MALADIE D ALZHEIMER ET AUTRES DÉMENCES: MISE À JOUR Par Dr Alexis Gagnon, MD FRCPC, neurologue

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1 MALADIE D ALZHEIMER ET AUTRES DÉMENCES: MISE À JOUR 2009 Par Dr Alexis Gagnon, MD FRCPC, neurologue

2 OBJECTIFS Distinguer les différentes démences grâce à l anamnèse et à l évaluation clinique Détecter les démences pour lesquelles un traitement est disponible Connaître les nouveaux développements dans le domaine de la démence

3 PLAN DE LA PRÉSENTATION Investigation troubles cognitifs Diagnostic différentiel Traitement des troubles cognitifs Controverses Conclusion troubles comportement

4 CERVEAU NORMAL

5 CERVEAU ALZHEIMER

6 DÉFINITION DÉMENCE (DSM-IV) Déficit mémoire Déficit au moins un autre domaine cognitif Aphasie Apraxie Agnosie Fonctions exécutives Suffisant pour nuire au fonctionnement social et occupationnel Déclin d un niveau précédent

7 PROGRESSION DES SYMPTÔMES DÉTÉRIORATION Humeur Fonctions cognitives Autonomie Comportement Motricité ANNÉES *** Espérance de vie 10 ans

8 DIAGNOSTIC TARDIF

9 PROPOSITION NOUVEAUX CRITÈRES Trouble de mémoire épisodique d apparition précoce progressif et significatif Au moins une anomalie à un biomarqueur Atrophie des lobes temporaux à l IRM cérébral Concentration anormale de beta-amyloide / tau au LCR Réduction spécifique du métabolisme du glucose au TEP cérébrale Mutation génétique d Alzheimer dans la famille immédiate

10 Une épidémie silencieuse au Québec

11 PRÉVALENCE À 60 ans Your Tous Text les here 5 ans À 85 ans 1% DOUBLE 30%

12 PRINCIPAUX TYPES DÉMENCE Maladie d Alzheimer % Démence Vasculaire % Démence à Corps de Lewy Démence Frontotemporale % 5-15 %

13 CONCEPT DÉMENCE MIXTE

14 ALZHEIMER & RISQUES VASCULAIRES

15 ALZHEIMER & RISQUES VASCULAIRES Nun study 61 participants critères neuropathologiques Alzheimer Celles avec infarctus cérébraux Fonction cognitive plus atteinte Augmentation 20 fois prévalence démence Résultats similaires Oxford project

16 ALZHEIMER & RISQUES VASCULAIRES Rotterdam Scan Study 1015 personnes Suivi 3.6 ans Infarctus cérébral initial à l IRM double risque démence

17 FORMATION β-amyloide

18 CASCADE AMYLOI- DIENNE

19 MOLÉCULE TOXIQUE?

20 MOLÉCULE TOXIQUE?

21 APPROCHE DIAGNOSTIC ALZHEIMER Diagnostic clinique Histoire Examen cognitif Folstein Habituellement moins de 24, à corréler avec le niveau d éducation Test de l horloge MOCA Examen neurologique

22 QUESTIONNAIRE FONCTIONNEL Couvrir différentes sphères Mémoire long terme / court terme Orientation temporelle / spatiale Jugement / capacité décision Fonctionnement social / professionnel Travail Gestion Loisirs AVD Cuisine Salon Autres

23 QUESTIONNAIRE FONCTIONNEL Soins personnels / AVQ Vestimentaire Hygiénique Alimentaire Sphinctérien / sexuel Langage Personnalité / humeur / comportement

24 EXEMPLES QUESTIONS

25 MMSE 28 MMSE 27 MMSE 24 MMSE 13 Évolution de l horloge

26 MOCA

27 UTILITÉ DU MOCA

28 EXAMEN NEUROLOGIQUE Réflexes primitifs Snout, palmo-mentonnier, préhension Paratonie Résistance aux mouvements membres Stades plus avancés Parkinsonisme Bradykinésie Position fléchie Pas lent Myoclonies Cause fréquente de convulsions chez la personne âgée

29 EXAMENS PARACLINIQUES CT / IRM (radiologie) Atrophie temporale médiane (hippocampe)

30 IRM CÉRÉBRAL

31 EXAMENS PARACLINIQUES SPECT / TEP (méd nucléaire) Hypoperfusion temporopariétale SPECT

32 ÉVOLUTION AU TEP

33 PIB = MARQUAGE AMYLOIDE

34 DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL Autres démences neurodégénératives Démences frontotemporales Démence à corps de Lewy Démence parkinsonnienne Au moins 1 an après début parkinson Démence vasculaire Démence mixte (alzheimer + vasculaire) Causes réversibles de démence

