy Résumé : Les recommandations conjointes de la Multi national ssociation for Supportive Care in Cancer (MSCC) et de l European Society for Medical Oncology (ESMO) pour la prévention des nausées Correspondance : jean-baptiste.rey@reims.unicancer.fr et vomissements chimio- et radio-induits existent, à ce jour, dans de nombreuses langues. l n existait pas de version française ; un groupe de travail de l Européenne de formation pour les pharmaciens (EFP) et de l ssociation francophone pour les soins oncologiques de support (FSOS), au travers des groupes de travail spécifiques (GTS) «Digestif» et «Thérapeutique», en a pris en charge la traduction pour mettre à disposition des praticiens une version francophone de ces recommandations. La traduction reproduit les recommandations publiées en 2010, en l état. Mots clés : MSCC/ESMO Nausées vomissements Chimtiothérapie Radiothérapie ntroduction Malgré les progrès importants réalisés dans les 20 dernières années, les vomissements, et plus particulièrement les nausées, continuent à être les

2 330 deux effets indésirables parmi les plus pénibles de la chimiothérapie anticancéreuse. À la fin des années 1990, de nombreuses sociétés savantes ont publié des recommandations sur la prophylaxie optimale à mettre en œuvre chez les patients recevant une chimiothérapie ou de la radiothérapie. En outre, en raison des nouvelles avancées et de la mise sur le marché de nouveaux antiémétiques depuis les premières recommandations de 1997, des représentants de plusieurs sociétés savantes d oncologie se sont réunis à Pérouse (talie), en 2004, et ont mis à jour les recommandations antiémétiques. Les 20 et 21 juin 2009, l European Society of Medical Oncology (ESMO) et la Multinational ssociation of Supportive Care in Cancer (MSCC) ont organisé la troisième conférence de consensus sur les antiémétiques à Pérouse. Les résultats de cette conférence sont rapportés dans cet article. La méthodologie utilisée était basée sur une revue de la littérature jusqu au 1 er juin 2009, en utilisant Medline (National Library of Medicine, Bethesda, MD, États-Unis) et d autres bases de données, avec évaluation du niveau de preuves par un groupe d experts composés de 23 professionnels de l oncologie, en médecine interne, oncologie médicale, radiothérapie, chirurgie oncologique, personnels infirmiers, statisticiens, pharmaciens, pharmacologues, politiciens de la santé et preneurs de décisions. vec la participation d experts venant de dix pays différents et des cinq continents, il s agit d un processus d émission de recommandations basées sur les preuves le plus représentatif jamais mis en œuvre. Ce groupe était constitué de dix comités en charge des sujets majeurs en la matière (e.g. nausées et vomissements aigus et retardés induits par la chimiothérapie hautement émétisante [CHE]). Bien que la prévention des nausées et vomissements induits par les CHE et les chimiothérapies moyennement émétisantes (CME) ait été confiée à deux groupes de travail différents, ils ont travaillé ensemble dans la mesure où certaines des questions qui se posent sont communes. Chaque comité de cinq à sept membres était dirigé par un président et un vice-président. Chaque expert pouvait faire partie de trois ou quatre comités, mais ne pouvait présider que l un d entre eux. u cours de la conférence de consensus, les travaux de chaque comité ont été présentés par son président à l ensemble du panel d experts. Celui-ci a ensuite discuté les résultats et défini le niveau de preuves ainsi que le niveau de confiance des recomman dations, en s appuyant sur les critères de l ESMO et de la MSCC. Pour modifier les recommandations de 2004 ou pour la mise en place d une nouvelle recommandation, un consensus de deux tiers des experts au moins était requis. De manière générale, le groupe d experts a considéré que des améliorations de la protection de 10 % ou plus (en chiffres absolus et non pas relatifs) étaient suffisants pour modifier les recommandations, sachant que les preuves appuyaient l ampleur de ce bénéfice. Pouvoir émétogène des agents antinéoplasiques Définir le pourvoir émétogène des médicaments de chimiothérapie est important pour au moins deux raisons. Premièrement, une telle classification peut être utilisée comme trame pour les recommandations de prise en charge antiémétique. Deuxièmement, cela permet aux promoteurs d essais cliniques de disposer d une définition plus précise du but antiémétique à atteindre dans le cadre d un essai à visée antiémétique. Dans le passé, un certain nombre de classifications ont été proposées ; les médicaments anticancéreux y étaient subdivisés en trois à cinq niveaux d éméto génicité. La littérature n avait apporté qu une contribution limitée au développement de ces classifications, en raison de la façon imprécise, contradictoire et très limitée dont les données sur les nausées et vomissements étaient enregistrées dans la plupart des essais cliniques. La plupart des classifications ne faisaient pas la différence entre les différents types de vomissements (aigus, retardés, anticipés) et peu d entre elles tenaient compte des variations liées aux patients ou au traitement telles que la dose de chimiothérapie, la vitesse et la voie d administration, le sexe, l âge et l anamnèse de consommation éthylique. Récemment, une classification des médicaments anticancéreux administrés par voie intraveineuse à quatre niveaux (hautement, moyennement, faiblement et très faiblement émétisant) a été reconnue par les sociétés savantes majeures qui émettent des recommandations sur les antiémétiques. À la conférence de consensus de 2009, cette classification a été gardée en l état, de même que le principe de base considérant que la classification d émétogénicité devait reposer sur les produits pris isolément ; en effet, la multiplicité potentielle des associations (même avec seulement quelques produits) aurait conduit à une classification défiant toute logique pratique cohérente. Cependant, il a été admis que les associations couramment utilisées avec des agents modérément émétisants, comme le cyclophosphamide et la doxorubicine (base d un certain nombre de protocoles en sénologie), pouvaient être à l origine d associations potentiellement moyennement émétisantes utilisées comme base dans les essais cliniques d antiémétiques et que ces situations pouvaient nécessiter des protocoles antiémétiques plus agressifs. De nouveaux agents antinéoplasiques ont été développés et ont été ajoutés à la classification des produits en fonction de leur pouvoir émétogène. Cependant, ce travail est toujours entravé par la sous-déclaration des toxicités «communes» telles que les vomissements pendant le développement des produits mais aussi par l utilisation non protocolisée des antiémétiques à visée prophylactique avant même que le pouvoir émétisant d un produit ait pu être établi. La classification des nouveaux produits doit donc reposer d une certaine façon sur des accords d experts et sur la synthèse d une source très limitée de données, permettant malgré tout un certain consensus, mais limitant la confiance par rapport à

