CONVENTION FINANCIERE

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1 CONVENTION FINANCIERE Entre Nantes Métropole et le CHU de Nantes DAF/ ENTRE LES SOUSSIGNES Le CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE de NANTES, Etablissement public de santé, 5 allée de l Ile Gloriette, Nantes Cedex 1, représenté par son Directeur Général, Madame Christiane COUDRIER, ci-après dénommé «CHU de Nantes» ou «le Bénéficiaire» ET D'UNE PART Nantes Métropole, Communauté Urbaine, 2 Cours du Champ de Mars, Nantes Cedex 9, représentée par son Président, Monsieur Gilles RETIERE, dûment habilité à signer la présente convention en vertu d une délibération du conseil communautaire du 25 janvier 2013, ci-après dénommée «Nantes Métropole» D'AUTRE PART, Ci-après individuellement et collectivement désignées par «Partie(s)» Il est tout d abord rappelé ce qui suit : Le projet nantais de "Centre Européen des Sciences de la Transplantation et d'immunothérapie" (CESTI), centré sur le malade, est axé sur le traitement de maladies gravissimes par la transplantation d'organes, de cellules et de gènes, ouvrant de nouvelles frontières en médecine régénérative avec une interface unificatrice majeure : l'immunologie. Ce projet est porté par le Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, associant l'université, l'inserm, et ONIRIS soutenu par Nantes Métropole et la Région Pays de Loire ainsi que des partenaires industriels. Les modalités de la collaboration des partenaires sera actée dans un contrat de consortium. Il bénéficie à la suite de l'appel à projets «Institut Hospitalo-Universitaire» lancé par l Agence Nationale de la Recherche à l'automne 2010, dans le cadre du programme des Investissements d'avenir, du statut d'ihu "prometteur". A ce titre, le CHU de Nantes a reçu un financement spécifique de l Etat en 2012 matérialisé par la signature par l Agence Nationale de la Recherche (ANR) et le CHU de Nantes. Page 1

2 ARTICLE 1 - OBJET La présente Convention a pour objet de définir les modalités de partenariat financier entre la Nantes Métropole et le CHU de Nantes pour la réalisation de 6 programmes de recherche et les actions de visibilité de l IHU CESTI. L annexe 1 à la présente convention décrit l ensemble des programmes scientifiques. Pour la réalisation de ces programmes, le coordinateur s associe aux partenaires suivants - UMR 1064 Centre de recherche en transplantation et immunologie, - UMR 1087 Institut du thorax, INSERM-CNRS-Université de Nantes, - UMR 892 Centre de recherche contre le cancer Nantes-Angers, INSERM-CNRS-Université de Nantes, - UMR 1089 Translational gene therapy for retinal and neuromuscular diseases, INSERM- Université de Nantes, - UMR A707 Immuno-Endocrinologie Cellulaire et Moléculaire, INRA-ONIRIS, - UMR 703 Physiopathologie animale et biothérapies du muscle et du système nerveux, INRA-ONIRIS, - Unité de thérapie cellulaire et génique, CHU de Nantes, - UMR 917 Microenvironnement et cancer, INSERM-Université Rennes 1 ARTICLE 2 - MODALITES FINANCIERES Nantes Métropole propose d apporter une contribution financière au C.H.U. de Nantes pour un montant total de sur une période de 2013 à L annexe 2 de la présente convention, présente l échéancier des versements et la répartition de la subvention annuelle dans les projets et dans les actions de visibilité. A cet effet, le C.H.U. de Nantes émettra à l encontre de Nantes Métropole : En 2013 un premier titre de recettes d un montant de En 2014, un deuxième titre de recette d un montant de En 2015, un troisième titre de recette d un montant de En 2016, un quatrième titre de recette d un montant de En 2017, cinquième titre de recette d un montant de Ces sommes seront versées par virement bancaire sur le compte du CHU de Nantes dont les coordonnées bancaires sont les suivantes : Relevé d identité bancaire Titulaire : TRESORERIE NANTES CHU Etablissement: Banque de France RC Paris B Domiciliation : BDF Nantes Identification nationale Code Banque Code Guichet N compte Clé RIB D Identification internationale IBAN FR G Identifiant Swift de la BDF (BIC) BDFEFRPPCCT Page 2