35 DÉMENCE VASCULAIRE Considérer si: Déclin cognitif dans les 3 premiers mois suivant un AVC ou un ICT Symptômes neurologiques focaux Signes neurologiques focaux Début abrupte ou déclin en paliers ICT ou AVC précédent

36 DÉMENCE VASCULAIRE / TYPES Large vaisseau Démence à infarctus multiples Vision traditionnelle Multiples infarctus larges corticaux-sous-corticaux requis pour développement démence Détérioration cognitive en paliers Beaucoup moins que 50% des cas

37 DÉMENCE VASCULAIRE / TYPES Localisation stratégique Lacune Genou capsule interne Noyau intralaminaire thalamus Tête noyeau caudé Peu fréquent

38 DÉMENCE VASCULAIRE / TYPES Petit vaisseau Démence vasculaire ischémique sous-corticale Plus fréquente Cliniquement démence sub-aigue lentement progressive Souvent absence épisodes cliniques AVC

39 DÉMENCE VASCULAIRE / TYPES Syndrome dysfonction exécutive Difficultés formulation objectifs, initiation, planification, organisation, pensée abstraite Fréquent atteinte humeur avec dépression, changements personnalité + labilité émotionnelle Signes moteurs focaux, trouble posture, urgence urinaire + ralentissement psychomoteur

40 PRÉSENTATION CLINIQUE DÉMENCE VASCULAIRE Début soudain ou graduel Alzheimer n est jamais soudain Progression lente et en paliers Augmentant en sévérité avec chaque événement ischémique Fluctuations communes

41 PRÉSENTATION CLINIQUE Mémoire peut être seulement légèrement atteinte ou intacte Problème récupération information > encodage Rappel libre souvent corrigé par indices Peu atteinte langage, calcul Déclin rapide et sévère fonctions exécutives Désorganisation pensée, comportements + émotions Atteinte posture avec marche à petit pas Habituellement normal premiers stades Alzheimer

42 DÉMENCE MIXTE

43 DÉMENCE À CORPS DE LEWY Considérer si: Hallucinations visuelles proéminentes et bien formées Fluctuation cognitive qui durent jours, heures Parkinsonisme (rigidité et bradykinésie > tremblement) Fonctions exécutives et visuospatiales plus atteintes que la mémoire Sensibilité aux neuroleptiques Trouble comportement en sommeil paradoxal

44 NOUVEAUX CRITÈRES 2005

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46 DÉMENCE FRONTOTEMPORALE Considérer si: Patients présentent principalement pour changements comportementaux Désinhibition, apathie, impulsivité, jugement pauvre, négligence de soi Inapproprié socialement (sexualité, crime) Fonctions exécutives pire que mémoire, peut avoir problème langage (aphasie primaire progressive) Peut ne pas se révéler initialement aux tests cognitifs habituels

47 DÉMENCE FRONTOTEMPORALE

48 CRITÈRES

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51 IMAGERIE DÉMENCE FRONTOTEMPORALE

52 MCI Mild cognitive impairment (déficit cognitif léger) Complainte cognitive subjective Collaboré par un observateur Déclin objectif sur un test cognitif (habituellement en neuropsychologie SD sous la normale) Folstein entre Ne nuit pas au fonctionnement social et occupationnel Finances, conduite automobile, cuisine, magasinage, ménage, planification repas

53 SOUS- TYPES MCI

54 RISQUES CONVERSION MCI Risques conversion vers l Alzheimer Amnestique 80% à 5 ans 10-15% par année Autres types 50% à 5 ans Pas traitement reconnue Traiter facteurs risques vasculaires (HTN, dyslipidémie)

55 RISQUES CONVERSION MCI Étude avec galantamine Risque augmenté mortalité

56 RISQUES CONVERSION MCI Étude donepezil + vitamine E Taux de conversion 16% / année Pas effet vitamine E Donepezil Pas effet progression à 3 ans Léger effet progression 1 an (p = 0.04) Effet soutenu patients porteurs apo E4

57 RISQUES CONVERSION MCI

58 CAUSES RÉVERSIBLES DÉMENCE Dépression (pseudodémence) Délirium HPN Hypothyroïdie Déficience vitamine B12 Neuro-syphillis Hypercalcémie Hématome sous-dural Tumeur cérébrale (méningiome préfrontal) VIH?