3 331 celle qui repose sur des données solides. Le Tableau 1 donne le consensus de 2009 sur le pouvoir émétogène des médicaments anticancéreux courants utilisés par voie intraveineuse. De nombreux médicaments ont été ajoutés depuis 2004 et certains produits ont été reclassés en fonction des nouvelles données. L utilisation croissante de thérapeutiques orales (à la fois cytotoxiques et dites ciblées) a créé un défi supplémentaire dans la mesure où ces produits sont Tableau 1. Pouvoir émétogène des agents antinéoplasiques injectables Pouvoir émétogène (incidence) (90 %) Moyen (30 90 %) Faible (10 30 %) Très faible (< 10 %) Médicament Cisplatine Méchloréthamine Streptozocine Cyclophosphamide mg/m 2 Carmustine Dacarbazine Oxaliplatine Cytarabine > 1 g/m 2 Carboplatine fosfamide Cyclophosphamide < mg/m 2 Doxorubicine Daunorubicine Épirubicine darubicine rinotécan zacitidine Bendamustine Clofarabine lemtuzumab Paclitaxel Docétaxel Mitoxantrone Doxorubicine HCl liposomale xabepilone Topotécan Étoposide Pemetrexed Méthotrexate Mitomycine Gemcitabine Cytarabine 1 g/m 2 5-fluoro-uracile Temsirolimus Bortezomib Cétuximab Trastuzumab Panitumumab Catumaxumab Bléomycine Busulfan 2-chlorodeoxyadénosine Fludarabine Vinblastine Vincristine Vinorelbine Bévacizumab utilisés dans des protocoles d administration par voie orale à long terme, en opposition à l administration unique des produits utilisés par voie intraveineuse. La question reste entière quant à la détermination de l émétogénicité de tels produits : faut-il prendre en compte la toxicité aiguë d une administration unique ou l émétogénicité cumulative d un cycle complet? Cela est particulièrement vrai avec certains nouveaux produits qui peuvent devenir émétogènes après des administrations répétées d une semaine ou plus, ce qui fait que l évaluation sur une prise unique sousestimerait le problème d un point de vue clinique. De manière générale, la classification de l émétogénicité des thérapies orales a donc été établie sur la base de l utilisation clinique de ces produits, en considérant un cycle entier (Tableau 2). L administration chronique par voie orale empêche également la notion de nausées et vomissements aigus et retardés ; par conséquent, les définitions pour les thérapeutiques orales doivent intrinsèquement être différentes de celles pour les thérapeutiques intraveineuses. Prévention des nausées et vomissements aigus induits par des CHE vant l introduction de l aprépitant, l association d un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et de la dexaméthasone constituait le protocole de choix pour la Tableau 2. Pouvoir émétogène des agents antinéoplasiques oraux a Pouvoir émétogène (incidence) (90 %) Moyen (30 90 %) Faible (10 30 %) Très faible (< 10 %) Médicament Hexaméthylmélamine Procarbazine Cyclophosphamide Témozolomide Vinorelbine matinib Capécitabine Tégafur uracile Fludarabine Étoposide Sunitinib Éverolimus Lapatinib Lénalidomide Thalidomide Chlorambucil Hydroxy-urée Moutarde à la L-phénylalanine 6-thioguanine Méthotrexate Géfitinib Erlotinib Sorafenib a Une incertitude considérable demeure quant au pouvoir émétogène des thérapies orales.

4 332 prévention des nausées et vomissements aigus chez les patients traités par cisplatine. L aprépitant, un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs à la neurokinine (NK) 1, a démontré son activité antiémétique quand il est associé à un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et à la dexaméthasone dans plusieurs études cliniques de phase en double insu. De plus, deux études de phase de schéma identique ont été publiées ; elles comparaient un traitement standard avec l ondansétron 32 mg et la dexaméthasone 20 mg à j1, suivis de dexaméthasone 8 mg deux fois par jour de j2 à j4, avec un traitement associant ondansétron 32 mg, dexaméthasone 12 mg et aprépitant 125 mg à j1, suivis de dexaméthasone 8 mg de j2 à j4 et aprépitant 80 mg à j2 et j3. Une autre étude était construite selon le même design, mais dans le bras témoin, l ondansétron per os était poursuivi de j2 à j4 à la dose de 8 mg deux fois par jour. La dose de dexaméthasone était réduite dans le bras aprépitant puisque les études pharmacocinétiques ont démontré que l aprépitant augmentait les concentrations plasmatiques de dexaméthasone résultant, approximativement, en un doublement de l aire sous la courbe. Cette différence de niveau d exposition à la dexaméthasone aurait, théoriquement, pu fausser l interprétation de l efficacité de l aprépitant ; c est pourquoi cette réduction de dose de 40 à 50 % de la dose de dexaméthasone per os a été appliquée dans le bras aprépitant. L objectif principal de cette étude était la réponse complète (pas de vomissements ni d utilisation d antiémétiques de secours) pendant les cinq jours de l étude. Dans les trois études, la réponse complète était significativement supérieure avec l aprépitant (73 vs 52 %, p < 0,001 ; 63 vs 43 %, p < 0,001 ; 72 vs 61 %, p < 0,003). Le casopitant, un nouvel antagoniste des récepteurs NK1 a été évalué dans une étude en double insu de phase d escalade de doses chez 493 patients recevant une chimiothérapie à base de cisplatine. L ajout du casopitant 50, 100 et 150 mg per os à l association ondansétron dexaméthasone a significativement réduit les vomissements de j1 à j5 (réponse complète dans 76, 86 et 77 % des patients, respectivement, vs 60 % avec ondansétron et dexaméthasone seuls). Dans cette étude, un bras d étude impliquant le casopitant seul à la dose de 150 mg per os à j1 a permis d obtenir 75 % de réponse complète. Une autre étude de phase chez 810 patients recevant une chimiothérapie à base de cisplatine visait à comparer l ajout de casopitant 150 mg per os ou 90 mg i.v. à j1 suivi de casopitant 50 mg per os à j2 et j3 à l ondansétron et la dexaméthasone à un bras témoin comportant ondansétron, dexaméthasone et placebo. La réponse complète de j1 à j5 était significativement supérieure avec l ajout du casopitant (86 et 80 % vs 66 %, p < 0,0001 et p < 0,0004, respective- ment). Suite à la conférence de consensus, le laboratoire GSK a décidé de ne pas poursuivre les démarches réglementaires pour le casopitant. Par conséquent, le casopitant ne peut pas être intégré dans les recommandations ; cependant, les