3 En tant que coordonnateur du projet, le CHU est le seul Bénéficiaire de la subvention. Nantes Métropole autorise expressément le reversement d une partie de la subvention à ONIRIS. A cet effet, le Bénéficiaire s engage à reverser une partie de la subvention à ONIRIS selon les programmes scientifiques décrit en annexe 1 de la convention. Toutefois, le Bénéficiaire s engage à ne pas employer la partie de la subvention lui revenant et non reversée aux partenaires reçue de Nantes Métropole en subventions à d autres associations, sociétés, organismes ou œuvres et à ce que la subvention ne puisse en aucun cas donner lieu à profit dans des conditions autres que celles définies ci-dessus. ARTICLE 3 - OBLIGATIONS DU BENEFICIAIRE Le Bénéficiaire s engage à utiliser la subvention pour la seule réalisation du programme de recherche défini dans la présente convention. Il en est le garant vis-à-vis de Nantes Métropole Le Bénéficiaire devra justifier auprès de Nantes Métropole de la totalité des dépenses de fonctionnement ou d investissement réalisées par les partenaires telles que programmées dans le tableau annexé et conformément au programme de recherche. Il est seul responsable à l'égard des tiers, y compris pour les dommages de toute nature qui seraient causés à ceux-ci lors de l'exécution de l'action. Le Bénéficiaire s engage à fournir chaque année un rapport d activités des programmes scientifiques financés, ainsi qu un état précis des dépenses. Le Bénéficiaire et ses partenaires s'engagent à mentionner le soutien financier de Nantes Métropole sur l ensemble des documents et publications officiels de communication relatifs à la subvention, notamment en faisant figurer le logo, et en respectant la charte graphique de Nantes Métropole. Ils s'engagent également à faire mention du soutien de Nantes Métropole dans leurs rapports avec les médias et les publications scientifiques issues des travaux menés dans le cadre du présent programme de recherche. Nantes Métropole devra être informée par le Bénéficiaire et ses partenaires de toute initiative médiatique ayant trait à l objet de la subvention versée. Cette obligation d information prendra la forme d un courrier officiel adressé dans un délai raisonnable au Président de la Communauté Urbaine l invitant à participer aux opérations médiatiques initiées par le Bénéficiaire ou ses partenaires. ARTICLE 4 - CONFIDENTIALITE ET PROPRIETE INDUSTRIELLE Nantes Métropole n est en aucun cas propriétaire des résultats des travaux de recherche financés au titre de la présente convention et ne pourra les utiliser à son bénéfice au sens de la valorisation. En revanche, à des fins d expertise, de démonstration ou de vulgarisation, ou bien afin de promouvoir sa politique de soutien à la recherche, elle peut librement diffuser certains documents et rapports élaborés et remis par le Bénéficiaire en exécution de la présente convention, sous réserve de la confidentialité expressément demandée par le Bénéficiaire et étant entendu que celui-ci prendra toutes les dispositions pour que les résultats brevetables et/ou susceptibles d applications industrielles aient été bien protégés. Le Bénéficiaire reste entièrement propriétaire des résultats des travaux de recherche financés au titre de la présente convention, en ce sens qu il ne fournit aucune prestation de services auprès de Nantes Métropole en contrepartie des financements octroyés. Page 3