59 MÉNINGIOME PRÉFRONTRAL

60 HÉMATOME SOUS-DURAL AIGU CHRONIQUE

61 DÉPRESSION / PSEUDODÉMENCE Commun chez la personne âgée Peut être une cause de trouble cognitif ou coexister avec démence Évaluer pour dépression (humeur, sommeil, changement d appétit..) Si dépression possible traiter (ISRS)

62 HPN Considérer hydrocéphalie à pression normale si triade: Démence Pensée lente, dysfonction exécutive Trouble démarche Démarche apraxique magnétique Marche comme si leurs pieds étaient collés sur le plancher Incontinence urinaire Rapide dans l évolution de la démence

63 HPN À différencier de la démence vasculaire sous-cortical Neuroradiologie (CT / IRM) Ventricules élargis par rapport au cortex cérébral Ponction lombaire évacuatrice 50 cc Amélioration symptômes Difficile d identifier les patients qui répondront à un shunt

64 HPN IRM RÉVÉLANT UNE AUGMENTATION DISPROPORTIONNÉE DE LA TAILLE DES VENTRICULES

65 CARACTÉTISTIQUES ATYPIQUES ALZHEIMER DÉBUTANT ET AUTRES CONSIDÉRATIONS DIAGNOSTIQUES Début abrupte Vasculaire Détérioration en paliers Vasculaire Changement comportementaux proéminents Frontotemporal Apathie profonde Frontotemporal Aphasie proéminente Frontotemporal / vasculaire Trouble progressif démarche Vasculaire / HPN Fluctuations niveau conscience, cognition Hallucinations / délire Signes extrapyramidaux Délirium secondaire infection, médicaments Corps de Lewy, épilepsie Délirium secondaire infection, médicaments Corps de Lewy Pakinsonisme / vasculaire Anomalies mouvements oculaires Paralysie progressive supranucléaire / Wernicke

66 DÉMENCE RAPIDEMENT PROGRESSIVE Maladie Creutzfeld-Jakob Méningoencéphalopatie inflammatoire autoimmune nonvasculitique (répondant aux stéroïdes)

67 CREUTZFELDT-JAKOB Suspecté chez tous les patients démence subaiguë (semaine / mois) Au moins 2 / 4 Myoclonies Trouble extraoculaire / cérébelleux Dysfonction pyramidale / extrapyramidale Mutisme akinétique Au moins 1 EEG typique (pattern périodique) Protéine positif à la ponction lombaire

68 CREUTZFELDT-JAKOB PATTERN PÉRIODIQUE CARACTÉRISTIQUE EEG

69 MÉNINGOENCÉPHALOPATIE INFLAMMATOIRE AUTOIMMUNE NONVASCULITIQUE Maladie incluse Encéphalite d Hashimoto Évolution rapide + myclonies Souvent confuse avec Creutzfeldt-Jakob Réponse dramatique corticostéroides à haute dose

70 INVESTIGATIONS PARACLINIQUES DÉMENCE CT scan ou IRM Recommandé par académie américaine neurologie Électrolytes, calcium Fonction hépatique, rénale Fonction thyroidienne (TSH) Vitamine B12 RPR (VDRL) si suspicion clinique neurosyphillis

71 INVESTIGATIONS ADDITIONNELLES CHEZ PATIENT ATYPIQUE EEG Histoire convulsions Perte de conscience Confusion épisodique Déclin cognitif rapide Ponction lombaire Histoire / signes infection ou cancer VIH Patient jeune ou doute clinique

72 TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE Minimiser l utilisation des médicaments pouvant exacerber troubles cognitifs Hypnotiques Anxiolytiques Médicaments vente libre pour sommeil et rhume Anticholinergiques

73 MÉDICATIONS -> EFFET ANTICHOLINERGIQUE

74 HYPERTENSION & DÉMENCE Systolic Hypertension in Europe

75 INHIBITEURS CHOLINESTÉRASE Médicaments prouvés plus efficaces études randomisées 3 disponibles au Canada Donepezil (Aricept) Plus ancien, se donne 1 fois par jour Rivastigmine (Exelon) 2 fois par jour ou en patch die Galantamine (Reminyl) 1 fois par jour

76 INHIBITEURS CHOLINESTÉRASE Augmente disponibilité acétylcholine Déficit primaire en neurotransmitteur Alzheimer Rivastigmine agit aussi sur butyrilcholinestérase Celle-ci serait plus présente avec l évolution de la maladie Efficacité augmentée? Galantamine agit sur récepteur nicotinergique de l acétylcholine Métabolisé par cytochrome P450 sauf rivastigmine (potentiel moins interactions médicamenteuses)

77 Central Cholinergic Synapse Acetyl CoA + Choline ChAT M2 ACh Nicotinic receptor Cholinesterase Inhibitors (-) ACh AChE X Choline + Acetate (+) Post synaptic Muscarinic 1 receptor Nicotinic receptor

78 INHIBITEURS CHOLINESTÉRASE Légère amélioration symptômes, suivi par un éventuel déclin à un niveau inférieur au baseline Plus alerte, amélioration mémoire, langage, activités vie quotidienne (habillement) Réduction troubles comportementaux (agressivité / agitation) Délai 6-12 mois de la progression de la maladie À 1 an patients traités toujours plus performants Suivi ouvert 2-3 ans bénéfices Surtout étudié patients léger modéré (Folstein 10-26)