résultats des études portant sur le casopitant permettent de conclure quant à l efficacité de la classe des antagonistes des récepteurs NK1. Pour prévenir les nausées vomissements aigus après l administration d une CHE, une trithérapie comprenant une dose unique d antagoniste des récepteurs 5-HT3, la dexaméthasone et l aprépitant, donnée avant la chimiothérapie est recommandée [, ] [, ]. Les principes d utilisation des antagonistes des récepteurs 5-HT3 pour la prévention des nausées et vomissements chimio-induits en phase aiguë sont les suivants : utiliser la plus petite dose efficace ; pas de schéma autre qu une dose unique avant la chimiothérapie ; les effets indésirables de ces agents sont comparables ; les formes orales et injectables sont tout autant efficaces et tolérées ; administrer avec la dexaméthasone et les antagonistes des récepteurs NK1 avant le début de la chimiothérapie [Modéré, ] [, ]. Généralement, il est admis qu il n existe pas de différence, en termes d efficacité, entre les antagonistes des récepteurs 5-HT3, le dolasétron, le granisétron, l ondansétron et le tropisétron. Récemment, deux études ont comparé le palonosétron à l ondansétron et au granisétron dans la prévention des nausées vomissements induits par le cisplatine. Dans la première étude, deux doses différentes (0,25 et 0,75 mg) de palonosétron ont été comparées à 32 mg d ondansétron i.v. Seul 67 % des patients ont également reçu de la dexaméthasone, comme cela est recommandé par les référentiels de consensus. La réponse complète n était pas significativement différente entre les trois groupes. Dans la seconde étude, en double insu chez patients, le palonosétron 0,75 mg était comparé au granisétron 40 µg/kg i.v., tous deux associés à la dexaméthasone 16 mg i.v., suivie d une dose de 8 mg (patients traités par cisplatine) ou de 4 mg per os (patients traités par anthracyclines + cyclophosphamide) à j2 et j3. La réponse complète était similaire pour les 24 premières heures (75,3 vs 73,3 %, respectivement) mais significativement supérieure avec le palonosétron de j2 à j5 (56,8 vs 44,5 %) et de j1 à j5 (51,5 vs 40,4 %). Malgré quelques lacunes dans ces deux études (i.e. dans la seconde étude, les patients traités par cisplatine et ceux qui ne l ont pas été ont été regroupés et les doses de dexaméthasone étaient différentes de celles habituellement utilisées pour la prophylaxie des nausées vomissements aigus et retardés), les résultats similaires obtenus dans les 24 premières heures autorisent à conclure que le palonosétron permettait une meilleure couverture des nausées vomissements

5 333 retardés qu une administration unique de granisétron avant la chimiothérapie. Ces études ne donnent pas d indication quant à la supériorité du palonosétron vis-à-vis des autres antagonistes 5-HT3 en cas d utilisation conjointe d un antagoniste NK1, comme cela est recommandé dans les référentiels. Par conséquent, il semble que des études complémentaires soient nécessaires pour déterminer si le palonosétron doit être recommandé comme l antagoniste des récepteurs 5-HT3 de choix dans la prévention des nausées vomissements induits par le cisplatine. Ces études doivent inclure un antagoniste des récepteurs NK1. Des posologies, plans de prise et voies d administration des antagonistes des récepteurs 5-HT3, ont été suggérées dans la prévention des nausées vomissements aigus induits par les CHE ; ils sont reportés dans le Tableau 3. À noter qu une métaanalyse récente de huit essais a conclu qu il n y avait pas de différence, en termes d efficacité, entre des doses de 0,25 et de 0,75 mg de palonosétron. u sujet de la dose de dexaméthasone, le groupe italien de recherche sur les antiémétiques a publié une étude d escalade de dose avec des posologies de 4 à 20 mg, toujours associée à un antagoniste des récepteurs 5-HT3, chez des patients recevant du cisplatine. Une dose unique de 20 mg a été recommandée avant la chimiothérapie, sur la base que la posologie de 20 mg a présenté une efficacité sur le plus grand nombre de patients, sans différence de tolérance entre les différents niveaux de dose testés. Comme établi plus haut, la posologie de dexaméthasone doit être réduite à 12 mg quand elle est utilisée en association avec l aprépitant. Pour l aprépitant dans la prévention des nausées vomissements aigus induits par le cisplatine, une étude randomisée a évalué des doses de 40 à 375 mg administrées per os avant la chimiothérapie et a permis de conclure qu une dose unique de 125 mg avait «le profil bénéfice/risque le plus favorable». Cette dose de 125 mg a été utilisée dans les études comparatives de phase de l aprépitant. Récemment, le fosaprépitant, une prodrogue phospho rylée hydrosoluble de l aprépitant, a obtenu l MM [ND : le produit n est plus commercialisé en France, à ce jour]. Quand il est administré par voie intraveineuse, il est métabolisé en aprépitant en 30 minutes. Une dose de 115 mg de fosaprépitant permet d obtenir une UC bioéquivalente à 125 mg d aprépitant per os ; c est une alternative injectable à l aprépitant per os pour le premier jour d un protocole aprépitant sur trois jours. u jour de la conférence de consensus (juin 2009), aucun essai clinique visant à comparer l efficacité du fosaprépitant intraveineux à l aprépitant oral n avait été conduit. Une mise à jour des recommandations MSCC/ESMO pour la prévention des nausées vomissements chimio-induits est donnée dans le Tableau 3. Prévention des nausées et vomissements retardés induits par des CHE Les nausées et vomissements qui interviennent au-delà de la 24 e heure suivant l administration des chimiothérapies sont arbitrairement nommés nausées et vomissements retardés. Un nombre de Tableau 3. Médicaments antiémétiques pour la prévention des vomissements aigus induits par les chimiothérapies hautement émétisantes chez l adulte (ND : le tableau original a été mis à jour en raison du retrait du dolasétron i.v.) ntiémétiques Dose unique donnée avant la chimiothérapie MSCC de consensus de confiance ESMO de preuve Grade de recommandation ntagonistes des récepteurs 5-HT3 Ondansétron Granisétron Per os : 24 mg i.v. : 8 mg ou 0,15 mg/kg Per os : 2 mg i.v. : 1 mg ou 0,01 mg/kg Modéré Tropisétron Per os ou i.v. : 5 mg Modéré Dolasétron Per os : 100 mg Modéré Palonosétron i.v. : 0,25 mg Per os : 0,50 mg Modéré Modéré Dexaméthasone Per os ou i.v. : 12 mg a prépitant Per os : 125 mg Fosaprépitant i.v. : 115 mg Modéré a 20 mg si l aprépitant n est pas disponible. Si la dexaméthasone n est pas disponible, des données limitées suggèrent que la prednisolone ou la méthylprednisolone peuvent se substituer à une posologie approximativement 7 et 5 fois supérieure, respectivement.