4 ARTICLE 5 - VALORISATION DES RESULTATS DE LA RECHERCHE Le Bénéficiaire s engage à informer Nantes Métropole de sa décision de valoriser les résultats issus des travaux de recherche financés dans le cadre du programme. Cet article s applique aux projets dont la valorisation ne fait pas l objet d une convention particulière antérieure à la présente convention ARTICLE 4 - DATE D EFFET ET DUREE La présente Convention prend effet à compter de sa date de sa notification et pour les 5 années à venir. ARTICLE 5 - MODIFICATION La présente Convention pourra être modifiée sur proposition des Parties. Toute modification se fera par voie d avenant. ARTICLE 6 - LITIGES - CONTESTATIONS Pour toute contestation qui s élèverait entre les Parties, ces derniers s engagent à soumettre leur différend, préalablement à toute instance judiciaire, à des conciliateurs désignés par chacun d eux, à moins qu ils ne s entendent sur la désignation d un conciliateur unique. Le ou les conciliateurs s efforceront de régler les difficultés et de faire accepter une solution amiable dans un délai de soixante jours. A défaut de conciliation, la contestation sera portée devant les juridictions compétentes de Nantes. Fait à Nantes, le En deux (2) exemplaires originaux. Pour le CHU de NANTES Le Directeur général Christiane COUDRIER Pour Nantes Métropole Le Président Gilles RETIERE Page 4

5 Annexe 1 : Description des projets de recherche financés Récapitulatif (fiche descriptive des projets ci-après) Titre du projet Cellules dendritiques : biologie et applications cliniques "Outils diagnostiques et thérapeutiques innovants basés sur l'analyse haut débit des récepteurs T et des immunoglobulines" Sous projet anticorps monoclonaux humains Plateau technique commun IHU "Genome editing" (nucléases spécifiques de gènes : utilisation et vectorisation) Nouveau modèle de rongeur doublement humanisé pour le foie et le système immunitaire : modélisation du devenir de la greffe d'hépatocytes allogéniques humains (Projet HuLivlm) Mise en évidence d une signature prédictive du rejet chronique de greffe pulmonaire Development of a new immunotolerant fetal skin construct for wound healing Nom du responsable Pr Régis JOSIEN, Inserm UMR 1064, ITUN, CHU de Nantes Dr Marc BONNEVILLE, Inserm UMR 892, CHU de Nantes Dr Sophie BROUARD/Dr Nicolas DEGAUQUE, Inserm UMR 1064, ITUN, CHU de Nantes Dr Ignacio ANEGON, Inserm UMR 1064, ITUN, CHU de Nantes Dr Tuan Huy Nguyen, Inserm UMR1064, ITUN, CHU de Nantes Pr Antoine MAGNAN, Inserm UMR 1087, Institut du thorax, CHU de Nantes Dr Sophie BROUARD, Inserm UMR 1064, ITUN, CHU de Nantes Pr Brigitte DRENO, Unité de Thérapie Cellulaire et Génique UTCG, CHU de Nantes Page 5

6 Titre du projet Cellules dendritiques : biologie et applications cliniques Nom du Responsable Résumé du projet Pr Régis JOSIEN, Inserm UMR 1064, ITUN, CHU de Nantes L objectif principal de ce projet est de mieux comprendre certains aspects fondamentaux de la biologie des cellules dendritiques (DC) (présentation antigénique, diversité, fonctions innées) et optimiser la génération de DC tolérogènes pour le développement d applications cliniques en transplantation et thérapie génique. Les DC jouent un rôle central dans le contrôle des réponses immunitaires innées et adaptatives. Cette thématique de recherche porteuse est développée dans notre centre depuis une quinzaine d année avec une reconnaissance internationale avérée par les publications. Malgré tout, les développements cliniques en transplantation restent limités car il est nécessaire de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de la présentation antigénique, la diversité et les spécialisations fonctionnelles des DC et de mieux caractériser les DC tolérogènes pour un usage clinique. Ces aspects de recherche fondamentale sont de plus sous financés et freinent donc les développements précliniques. Les buts spécifiques de ce de projet sont de : 1/ Comprendre le rôle de TORID, une molécule identifiée dans notre laboratoire dans la présentation croisée d antigènes par les DC. ; 2/ Comprendre les fonctions physiologiques de la production d IL-22BP par une population de DC dans la régulation de l homéostasie intestinale et l inflammation ; 3/ Optimiser les effets protolérogènes de HO1 sur les DC pour le développement d application cliniques et comprendre les mécanismes d action de HO1 sur la régulation de la présentation antigénique in vivo. Ces projets nécessitent le développement de modèles rongeurs et primates et l utilisation de plateformes existante (Transgénèse, DTC, protéines recombinantes). Les résultats attendus de ce projet sont de développer de nouvelles approches cliniques pour le contrôle des réponses immunitaires en transplantation soit par thérapie cellulaire (DC tolérogènes) soit par ciblage in vivo de molécules impliquées dans certaines fonctions des17 DC (TORID, IL-22BP, HO1). Il permettra également de renforcer cette thématique de recherche et de développer de nouvelles collaborations internationales. Durée du projet 3 ans Page 6

