Epidémiologie et facteurs de risque des cancers biliaires. Olivier Rosmorduc Service d Hépatologied INSERM U 680 Hôpital Saint-Antoine UPMC, Paris

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1 Epidémiologie et facteurs de risque des cancers biliaires Olivier Rosmorduc Service d Hépatologied INSERM U 680 Hôpital Saint-Antoine UPMC, Paris

2 Incidence des cancers digestifs en France Bouvier, Gastroentérol Clin Biol,, 2001

3 Cholangiocarcinome % 5 % % %

4 Cancer de la vésicule 80 à 95 % des tumeurs des VB Incidence élevée en Amérique centrale et en Pologne Lithiase vésiculaire ( %) (0,02 %/an > 50 ans) Séquence dysplasie > cancer en 15 ans FR = > 3 cm ou vésicule porcelaine * Infection chronique par S. Typhi ou Hélicobacter Malformation de la jonction bilio-pancréatique * Polype vrai de la vésicule * (unique, sessile, > 10 mm) * cholecystectomie

5 Cancer de la vésicule biliaire D'après Wistuba,, Nature Rev,, 2004

6 Cancer de la vésicule

7 Cholangiocarcinome VBIH et VBEH - 5 à 30 % des cancers primitifs du foie - 95 % sont des adénocarcinomes - prevalence : 0.01 à 0,5 % des autopsies - incidence annuelle : 0,5 à 1,5 pour % pas de facteur favorisant - Sex ratio : discrète prédominance masculine - Âge : 50 à 70 ans (séries occidentales) Bergquist,, J Hepatol 2002 Burak,, Am J Gastro 2004

8 Cholangiocarcinome Facteurs de risque (I) Maladies acquises des voies biliaires. Cholangite sclérosante primitive (CSP). Lithiase intra-hépatique (Asie; calculs bruns) Angiocholite récidivante (37 % à 5 ans) cholangiocarcinome : 5,8 à 16 % des patients Papillomatose biliaire. De Groen,, N Engl J Med 1999 Kornfeld, Scand J Gastroenterol 1997 Chapman, Ann Oncol 1999 Liu, World J Surg 1998

9 Cholangiocarcinome sur cholangite sclérosante

10 Lithiase biliaire intrahépatique

11 Cholangiocarcinome Facteurs de risque (II) Malformations kystiques de la plaque ductale Kyste du cholédoque : type I : RR X 20 Prévalence: 1 % (enfant) à 14 % (adulte) Syndrome de Caroli : 7 à 10 % Complexes de von Meyenbourg et FHC : <1 % de Vries, J Pediatr Surg 2002 Chapman, Ann Oncol 1999

12 Kystes du cholédoque

13 Kyste du cholédoque

14 Maladie de Caroli

15 Fibrose hépatique congénitale

16 Cholangiocarcinome et complexes de Von Meyenburg

17 Cholangiocarcinome Facteurs de risque (III) Infections parasitaires : (RR x 25 à 50) Clonorchis sinensis et Opisthorchis viverrini. Asie du Sud-Est +++ Drainage biliaire endoscopique (SE) : Pas d augmentation d du risque de cancer (< 1 %) Drainage biliaire chirurgical : 5,5 % à 10 ans Si angiocholites récidivantes +++ Van Kaick, Radiat Res 1999 Tocchi,, Ann Surg 2001 Karlson, Br J Surg 1997 Boytchev, Gastroentero Clin Biol 2000

18 Autres facteurs de risque de cholangiocarcinome Cirrhose VHC VIH Diabète Shaib, Gastroenterology 2005

19 Carcinogenèse biliaire Canal biliaire normal Cholangite/ hyperplasie Dysplasie Carcinome in situ Carcinome invasif Surexpression de: IL-6 inos (IL-6) Cox-2 (oxysterols, AB) HER-2 c-met Surexpression de EGF-R (AB) Mutations K-ras Cox-2 Mutation p53 Mutation E-Cadhérine Télomérase (htert) Tomonori J Hepatobiliary Pancreat Surg,, 2000

20 Cholangite sclérosante

21 Cytokines inflammatoires (IL1, IL6, TNF, TGF) Stress oxydatif inos Lésions de l ADNl + NO Mutagenèse + Réparation de l ADNl Apoptose Angiogenèse Jaiswal, Gastroenterology 2001

