INFECTIONS EN ÉMERGENCE: IMPLICATIONS POUR LA SÉCURITÉ TRANSFUSIONNELLE

Transcription

1 INFECTIONS EN ÉMERGENCE: IMPLICATIONS POUR LA SÉCURITÉ TRANSFUSIONNELLE Gilles Delage Vice-Président, Affaires médicales en microbiologie Journée scientifique en médecine transfusionnelle Association professionnelle des chargés de sécurité transfusionnelle 5 novembre 2015

2 AUCUN CONFLIT D INTÉRÊT À DÉCLARER

3 CITATIONS CÉLÈBRES

4 DÉFINITION «Les infections en émergence sont celles dont l incidence a augmenté au cours des deux dernières décennies ou risque d augmenter dans le futur.»

5

6 MICROORGANISME/VECTEUR HÔTE ENVIRONNEMENT

7 FACTEURS MICROBIENS IMPLIQUÉS DANS L ÉMERGENCE Mutations ponctuelles Virus de l influenza Virus de l hépatite B Virus chikungunya Réarrangement génétique: Virus de l influenza Recombinaison: VIH

8 CARACTÉRISTIQUES DU VECTEUR ASSOCIÉES À L ÉMERGENCE Résistance aux pesticides Capacité de s adapter à de nouveaux environnements Introduction de vecteurs mieux adaptés (ex. Ae. Albopictus)

9 Aedes albopictus

10 CARACTÉRISTIQUES DE L HÔTE ET DE L ENVIRONNEMENT ASSOCIÉES À L ÉMERGENCE Démographie Comportement Résistance de l hôte Voyages et commerce Technologie et industrie, en particulier agroalimentaire Développement économique et exploitation des terres Climat Réduction des ressources allouées à la santé publique

11 VIH : UN BON EXEMPLE DE L INTERACTION DES FACTEURS ASSOCIÉS À L ÉMERGENCE MICROBE Adaptation probable d un virus du singe à l homme HÔTE Modification du comportement sexuel Usage de drogues à des fins récréatives ENVIRONNEMENT Urbanisation rapide (Afrique) Pauvreté prostitution Augmentation des voyages

12 AGENTS INFECTIEUX EN ÉMERGENCE TRANSMISSIBLES PAR LE SANG VNO vmcj (variante de la maladie de Creutzfelt-Jakob) Babésiose Fièvre dengue Hépatite E (Virus chikungunya) (Spumavirus) (SRAS)

13 VIRUS DU NIL OCCIDENTAL Flavivirus. Endémique en Afrique. Transmission vectorielle. Cycle oiseaux-moustiques. L homme et le cheval sont des hôtes «occasionnels» Introduit en Amérique du Nord en 1999(New York): se répand en quelques années sur tout le continent Nord-Américain Asymptomatique dans 80%, Atteinte SNC 1% En 2002, 25 cas d infections post transfusionnelles décrits Test d acides nucléiques pour dépistage des dons de sang introduit début été 2003

14 Chronologie d une infection au VNO Anticorps Symptomes Virémie Incubation JOURS

15 VNO RÉSULTATS DU DÉPISTAGE Dépistage par le TAN-VNO introduit en

16 BABÉSIOSE Parasite sanguin Transmission vectorielle Prévalence de l infection élevée en Nouvelle- Angleterre (Connecticut et Rhode-Island) >150 cas post-transfusionnels rapportés aux Etats-Unis, 1 cas au Canada Mortalité d environ 20%

17 Babesia spp CYCLE DE VIE

18 BABÉSIOSE Épidémiologie États-Unis 2011 Maladie à déclaration obligatoire depuis 2011 Première année de surveillance : 1124 cas 10 cas post-transfusionnels 314/794 ont été hospitalisés 4 décès Incidence* of reported cases of babesiosis, by county of residence 18 states, 2011 CDC - Babesiosis Surveillance 18 States, 2011

19 BABÉSIOSE Nombre de cas signalés aux États-Unis en 2011 Région État de New York 361 Massachusetts 208 New Jersey 166 Ville de New York 57 Rhode Island 73 Connecticut 74 Wisconsin 80 Minnesota 13 New Hampshire 13 Maine 9