7 Titre du projet Nom du Responsable "Outils diagnostiques et thérapeutiques innovants basés sur l'analyse haut débit des récepteurs T et des immunoglobulines" Sous projet anticorps monoclonaux humains Dr Marc BONNEVILLE, Inserm UMR 892, CHU de Nantes Dr Sophie BROUARD/Dr Nicolas DEGAUQUE, Inserm UMR 1064, ITUN, CHU de Nantes Résumé du projet Nous avons récemment mis au point dans le laboratoire un protocole permettant la production d anticorps monoclonaux humains ou murins dirigés contre des complexes antigéniques spécifiquement exprimés par des cellules tumorales ou infectées par des pathogènes. Ce nouveau protocole combine plusieurs techniques de pointe en cytométrie multiparamétrique pour cibler et trier les cellules immunitaires productrices d anticorps d intérêt (les lymphocytes B), en biologie moléculaire pour générer des anticorps recombinants et en biochimie pour produire ces molécules en grande quantité. Nous avons déjà fait la preuve du concept en générant en moins d un mois un anticorps monoclonal humain hautement spécifique d un complexe antigénique exprimé à la surface des cellules infectées par le hcmv (cytomégalovirus humain). Nous souhaitons désormais développer une plateforme technologique dédiée à la production d anticorps variés ayant la particularité de reconnaître des molécules antigéniques avec une extrême sensibilité et une haute spécificité. Ces anticorps, associés à des substances radioactives, chimiques ou biologiques constitueront des outils thérapeutiques efficaces dans la lutte anti-tumorale ou anti-virale ciblée en permettant de lyser spécifiquement les cellules tumorales ou infectées tout en épargnant les cellules saines. Couplés à des colorants, ils pourront également servir d outils diagnostiques dans le suivi médical des patients. La plateforme aura l originalité de générer rapidement des anticorps à partir d individus immunisés ou non et de séduire de nombreux programmes de recherche fondamentale et appliquée dans un grand nombre de pathologies. L équipe dirigée par Sophie Brouard a développé une large gamme d outils permettant l analyse du répertoire TCR Vb chez l Homme et dans différents modèles expérimentaux. De nouveaux outils d analyse du répertoire BCR IGHV, s appuyant notamment sur la disponibilité d équipements de séquençage à haut débit sur le site, sont actuellement en cours de validation. Ces outils permettront de caractériser le rôle des lymphocytes B via l étude de la division cellulaire et l analyse du répertoire BCR IGHV dans différentes populations de patients transplantés rénaux. D autres indications médicales pourront être étudiées ultérieurement. Le projet vise à : 1./Valider les résultats obtenus (signature phénotypique et transcriptionnelle; étude du répertoire T) sur la large cohorte de patients transplantés rénaux DIVAT; 2. Caractériser le répertoire BCR IGHV chez des patients transplantés présentant différents devenirs cliniques. Ces travaux ont pour objectif de définir une signature pronostique et diagnostique du devenir du greffon (tolérance, dégradation, ABMR) et d identifier les facteurs immunologiques de risque de dégradation de la fonction rénale. Les impacts de ce projets sont importants puisqu ils sont à la fois médicaux en permettant une meilleure prise en charge précoce du patient et économique en terme de traitement. Durée du projet 3 ans Page 7