6 334 facteurs prédictifs ont été identifiés pour la survenue de ces nausées vomissements retardés. De loin, le plus important d entre eux est la présence ou l absence de nausées vomissements aigus. Les patients qui subissent des nausées vomissements dans les 24 heures suivant l administration de cisplatine sont approximativement deux fois plus nombreux que les patients qui ne présentent pas ces symptômes. Les autres facteurs prédictifs d importance sont la prévention des nausées et vomissements à l occasion des cycles précédents, la dose de cisplatine, le sexe et l âge des patients. Tous les patients qui reçoivent du cisplatine devraient recevoir des antiémétiques en prévention des nausées et vomissements. L efficacité de l aprépitant vis-à-vis des nausées vomissements retardés a été évaluée dans les trois études en double insu qui ont précédemment été discutées. Pendant la phase retardée (j2 à j5), la réponse complète dans les bras aprépitant et les bras de référence était 75, 68 et 74 % vs 56, 47 et 63 % dans les trois études, respectivement. Compte tenu des différents protocoles antiémétiques utilisés pour la prévention de la phase aiguë, il est légitime de s interroger quant à l efficacité améliorée pendant la phase retardée qui a été constatée dans les bras contenant l aprépitant ; peut-être est-elle due à une poursuite de l effet du taux de contrôle au j1. Une analyse supplémentaire de la base de données de deux essais de phase a suggéré que l aprépitant permettait une couverture des vomissements retardés quelle que soit la réponse en phase aiguë. Chez des patients présentant des vomissements aigus, la proportion de patients présentant également des vomissements retardés était de 85 et 68 % dans les bras témoin et aprépitant, respectivement. Chez les patients sans vomissement aigu, la proportion de patients avec des vomissements retardés était de 33 et 17 %, respectivement. Des essais récents avec le casopitant ont soulevé un certain nombre de questions sur l efficacité des antagonistes de récepteurs NK1 administrés à j2 et j3 après une chimiothérapie par cisplatine. Deux études, une de phase et une de phase, ont toutes les deux démontré une efficacité similaire du casopitant lorsqu il était administré à j1 uniquement ou pour trois jours consécutifs. insi, le groupe d experts recommande, compte tenu de l effet des nausées vomissements retardés sur les phénomènes aigus, que la prophylaxie antiémétique optimale sur les événements aigus soit mise en place. Chez les patients recevant du cisplatine et traités par une association d aprépitant, d un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et de dexaméthasone pour les nausées vomissements aigus, une association de dexaméthasone et d aprépitant est proposée pour prévenir les nausées vomissements retardés, sur la base de sa supériorité par rapport à la dexaméthasone seule [, Modéré] [, ]. À ce jour, aucun essai n a comparé de protocole pour les vomissements retardés avec les traitements standard existants (dexaméthasone associé au métoclopramide ou à un antagoniste des récepteurs 5-HT3). près avoir analysé les résultats des essais randomisés comparant les antagonistes des récepteurs 5-HT3 associés à la dexaméthasone à la dexaméthasone seule dans la prévention des nausées vomissements retardés induits par le cisplatine, de nombreux experts n ont pas jugé opportun d initier un essai clinique pour formellement comparer les anciens standards associant dexaméthasone et antagoniste des récepteurs 5-HT3 à l association dexaméthasone aprépitant. La question subsiste quant à la comparaison de métoclopramide dexaméthasone avec aprépitant dexaméthasone. Seul un essai clinique dans lequel tous les patients recevraient la même prophylaxie antiémétique aiguë pourrait définitivement évaluer l efficacité relative de ces deux protocoles dans la phase retardée. ucune étude évaluant la dose optimale de dexaméthasone dans la prévention des nausées vomissements retardés induits par le cisplatine n a été publiée. L aprépitant doit être prescrit en dose unique de 80 mg à j2 et j3 de l administration du cisplatine [ND : depuis la publication de l article originel, l utilisation du fosaprépitant en dose unique de 150 mg à j1 a été validée par l EM sur la base du travail de Grunberg et al. J Clin Oncol 2011 ; 29 : ]. Prévention des nausées et vomissements aigus induits par des CME Lors de l ntiemetic Conference de Pérouse en 2004, les recommandations de la conférence de consensus pour les patients recevant des CME étaient d utiliser une association d antagonistes des récepteurs 5-HT3 et de dexaméthasone comme protocole antiémétique standard. La seule exception concernait les protocoles associant une anthracycline au cyclophosphamide (C) pour lesquels l adjonction d aprépitant était recommandée sur la base d une étude conduite chez 886 patientes atteintes de cancer du sein. D autres études publiées depuis la conférence de 2004 ont apporté des éléments supplémentaires quant à l utilisation du palonosétron et des antagonistes NK1 dans ce contexte. Dans des études antérieures en double insu, deux posologies différentes (0,25 et 0,75 mg i.v.) de palonosétron ont été comparées à l ondansétron et au dolasétron. Dans ces études, les doses de palonosétron de 0,25 et 0,75 mg n étaient pas inférieures à l ondansétron et au dolasétron, respectivement. À la dose de 0,25 mg, le palonosétron était supérieur à l ondansétron et au dolasétron pour certains critères secondaires de l étude, mais les antagonistes des récepteurs 5-HT3 n étaient pas administrés selon les recommandations des référentiels (absence de