20 BABÉSIOSE Études sur la prévalence chez les donneurs de sang États-Unis étude ARC ( ) dons testés Anticorps + PCR (B. microti) Régions à risque 331 positifs (1/254) Ac + PCR : 46 Ac : 277 PCR : 8 Aucune transmission provenant de dons testés

21 BABÉSIOSE Études sur la prévalence chez les donneurs de sang États-Unis Rhode Island ( ) 26/2 113 dons positifs pour anticorps

22 BABÉSIOSE Études sur la prévalence chez les donneurs de sang Canada (2013) Étude conjointe SCS-HQ donneurs testés pour l anticorps 0/ positif voyage dans des régions à risque aux États-Unis o HQ: 18 % o CBS 47 %

23 vmcj Prion: agent causal de l encéphalopathie spongiforme bovine (maladie de la vache folle 4 cas post-transfusionnels décrits au RU 1 cas chez un hémophile brittanique Transmission par la transfusion démontrée chez l animal expérimental (mouton)

24 Cas d'esb au Royaume Uni Milliers No de cas Année

25 Cas d'esb (excluant le Royaume Uni) No de cas Année Autriche Belgique Canada Rép Tchèque Danemark Finlande France Allemagne Grèce Irlande Israël Italie Japon Liechtenstein Luxembourg Pays Bas Pologne Portugal Slovaquie Slovénie Espagne Suède Suisse USA Brésil Norvège Roumanie

26 Cas de vmcj par année et pays Canada Italie 25 Espagne NB de cas * Japon et autres Portugal Hollande Arabie saoudite Etats-Unis Irlande France Royaume Uni 0 Année * cas trouvé aux États mais acquis en Arabie Saoudite

27 VIRUS DE L HÉPATITE E Famille Hepeviridae Non-enveloppé Sphérique, nm 4 génotypes ARN simple brin, 7,2kb VIROLOGIE Résistant au traitement au solvent-détergent et relativement résistant aux procédés de réduction des pathogènes Transmissions rapportées suite à la transfusion de plasma traité avec Intercept

28 ÉPIDEMIOLOGIE Génotype 1 et 2 Éclosions massives dans les pays en voie de développement Ratio infections asymptomatique/ symptomatique : 2-4/1 (peut-être 50/1) Taux d attaque maximal chez les ans M/F: 2-5/1 Mortalité 0,2-4%, plus élevée chez les <2 ans d âge L homme semble être le réservoir (Pas de réservoir animal documenté) Hépatite fulminante chez les femmes enceintes Mortalité 20% Vaccin disponible Lancet 2012; e-pub NEJM 2015; 372:

29 ÉPIDEMIOLOGIE (2) Génotypes 3 et 4 Cas sporadiques d hépatite aigüe dans les pays développés Beaucoup plus fréquents chez les hommes âgés L abus d alcool est un facteur de risque Mortalité ~10% (possiblement reliée à une co-morbidité) Hépatite chronique chez malades immunocompromis Transplantés, infection à VIH La grande majorité des infections asymptomatiques avec élimination du virus Réservoir animal: porc, etc. Commun en France, RU, Hollande et Japon Hyperendémique dans le Sud-Ouest de la France Pas d augmentation de la mortalité chez les femmes enceintesreased mortality in pre Taux de séroprévalence: ÉUs: 22% (NHANES III); 5,7% (NHANES IV) France (Toulouse): 52% Canada: 5,9% Lancet 2012; e-pub