8 Titre du projet Nom du Responsable Plateau technique commun IHU "Genome editing" (nucléases spécifiques de gènes : utilisation et vectorisation) Dr Ignacio ANEGON, Inserm UMR 1064, ITUN, CHU de Nantes Résumé du projet Plate-forme "Genome editing" (nucléases spécifiques de gènes : utilisation et vectorisation) Applications des nucléases : Modèles animaux: KO pour analyse nouveaux gènes (reverse genetics) KO pour nouveaux modèles KI par recombinaison homologue Modèles cellulaires : KO pour analyse nouveaux gènes (reverse genetics) KI pour nouveaux modèles (cancer) Thérapie anti-virale: KO CMV (cellules), PERVs (porc KO pour xéno) Thérapie génique : correction défauts génétiques (foie, rétine) Biotechnologie: lignées cellulaires produisant des transgènes par KI Le plateau technique fera : - Obtention de nucléases spécifiques de gènes, soit par génération interne (TALENs) ou par obtention à travers d industriels (collaborations pour TALENs, ZFNs, méganucléases) ou commerciales (ZFNs) - Conseil et orientation (type de nucléase, source de nucléases, stratégie pour KO et KI) - Vectorisation : mrna, plasmides avec ZFNs ou TALENs en cis ou isolées, nucléases-2a-gfp, clonage dans des vecteurs shuttle (AAV, adénos ou lentis) - Production des lentis pour nucléases (en particulier non-intégratifs) - Génération de constructions d ADN réparateurs pour KI - Analyse des mutations (test PCR/mismatch, PCR pour séquences) - Veille technologique - Construction de TALENs dans l avenir? - I. Anegon INSERM (10 %) - T. Nguyen INSERM (20 %) - L. Tesson ingénieur (10 %) - R. Thinard AI/ingénieur CDD (50 %) Composition actuel du plateau : Impacts : - Industriels intéressés dans leurs applications avec lesquels on a déjà des collaborations (genoway et Cellectis) - Développement des interactions avec des industriels producteurs de nucléases avec lesquels on a déjà des collaborations (Sangamo pour ZFNs et TALENS, Cellectis pour méganucléases, Precision Biosciences pour méganucléases) - Expérience et visibilité dans leur utilisation pour des rats génétiquement modifiés par la plate-forme Rats Trasngéniques - Utilisation projetée dans le cadre du contrat européen InnovaLiv en thérapie génique/médecine régénérative de maladies dégénératives du foie. - Utilisation projetée des projets IHU en cours pour éliminer des virus (CMV et PERVs) impliqués dans la transplantation d organes Page 8

9 Retombés: - Visibilité scientifique nationale et internationale par des publications - Diffusion à d autres thématiques de recherche (médecine régénérative, cancer) - Valorisation avec des industriels Durée du projet 5 ans Page 9