7 335 dexaméthasone pour la prévention des nausées vomissements aigus et absence de prophylaxie pour les événements retardés). Une étude plus récente, en double insu, conduite chez patients recevant soit du cisplatine soit une association d anthracycline et de cyclophosphamide, a comparé des doses uniques de palonosétron au granisétron, tous deux associés à la dexaméthasone administrée de j1 à j3. La réponse complète était similaire dans les 24 premières heures mais significativement supérieure avec le palonosétron de j2 à j5 et de j1 à j5. Quant aux antagonistes des récepteurs NK1, plusieurs études ont été rapportées avec des patients recevant des CME, depuis la conférence de Pérouse en Une étude évaluant l ajout d aprépitant à un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et la dexaméthasone chez des patientes atteintes de cancer du sein et recevant une association anthracycline cyclophosphamide n a pas permis de démontrer le bénéfice des antagonistes NK1. Cependant, compte tenu de la faible population, cette étude n avait pas une puissance suffisante. Une étude importante récente de phase, en double insu, stratifiée par sexe, chez des patients recevant un large spectre de CME (associations anthracycline cyclophosphamide ou non), pour des tumeurs variées, a montré la supériorité d une association triple contenant de l aprépitant par rapport à un protocole contrôle avec de l ondansétron et de la dexaméthasone. L objectif primaire d efficacité était la proportion de patients ne reportant aucun vomissement pendant les cinq jours (0 120 heures) suivant le début de la chimiothérapie. Significativement, plus de patients dans le groupe aprépitant n ont pas reporté de vomissement par rapport au groupe témoin (72,6 vs 62,1 %). De même, en distinguant les phases aiguë et retardée, significativement plus de patients du groupe aprépitant n ont pas reporté de vomissements par rapport au groupe témoin (92 vs 83,7 % et 77,9 vs 66,8 %, respectivement). Le critère secondaire clé était la réponse complète globale (pas d épisode de vomissement ni d administration de traitement de secours) pendant les cinq jours suivant le début de la chimiothérapie. Significativement, plus de patients dans le groupe aprépitant ont reporté une réponse complète par rapport au groupe témoin à la fois dans les phases aiguë et retardée (89,2 vs 80,3 % et 70,8 vs 60,9 %, respectivement). ucune différence significative dans l incidence des effets indésirables n a été retrouvée. Cette étude confirme et renforce les résultats de la première étude de phase MEC chez des patientes atteintes de cancer du sein et traitées par des protocoles associant anthracyclines et cyclophosphamide. Une analyse post hoc a démontré la supériorité de l addition de l aprépitant dans les populations C et non C. Étant donnée l hétérogénéité des chimiothérapies dans le groupe non C et la mise en œuvre d une analyse post hoc, cette étude n a pas été considérée comme suffisante pour recommander l utilisation systématique de l aprépitant pour les premiers cycles de chimiothérapie non C. Récemment, le casopitant a été évalué dans une étude de phase d escalade de dose, en double insu, chez 719 patients recevant une CME. L ajout du casopitant à l association ondansétron dexaméthasone, administrée per os de j1 à j3 à la dose de 500, 100 et 150 mg, a significativement réduit les nausées vomissements de j1 à j5 (réponse complète chez 81, 79, 85 % des patients, respectivement, vs 70 % avec l ondansétron et la dexaméthasone seuls). Dans cette étude, un bras d étude n utilisant le casopitant à la dose de 150 mg qu au j1 a permis d obtenir 80 % de réponse complète. Une étude de phase supplémentaire a été conduite chez patientes atteintes de cancer du sein et recevant une chimiothérapie de type C. Toutes les patientes ont reçu 8 mg de dexaméthasone i.v. à j1 et de l ondansétron 8 mg 2/jour per os de j1 à j3. Les patientes étaient randomisées entre un bras témoin (placebo), un bras casopitant dose unique (150 mg per os à J1), un bras casopitant trois jours (150 mg per os à j mg per os à j2 et j3) ou un bras casopitant intraveineux/per os trois jours (90 mg i.v. à j mg per os à j2 et j3). L objectif principal était la proportion de patients ayant une réponse complète dans les 120 premières heures suivant le début de la chimiothérapie. Une plus grande proportion de patientes dans le bras casopitant dose unique, le bras casopitant trois jours et le bras casopitant V/per os trois jours ont obtenu une réponse complète (73, 73 et 74 % vs 59 %, respectivement). l n y a pas eu de différence pendant les 24 premières heures pour le nombre de patientes avec une réponse complète. L étude n a pas mis en évidence une proportion réduite de patientes nauséeuses chez celles qui recevaient le casopitant. En conclusion, en prévention des nausées vomissements chez les patients recevant des CME non C, l association de palonosétron à la dexaméthasone est recommandée comme prophylaxie standard [Modéré, Modéré], [, B]. Les femmes recevant une association anthracycline cyclophosphamide sont particulièrement à risque de nausées vomissements. La prévention des nausées vomissements aigus chez ces patientes passe par une triple prophylaxie, associant une dose unique d antagonistes de récepteurs 5-HT3, la dexaméthasone et l aprépitant, administrée avant la chimiothérapie [, ] [, ]. Si l aprépitant n est pas disponible, les femmes recevant l association anthracycline cyclophosphamide doivent recevoir une association de palonosétron et de dexaméthasone [Modéré, Modéré] [, B]. ucune différence significative clinique en termes de tolérance n a été trouvée entre les différents antagonistes des récepteurs 5-HT3 utilisés en prévention des nausées vomissements induits par les CME. De plus, il n y a pas de différence d efficacité entre les formes orales et intraveineuses des antagonistes