22 CHOLANGIOCARCINOME

23 Gènes surexprimés dans le cholangiocarcinome Initiation / Promotion inos (NO synthase inductible) COX-2 (Cyclo-oxygénase de type 2) ~ 80 % Promotion / Progression C-erB2 / HER-2 / neu ~ 60 % Activation continue de EGFR C-Met et HGF ~ 70 % Cycline D1

24 Synthèse des Prostaglandines Phospholipides membranaires PLA2 Acide arachidonique COX-1 et COX-2 PGH 2 PG synthases Prostaglandines D2, E2,F2α, I2 Thromboxane A2

25 Expression de COX-2 dans les tumeurs primitives du foie Cholangiocarcinome Carcinome hépatocellulaire Foie normal Contrôle négatif COX-2 β-actine HepG2 Hep3B SG kda Leng Hepatology,, 2003

26 Voies d activation d de la prolifération et de la survie dépendant du R-EGF R-EGF

27 Expression de EGFR et erbb2 au cours de la lithiase intrahépatique et du cholangiocarcinome Cholangiocarcinome Témoin Lithiase CCK EGFR + 0 % 79 % % EGFR erbb % 0-75 % % erbb-2 Terada, Histopathology 1998 Yan, Ann Surg 2004 Kim, Korean J Gastroenterol 2005 Yeh, Hepatology 2005

28 Cibles thérapeutiques potentielles du cholangiocarcinome Sirica, Hepatology 2005

29 Cholangiocarcinome sur cholangite sclérosante

30 Cholangiocarcinome dans les séries médicales de CSP Groupes Nbre patients Suivi (années) Date de début de suivi Mayo clinic 174 moy=6 diagnostic à la Mayo Cholangiocarcinome Critères diagnostiques 6 % Histologie* King s College 126 med=5,8 1 e r signe compatible 6 %? Oslo 77 moy=6 1 e r signe compatible 14 %? Suède 305 moy=5,2 Cholangiographie typique 8 % (16 % si suivi > 5 ans) Histologie* * autopsie ou transplantation Mayo : 12 autopsies, 5 cholangiocarcinomes (42 %)

31 Découverte d un d cancer des voies biliaires à l examen l des pièces de TH Etudes Nombre de patients Cancer des voies biliaires Mayo + Pittsburgh % Los Angeles % Hannovre % San Francisco 37 0 % Villejuif 28 4 % Londres 22 9 % Brisbane %

32 Incidence du cholangiocarcinome au cours de la CSP n = ,7 % dans la 1ere année après le diagnostic de CSP * Incidence CCK = 0,6 * à 1,5 ** % par an Kornfeld et al, Scand J Gastroenterol 1997 Bergquist,, J Hepatol,, 2002 * Burak,, Am J Gastroenterol 2004**

33 Risque de cancer après le diagnostic de CSP Site du cancer RR 95%IC Tous sites 6,1 (4,9-7,5) Oesophage 0,0 (0 30,5) Estomac 2,2 (0,1 12,5) Grêle 0,0 (0 50,5) Colon / rectum 6,8 (2,7 14,0) Voies biliaires * 160,6 (120,3 210,1) Pancréas 14,3 (4,7 33,4) Bergquist,, J Hepatol,, 2002

34 Facteurs prédictifs du cholangiocarcinome au cours de la CSP Âge (RR : 1,04), consommation de tabac (RR : 0,63) Association à colite inflammatoire (RR : 5,16) Ancienneté de la colite inflammatoire, Dysplasie ou cancer colique, Cirrhose? Dysplasie biliaire sur la PBH? Bilirubinémie lors du diagnostic de CSP (RR : 0,989) Score de gravité (RR : 1,76) Hémorragie digestive par rupture de VO (RR : 24,2) Mutations K-ras dans bile. Burak,, Am J Gastroenterol 2004

35 ?

36 Propositions de surveillance pour la CSP Tous les 6 mois : examen clinique et tests hépatiques simples (marqueurs tumoraux?) Tous les ans : imagerie des voies biliaires (échographie par un expert ou bili-irm) Tous les 4 ans : ponction biopsie hépatique Au stade de cirrhose : surveillance habituelle