10 Titre du projet Nom du Responsable Nouveau modèle de rongeur doublement humanisé pour le foie et le système immunitaire : modélisation du devenir de la greffe d'hépatocytes allogéniques humains (Projet HuLivlm) Dr Tuan Huy Nguyen, Inserm UMR1064, ITUN, CHU de Nantes Résumé du projet Contexte La transplantation d organes reste l unique thérapie curative pour remplacer l organe vital qui n est plus fonctionnel. Cependant, le système immunitaire du receveur se défend contre ce corps étranger. Les immunosuppresseurs actuels ont des effets secondaires. Il faut mieux comprendre les mécanismes des greffes chez l Homme pour développer de nouveaux immunosuppresseurs, ou stratégies de tolérance immunitaire au greffon (survie du greffon en l absence d immunosuppresseur). La transposition chez l homme des avancées obtenues dans l'induction de la tolérance immunitaire au greffon chez les rongeurs a été souvent décevante ; ceci en raison de différences immunologiques entre espèces. Objectifs L objectif de ce travail est de créer un nouveau modèle animal humanisé pour l étude de l alloréactivité. Pour modéliser la réponse immune humaine contre un greffon humain, nous proposons de développer un modèle de rat doublement humanisé, possédant un foie humanisé et un système immunitaire humanisé. Dans ce modèle, nous pourrons alors évaluer de nouvelles stratégies d immunosuppression pharmacologique et d induction de tolérance au greffon qui sont spécifiques à l Homme. Résultats attendus Nous aurons un nouveau modèle de rongeur reproduisant mieux le rejet de greffe humain. Dans le sang des rats possédant un foie humanisé, nous détecterons des facteurs sériques humains telle l albumine. Lorsque nous injecterons des cellules mononuclées immunitaires (PBMC) prélevées de donneurs sains, celles-ci détruiront les hépatocytes humains contenus dans le foie humanisé. De ce fait, l albumine humaine sérique ne sera plus détectée. Par contre, nous nous attendons à ce que les animaux ayant reçu nos traitements immunosuppresseurs ou induisant une tolérance immunitaire, continuent à produire l albumine humaine. Impacts Les animaux humanisés se sont imposés comme les modèles à développer dans le futur pour étudier l immunologie de la transplantation. Notre originalité est de développer un modèle standardisé de rat avec un foie humanisé. Ce défi est envisageable maintenant grâce à la technologie des cellules souches pluripotentes induites (ips) qui seront utilisées comme source inépuisable des différentes cellules matures des organes, y compris les hépatocytes. Notre modèle animal se positionnera aussi comme modèle préclinique pour évaluer et sélectionner les molécules ou stratégies d immunorégulation potentiellement les plus efficaces chez l Homme. Durée du projet 3 ans Page 10

11 Titre du projet Nom du Responsable Résumé du projet Mise en évidence d une signature prédictive du rejet chronique de greffe pulmonaire Pr Antoine MAGNAN, Inserm UMR 1087, Institut du thorax, CHU de Nantes Dr Sophie BROUARD, Inserm UMR 1064, ITUN, CHU de Nantes Le rejet chronique (RC) représente actuellement la principale cause de décès à distance de la transplantation pulmonaire. Il affecte 30% des patients transplantés pulmonaires à 3 ans de transplantation, sans que les mécanismes mis en jeu soient clairement identifiés. Afin d étudier cette pathologie, la cohorte multicentrique nationale COLT a été constituée depuis Elle regroupe actuellement plus de 600 patients transplantés pulmonaires et s appuie sur une biocollection incluant ARN sanguin et biopsies bronchiques collectés à partir de la transplantation puis tous les 6 mois pendant 5 ans. Notre projet se propose donc d analyser par puce à ADN et par TLDA, l ARN et les mirna sanguin de 200 patients transplantés avec un suivi de 3 ans posttransplantation. Les résultats seront comparés entre les patients indemnes de RC et ceux ayant développé un RC, afin de mettre en évidence des biomarqueurs précoces du RC. L étude des transcrits et mirna sera également réalisée dans le greffon et complétée par une étude mécanistique afin de comprendre le rôle des facteurs identifiés dans le mécanisme de RC. Enfin, l ensemble des données sera intégré afin de modéliser un réseau de régulation transcriptionnel. Ce projet, par l identification de biomarqueurs précoces du RC ainsi que par l identification de nouvelles cibles thérapeutique en transplantation pulmonaire, devrait à terme permettre une meilleure prise en charge des patients transplantés pulmonaires. Durée du projet 4 ans Page 11