8 336 des récepteurs 5-HT3. Les schémas optimaux de posologie et de temps d administration sont donnés dans le Tableau 4. Prévention des nausées et vomissements retardés induits par des CME Peu d études comparatives, dans lesquelles l ondansétron oral, le dolasétron et la dexaméthasone orale étaient plus efficaces que le placebo ou l abstention thérapeutique, ont été publiées au sujet des nausées vomissements retardés induits par les CME. Malheureusement, toutes ces études présentaient des failles méthodologiques. Par conséquent, l talian Group for ntiemetic Research a évalué le rôle de la dexaméthasone seule ou en association à l ondansétron de j2 à j5 chez 618 patients qui n avaient pas eu de vomissement et peu ou pas de nausées dans les 24 premières heures. Ces patients étaient randomisés pour recevoir le placebo, la dexaméthasone seule ou la dexaméthasone associée à l ondansétron. La dexaméthasone était significativement supérieure au placebo en termes de patients sans vomissement ou ne ressentant que des nausées modérées à sévères (87 vs 77 %) alors que l association dexaméthasone ondansétron n était pas significativement supérieure à la dexaméthasone seule (92 vs 87 %) et a provoqué plus de constipation. Dans le groupe de patients qui a eu des vomissements ou des nausées modérées à sévères au j1 malgré une prophylaxie antiémétique aiguë optimale, l association ondansétron et dexaméthasone a été comparée à la dexaméthasone seule chez 87 patients. L association s est montrée supérieure numériquement mais pas statistiquement à la dexaméthasone seule (41 vs 23 %). Le faible échantillon a peut-être limité la possibilité de détecter des différences cliniques importantes dans ce sous-groupe. insi, les experts recommandent que les patients qui reçoivent une CME et qui sont connus pour ressentir une incidence élevée de nausées vomissements retardés soient traités par une prophylaxie antiémétique pour ces symptômes [, ] [, ]. Chez les patients recevant une CME (non-c) et chez qui le palonosétron est recommandé, un traitement de plusieurs jours par dexaméthasone per os est l option de choix pour la prévention des nausées vomissements retardés [Modéré, Modéré] [, B]. près la publication de l étude Warr, l aprépitant a été considéré comme étant supérieur aux antagonistes des récepteurs 5-HT3 dans la prévention des nausées vomissements retardés provoqués par les CME, chez les patientes atteintes de cancer du sein et traitées par une association d anthracycline et de cyclophosphamide et avec protocole aprépitant, antagoniste 5-HT3 et dexaméthasone pour la prévention des nausées vomissements aigus. Les experts ont donc mis à jour les recommandations en établissant que, chez ces patientes, l aprépitant devrait être utilisé en prévention des nausées vomissements retardés [Modéré, Modéré] [, B] (Tableau 5). l convient d insister sur le fait qu on ne sait pas si la dexaméthasone est aussi efficace que l aprépitant Tableau 4. Médicaments antiémétiques pour la prévention des vomissements aigus induits par les chimiothérapies moyennement émétisantes chez l adulte ntiémétiques Dose unique donnée avant la chimiothérapie MSCC de consensus de confiance ESMO de preuve Grade de recommandation ntagonistes des récepteurs 5-HT3 Ondansétron Granisétron Tropisétron Per os : 16 mg (8 mg 2/jour) i.v. : 8 mg ou 0,15 mg/kg Per os : 2 mg i.v. : 1 mg ou 0,01 mg/kg Per os : 5 mg i.v. : 5 mg Modéré Modéré Dolasétron Per os : 100 mg Modéré Palonosétron i.v. : 0,25 mg Per os : 0,50 mg Modéré Dexaméthasone Per os ou i.v. : 8 mg a Modéré prépitant Per os : 125 mg Modéré Fosaprépitant i.v. : 115 mg ou 150 mg à j1 Modéré a Si la dexaméthasone n est pas disponible, des données limitées suggèrent que la prednisolone ou la méthylprednisolone peuvent se substituer à une posologie approximativement 7 et 5 fois supérieure, respectivement. B B B

9 337 Tableau 5. Vomissements chimio-induits : niveaux de risque émétogène et nouvelles recommandations MSCC/ESMO de risque Chimiothérapie antiémétiques MSCC : niveau de confiance scientifique/ niveau de consensus ESMO : niveau de preuve/grade de recommandation (> 90 %) Moyen (30 90 %) Faible (10 30 %) Très faible (< 10 %) Cisplatine et autres chimiothérapies hautement émétisantes (voir Tableaux 1 et 2) Chimiothérapies moyennement émétisantes de type C Chimiothérapies moyennement émétisantes de type non-c (voir Tableaux 1 et 2) Voir Tableaux 1 et 2 Voir Tableaux 1 et 2 j1 : antagoniste des récepteurs 5-HT3 + DEX + (fos)aprépitant j2 j3 : DEX + aprépitant j4 : DEX j1 : antagoniste des récepteurs 5-HT3 + DEX + (fos)aprépitant a j2 j3 : aprépitant j1 : palonosétron + DEX j2 j3 : DEX j1 : DEX ou antagoniste des récepteurs 5-HT3 ou antagoniste des récepteurs à la dopamine j2 j3 : pas de prévention en routine J1 : pas de prévention en routine j2 j3 : pas de prévention en routine /haut /modéré /modéré /haut Modéré/modéré Modéré/modéré Modéré/modéré Pas de confiance possible/modéré Pas de confiance possible/haut / / / /B /B /B, V/D DEX : dexaméthasone ; C : association d une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine) et de cyclophosphamide. a (fos)aprépitant : forme orale ou intraveineuse de l antagoniste des récepteurs NK1. V/D Voir article pour détails de dosage et emploi du palonosetron pour la chimiothérapie de type C ou si l association dexaméthasone aprépitant serait plus efficace. La durée optimale de traitement et la dose de dexaméthasone n ont pas été définies. L aprépitant est utilisé à la dose de 80 mg per os à j2 et j3 (Tableau 5). Pour les posologies du j1, voir les Tableaux 3 et 4. La posologie de l aprépitant pour j2 et j3 est de 80 mg [ND : pour autant que la dose à j1 n ait pas été de 150 mg (ajout suite à l approbation du produit, après la parution du texte originel)]. La durée de traitement et la posologie optimales pour la dexaméthasone dans la phase retardée n ont pas été définies. Si l antagoniste des récepteurs NK1 n est pas disponible pour la chimiothérapie de type C, le palonosétron est l antagoniste des récepteurs 5-HT3 de choix. Prévention des nausées et vomissements induits par des chimiothérapies à base de cisplatine sur plusieurs jours Seul un petit nombre d études a été conduit avec ce type de schéma thérapeutique. L association d un antagoniste 5-HT3 et de dexaméthasone administrés par voie intraveineuse a démontré être à l origine d une protection complète contre les vomissements dans 55 à 83 % des cas pendant les trois à cinq jours d administration du cisplatine et cette association a démontré être supérieure à de fortes doses intraveineuses de métoclopramide et de dexaméthasone, d alizapride et de dexaméthasone et d un antagoniste 5-HT3 seul. L association d un antagoniste des