79 LS mean change from baseline ( (±SE) DÉCLIN FOLSTEIN p=0.053 Donepezil Placebo 12 P< Study week p= p=0.001 P< Endpoint Clinical improvement Baseline Clinical decline donepezil n= (135) placebo n= (137) Winblad et al Neurology 2001

80 MÉTA-ANALYSE COCHRANE (ADAS-COG)

81 AGENTS NAUSÉES VOMISSE- MENTS DIARRHÉE Donepezil 17 % 10 % 17 % Rivastigmine (oral) 48 % 27 % 19 % Galantamine 37 % 21 % 12 %

82 DOSAGES Initial Augmentation Dose efficace Donepezil 5 die 10 die après 4-6 semaines Rivastigmine 1.5 bid 5 patch 3 bid 4.5 bid 6 bid q 2-4 semaines 10 patch après 4-6 semaines Galantamine 8 die 16 die 24 die q 4 semaines 5-10 / d 6-12 / d 5 10 patch / d

83 Timbre de rivastigmine 9,5 mg/24 h (10 cm2)

84 Où appliquer le timbre de rivastigmine

85 CONTRE-INDICATIONS Absolue Hypersensibilité connue Relative Trouble conduction cardiaque Asthme Maladie hépatique

86 INHIBITEURS CHOLINESTÉRASE Effets secondaires Nausées, vomissements, diarrhée Perte poids Insomnie, rêves anormaux Plus avec donepezil.. Crampes musculaires Bradycardie, syncope Fatigue

87 EFFETS SECONDAIRES Diminution par Introduire anticholinestérase à faible dose Titrer graduellement Administrer aux repas Ajout de dompéridone

88 INHIBITEURS CHOLINESTÉRASE Études randomisées démontrant bénéfices Démence Alzheimer modérée à sévère Démence à corps de Lewy Démence vasculaire ou mixte Démence parkinsonienne

89 ANTIGLUTAMATERGIQUE Memantine (Ebixa) approuvée au Canada pour traitement maladie Alzheimer modéré à sévère Antagoniste non compétitif récepteur N-methyl-D aspartate

90 MÉCHANISME D ACTION

91 ÉTUDES MÉMANTINE 252 patients avec démence Alzheimer modérée / sévère (Folstein 3-14) traités pour 28 semaines Délai progression environ 2 mois Bénéfices significatifs Cognition Activités vie quotidienne Temps des aidants Pas effets secondaires significatifs

92 ÉTUDES MÉMANTINE Efficace en combinaison avec inhibiteurs cholinestérase chez les patients en phase modérée à sévère (Folstein 5-14) 404 patients déjà sous donepezil traités durant 24 semaines Amélioration modeste fonctions cognitives, diminution déclin activités vie quotidienne et fréquence nouveaux troubles comportementaux Combinaison sécuritaire et bien tolérée

93 CONTRE-INDICATIONS Absolue Hypersensibilité produit Insuffisance rénale sévère Relatives Patients épileptiques Urine alkaline Conditions cardiovasculaires Monitoring Olphalmique (opacité cornéenne) Éviter utilisation concomitante antagonistes NMDA Amantadine, dextrometorphan, kétamine

94 TITRAGE ** 10 mg / d si insuffisance rénale modérée

95 FORMULAIRE Monothérapie Ne vivant pas centre d hébergement MMSE 3 14 Stabilisation ou amélioration 3 domaines sur 5 Fonctionnement intellectuel Humeur Comportement Autonomie AVQ + AVD Interaction sociale

96 ATTEINTES NEUROPSYCHIATRIQUES (BPSD) Importantes dans l Alzheimer Dépression fréquente au début Atteint jusqu à 50% patients Psychose: Se faire voler, infidélité, paranoïa, penser étrangers vivent dans sa maison, ne pas se reconnaître dans le miroir Hallucinations: primairement visuelles Agitation, errance, désinhibition Changements cycle éveil-sommeil

97 TRAITEMENT NON PHARMACOLOGIQUE

98 TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE

99 CONTROVERSE ATYPIQUE NEURO- LEPTIQUES TYPIQUES (RR) ATYPIQUES (RR) Mortalité Morbidité CV Morbidité AVC

100 EFFICACITÉ RISPÉRIDONE

101 ÉTUDE CATIE-AD NEJM 2006

102 UTILISATION AGENTS ATYPIQUES ET TYPIQUES Absence réponse modifications béhaviorales et comportementales Pas de réponse anticholinestérases et mémantine?? Menace sécurité individu et de son environnement

103 CALM-AD NEJM 2007

104 QUESTIONS??