12 Titre du projet Nom du Responsable Résumé du projet Development of a new immunotolerant fetal skin construct for wound healing Pr Brigitte DRENO, Unité de Thérapie Cellulaire et Génique UTCG, CHU de Nantes Le projet a pour but le développement d un nouveau substitut cutané associant des cellules de peau fœtale au sein d une matrice de collagène pour le traitement des pertes cutanées. L ingénierie tissulaire a permis le développement de thérapies innovantes dans le domaine de la réparation cutanée, basées sur l utilisation de kératinocytes et/ou fibroblastes en culture. Actuellement, le traitement des pertes cutanées par thérapie cellulaire se fait principalement selon deux approches, qui ont cependant chacune leurs limites. La première repose sur le remplacement de la perte cutanée par greffe définitive de cellules autologues proliférantes. Cette solution a l avantage de ne présenter aucun risque de rejet pour le patient mais elle nécessite de réaliser un prélèvement chez le patient lui-même et représente un coût de production extrêmement important avec des résultats qui seront aléatoires, dépendants de la capacité des cellules du patient à proliférer in vitro (facteur âge dépendant). La seconde approche consiste à utiliser des cellules allogéniques en greffe temporaire dont la production est bien mieux maîtrisable mais avec un risque de rejet important. Par ailleurs à ce jour personne n a réussi a obtenir un feuillet épidermique complet. L originalité de notre projet réside sur 3 points liés à l utilisation de cellules foetales : (1) Grâce à leur faible immunogénicité et leurs propriétés immunosuppressives elles peuvent être utilisées dans un contexte allogénique sans engendrer de phénomène de rejet. (2) Les cellules de peau fœtale, par les facteurs qu elles sécrètent sont capables d améliorer la qualité et la rapidité de la cicatrisation, problème constant pour les chirurgiens plasticiens. Elles participent notamment au phénomène de régénération (fermeture des plaies sans cicatrice). (3) Enfin, grâce à leur forte capacité de prolifération, à partir d un simple prélèvement de peau il est possible d en produire en très grande quantité sous forme de banques de cellules. Celles-ci permettent alors la mise à disposition du chirurgien d un pansement biologique en quelques jours. Dans le cadre de ce projet, nous avons développé un protocole spécifique qui nous a permis, à partir d un prélèvement unique de peau fœtale de 6 cm², de produire deux banques spécifiquement constituées de fibroblastes et de kératinocytes en conditions GMP/BPF, compatibles pour une utilisation en clinique. Chacune de ces deux banques a été caractérisée de façon intensive, d un point de vue identité, pureté et fonctionnalité. Nous avons ainsi pu vérifier que les fibroblastes et les kératinocytes possèdent une forte action immunosuppressive en inhibant drastiquement la prolifération de lymphocytes activés. Cette propriété, nous permet d envisager l utilisation de ces cellules dans un contexte allogénique avec un risque très faible de rejet. Les fonctions sécrétrices de ces cellules ont également été étudiées. Nous avons montré que plusieurs facteurs cytokiniques stimulant l angiogénèse sont sécrétés par les fibroblastes et par les kératinocytes fœtaux. Nous avons également travaillé sur une combinaison de ces cellules fœtales au sein d une matrice de collagène qui constituera le substitut cutané. Nous avons vérifié que l association des cellules fœtales avec la matrice ne modifie pas leurs propriétés. Notre objectif maintenant est de mette en place une étude pilote phase I/II pour juger de la tolérance et du pouvoir cicatrisant, de notre pansement biologique utilisé pour couvrir un déficit cutané. Dans cette optique nous avons déjà rencontré l Agence Nationale de Santé qui a confirmé l intérêt de notre projet en vue d une étude clinique. Pour cela, nous devons tout d abord réaliser la sécurisation des deux banques de fibroblastes et kératinocytes (sécurisation microbiologique, étude de tumorigénicité, biodistribution). Si cette étude pilote est concluante, une étude de phase II sur un plus grand nombre de patients sera mise en place. Les indications thérapeutiques potentielles sont les Page 12

13 brûlés, les ulcères de jambe, les pertes de substances cutanées après exérèse de naevi. Ce modèle de pansement biologique n a aucun équivalent à ce jour. Durée du projet 5 ans Page 13

14 Annexe 2 : Echéancier des versements Page 14