récepteurs 5-HT3 associé à la dexaméthasone chez des patients recevant cinq jours consécutifs de cisplatine dans le cadre d un cancer des testicules a montré que les patients n avaient pas ou peu de nausées vomissements pendant les trois premiers jours de la chimiothérapie. Les nausées les plus importantes ont été constatées à j4 et j5, mais aussi de j6 à j8. Quant à savoir si cela est le reflet de nausées retardées des deux premiers jours, on ne sait pas. La stratégie thérapeutique contre les nausées vomissements retardés dans les cures de cisplatine sur plusieurs jours devrait être la même que celle utilisée pour le cisplatine haute dose administré sur une journée. Les patients recevant du cisplatine sur plusieurs jours devraient recevoir un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et de la dexaméthasone contre les nausées vomissements aigus et de la dexaméthasone contre les nausées vomissements retardés [, ] [, ]. La posologie optimale pour les antagonistes des récepteurs 5-HT3 et de la dexaméthasone doit encore être définie. l convient d insister sur le fait que la dose de 20 mg de dexaméthasone, souvent utilisée à chaque jour de la chimiothérapie, n a été validée que chez les patients qui recevaient du cisplatine haute dose (> 50 mg/m 2 ) sur une journée. L efficacité de l administration d une dose plus faible (dans l optique

10 338 de réduire les effets indésirables) par rapport à la dose de 20 mg n est pas connue. ucun essai randomisé n a comparé l utilisation d aprépitant, d un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et de dexaméthasone à l association antagoniste 5-HT3 dexaméthasone seuls. Le rôle des antagonistes des récepteurs NK1 reste par conséquent inconnu dans ce contexte. Prévention des nausées et vomissements induits par des chimiothérapies à pouvoir émétogène faible et très faible Pour les patients traités par des chimiothérapies faiblement ou très faiblement émétogènes, il n existe que très peu de preuves issues des essais cliniques sur le choix d une thérapeutique antiémétique quelconque ou de quelque traitement que ce soit. En fait, dans les différents sous-groupes, il est difficile d identifier les patients à risque de présenter des nausées vomissements. De plus, le pouvoir émétogène de ces produits n est pas bien documenté et il n y a pas d essai prospectif qui définisse clairement l incidence et la sévérité des nausées vomissements pour chacun de ces médicaments. l a été suggéré que, à la fois, les médecins et les infirmières pouvaient être la meilleure source d information sur le réel pouvoir émétogène des agents faiblement ou très faiblement émétogènes, au travers de l observation directe et du suivi des patients et des épisodes de nausées vomissements qu ils subissaient. Néanmoins, les experts recommandent que les patients sans antécédents de nausées vomissements qui reçoivent des chimiothérapies faiblement émétisantes selon un schéma discontinu doivent être traités en monothérapie préventive avec de la dexaméthasone, un antagoniste des récepteurs 5-HT3, ou un antagoniste des récepteurs à la dopamine [Pas de preuve, Modéré] [; V accord d experts, D]. Pour les patients qui reçoivent des chimio thérapies très faiblement émétisantes et qui ne présentent pas d antécédents de nausées vomissements, aucun traitement antiémétique systématique ne doit être mis en place avant l administration des chimiothérapies [Pas de preuve, ] [V et accord d experts, D]. Enfin, les experts recommandent qu aucun traitement prophylactique ne soit administré en prévention des nausées vomissements retardés induits par les chimiothérapies faiblement ou très faiblement émétisantes. Dans ces deux derniers cas, si des nausées vomissements surviennent au cours des cures suivantes, une monothérapie antiémétique peut être utilisée, comme ci-dessus. Nausées vomissements réfractaires et antiémétiques de secours Les antiémétiques sont plus efficaces quand ils sont utilisés de façon prophylactique, dans la mesure où les vomissements établis sont plus difficiles à contrôler et qu ils ajoutent le spectre d une composante supplémentaire de nausées vomissements anticipatoires pour les prochaines cures de traitement. l est donc préférable d utiliser les antiémétiques les plus efficaces en première ligne, plutôt que de réserver les antiémétiques les plus efficaces à des cas ultérieurs d échec de prévention antiémétique. l n existe pas de définition claire des thérapeutiques antiémétiques de secours et des vomissements réfractaires. Les traitements antiémétiques de secours sont définis par des traitements donnés à la demande en cas d accès paroxystiques de vomissements. ucun essai randomisé en double insu n a évalué les antiémétiques dans ce contexte. Quelques essais ont permis d évaluer des patients avec des vomissements réfractaires, définis comme des vomissements survenus aux cures précédentes de chimiothérapie, mais sans vomissement avant les cures suivantes. Plusieurs approches différentes ont été utilisées, telles que le changement d un antagoniste des récepteurs 5-HT3 pour un autre ou l ajout de produits supplémentaires tels que les antagonistes de la dopamine ou les benzodiazépines. Dans deux essais randomisés, la metopimazine a amélioré l efficacité de l ondansétron et de l association ondansétron méthylprednisolone. Des interventions pharmacologiques telles que l utilisation des canabinnoïdes et de l olanzapine, qui agit sur des récepteurs multiples dopaminergiques, sérotoninergiques, muscariniques et histaminiques et des interventions non pharmacologiques telles que l acupuncture, doivent être envisagées. Plus récemment, des études ont rapporté une activité antiémétique des antagonistes des récepteurs NK1 chez des patients qui ne disposaient pas d une protection complète pour les nausées vomissements quand ils étaient traités par dexaméthasone et un antagoniste des récepteurs à la sérotonine. Prévention des nausées vomissements anticipatoires Les nausées vomissements anticipatoires semblent être une réponse acquise à la chimiothérapie qui se développe chez 20 % des patients à la quatrième cure de traitement. Des études plus récentes ont montré que le taux de nausées vomissements anticipatoires est bien moins important (< 10 % pour les nausées et 2 % pour les vomissements anticipatoires) que ce qui était observé dans des études plus anciennes et qui utilisaient des traitements antiémétiques moins efficaces. Le risque de nausées vomissements anticipatoires tend à augmenter avec le nombre de cycles reçus et les symptômes pourraient persister longtemps après la fin de la chimiothérapie. Si les nausées vomissements postchimiothérapie ne se produisent

11 339 pas, les nausées vomissements anticipatoires ont peu de chance de survenir. Les caractéristiques des patients, tels que l âge inférieur à 50 ans, les nausées vomissements après la dernière chimiothérapie, la sensibilité au mal des transports, l anxiété, l attente de nausées posttraitement, la survenue de suées après le dernier traitement, peuvent permettre de prédire la survenue de nausées vomissements anticipatoires. Une fois présents, les nausées vomissements anticipatoires sont difficiles à contrôler avec des moyens pharmacologiques. Par conséquent, les experts recommandent que la meilleure approche dans le traitement des nausées vomissements anticipatoires consiste en un meilleur contrôle possible des nausées vomissements aigus et retardés [, ] [, B]. Les thérapies comportementales, en particulier la relaxation, la désensibilisation systématique et l hypnose peuvent être utilisées de manière efficace pour traiter les nausées vomissements anticipatoires [, ] [, B] mais, malheureusement, elles seront difficiles à mettre en place, dans la mesure où la majorité des patients sont traités dans un environnement où l expérience requise n est pas disponible. Les benzodiazépines sont les seuls médicaments connus pour réduire les nausées vomissements anticipatoires, mais leur efficacité tend à diminuer alors que le traitement de chimiothérapie se prolonge [Modéré, Modéré] [, B]. Prévention des nausées vomissements induits par la chimiothérapie haute dose l n y a que peu de données sur l utilisation efficace des antiémétiques modernes chez les patients traités par chimiothérapie haute dose et greffe de cellules souches. La plupart des résultats concernent des études de phase avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3 seul ou en association avec la dexaméthasone. La plus grande difficulté dans l évaluation des patients dans ce contexte est l aspect multifactoriel de la nature des nausées vomissements. En plus de la chimiothérapie, d autres facteurs contributifs interviennent dont l antibioprophylaxie, l utilisation de stupéfiants et, chez quelques patients, l irradiation corporelle totale. L analyse croisée des études est difficile en raison de la diversité des protocoles, de la différence des populations traitées et de types tumoraux. La plupart des patients avaient connu des nausées vomissements avec des chimiothérapies ou une radiothérapie ancienne. Trois petits essais randomisés avec les antagonistes des récepteurs 5-HT3 ont été publiés dans lesquels : l ondansétron était supérieur au métoclopramide et au dropéridol ; le granisétron a montré une efficacité similaire au traitement antiémétique standard ; une perfusion continue de chlorpromazine était comparable, mais plus toxique qu une perfusion continue d ondansétron. Une étude de phase chez 42 patients recevant une chimiothérapie haute dose et une greffe de cellules souche a évalué l activité d un protocole antiémétique associant un antagoniste des récepteurs 5-HT3, la dexaméthasone et l aprépitant. Le taux de réponse complète était de 42,9 %. Pour résumer, la couverture antiémétique complète n est atteinte que chez une minorité de patients recevant une chimiothérapie haute dose et une greffe de cellules souches. L utilisation des antagonistes des récepteurs 5-HT3 associés à la dexaméthasone constitue actuellement le protocole de référence. Des études randomisées évaluant l intérêt de l ajout de l aprépitant à ce protocole standard sont nécessaires. Prévention des nausées vomissements radio-induits Cinquante à 80 % des patients traités par radiothérapie développent des nausées et/ou des vomissements en fonction du site d irradiation. La radiothérapie fractionnée peut nécessiter jusqu à 40 fractions en six à huit semaines et provoquer des nausées vomissements qui peuvent altérer la qualité de vie. De plus, des nausées vomissements incontrôlés peuvent pousser les patients à repousser ou refuser la poursuite de la radiothérapie. L incidence et la sévérité dépendent de facteurs liés à la radiothérapie (site irradié, doses unique et totale, fractionnement, volume irradié, techniques de radiothérapie) et des facteurs liés au patient (sexe, état général, âge, chimiothérapie concomitante ou récente, état psychologique, stade de la tumeur). Les recommandations antiémétiques actuelles (MSCC, SCO, NCCN) pour l utilisation des antiémétiques en radiothérapie sont très différentes dans la classification du risque émétogène et dans les indications pour l utilisation des antiémétiques. Cette diversité résulte de la faible quantité de preuves de haut niveau disponibles (peu d études randomisées et un faible nombre de patients dans chaque essai). Le groupe d experts a proposé de nouvelles recommandations qui résument les données de la littérature actualisées et prennent en considération les recommandations existantes. En fonction de la zone d irradiation (le facteur de risque le plus étudié), les recommandations proposées divisent ces zones en quatre niveaux de risque émétogène : hautement, moyennement, faiblement et très faiblement émétisant (Tableau 6). En fait, l émétogénicité des protocoles de radiothérapie et les recommandations pour le bon usage des antiémétiques sont données en fonction des protocoles de radiothérapie ou de radiochimiothérapie utilisés. Les recommandations actualisées donnent des conseils aux médecins pour conduire des traitements antiémétiques efficaces pour les nausées vomissements radio-induits (Tableau 6).