30 ÉVOLUTION CLINIQUE INFECTION AIGÜE Lancet 2012; e-pub

31 CAS POST-TRANSFUSIONNELS Year Country Nb Clinical Dx Positive donor RNA homology between donor and recipient Reference 1994 Taiwan 2 PTH Seroconversion (SCV) No No J Infect Dis 1994, 169: Japan 1 SCV SCV, RNA Yes Yes J Med Virol 2004; 74: Japan 1 PTH SCV, RNA Yes Yes Transfusion 2004; 44: UK 1 PTH ( lookback) SCV, RNA Yes Yes Transfus Med 2006; 16: Japan 1 PTH (persistent) RNA Yes Yes Hepatol Res 2007; 37: France 1 PTH SCV, RNA Yes Yes Emerg Infect Dis 2007; 13: Japan 1 PTH SCV, RNA Yes Yes Transfusion 2008; 48: Hong Kong 0 Near miss SCV, RNA Yes N/A Transfus Med 2005; 15: France 1 PTH RNA Yes Yes Transplantation 2013; 96: e4-e France 4 PTH N/A N/A N/A Lancet 2014; 383: 218

32 CAS POST-TRANSFUSIONNELS (2) France 16 cas rapportés au SHF ( ) CGs (5), plaquettes (4), plasma (7) 4 plasmas S/D 2 plasmas traités Intercept 7 résolus spontanément, 9 ont developpé infection chronique, dont 2 avec fibrose hépatique Djouti et al, ISBT Regional Congress, 2015, London, abstract 4C-S22-02

33 CAS POST-TRANSFUSIONNELS (3) Angleterre dons de sang dépistés (TAN-VHE) 79 dons positifs Tous de génotype 3 43 receveurs suivis 18 infectés (taux de transmission 42%) CGs (4), plaquettes (11), plasma (20), granulocytes (1) 8/8 des immunocompétents ont éliminé le virus 5/10 des immmunocompromis ont éliminé le virus(3 après réduction de l immunosuppression ou traitement à la ribavirine) Hewitt et al, Lancet 2014; 384:

34 VIRÉMIE CHEZ LES DONNEURS DE SANG TAN-VHE POSITIF Japon 1/7,700 Allemagne 1/4,500 RU 1/2,848 Hollande 1/3,090 France 1/2,218 Chine 1/1,493 Canada 0/14000 ÉUs 1/9000 Catalogne 1/3000 1) Eurosurveillance 2013;18 issue 31 2) Lancet 2014:15;384: ) Emerg Infect Dis 2014;20: ) Lancet 2012;103: ) ISBT Science Series 2009;4: ) J Clin Microbiol 2010;48: ) S Stramer, personal communication 8) Transfusion 2015; 55: 972-9

35 QUEL EST LE RISQUE?

36 ANALYSE DE RISQUE QUANTITATIVE Le risque évalué est celui de la transmission par transfusion menant à une atteinte hépatique sévère Ce risque est le produit de plusieurs probabilités Probabilité de virémie chez le donneur Probabilité de transmission par transfusion(42%) Probabilité que l infection persiste (44%) Probabilité de non-réponse au traitement (25%) Probabilité de survie au-delà d un an (50%) Probabilité que l infection chronique va mener à un dommage important â la fonction hépatique (10%)

37 Pays CALCULATED Risque par RiskRISKS par épisode transfusion transfusionnel (3 produits) France 1/ / Angleterre 1/ / Hollande 1/ / ÉUs 1/ /

38 Fréquence* Gravité Faible Morbidité transitoire et ayant un impact minime: aucune hospitalisation (ni prolongation de celle-ci); démarche diagnostique minimale ou non requise; traitement minimal (symptomatique) ou non requis. Modérée État morbide ayant un impact significatif : nécessité d hospitaliser (ou de prolonger l hospitalisation); nécessité d une démarche diagnostique et/ou d un traitement spécifique. Pas de risque significatif de décès ni de complications à long terme. Élevée État morbide ayant un impact significatif, tel que défini précédemment, comportant un risque significatif (mais inférieur à 50%) de décès ou de complications à long terme. Catastrophique État morbide ayant un impact significatif, tel que défini précédemment, comportant un risque significatif (50% ou plus) de décès ou de complications à long terme. Presque nulle (< 1:5,000,000) Acceptable Acceptable Tolérable Tolérable Faible (1:1,000,000-1:5,000,000) Acceptable Tolérable Tolérable Intolérable Modérée (1:250,000 à 1:1,000,000) Tolérable Tolérable Intolérable Intolérable Élevée (1:1 à 1:250,000) Tolérable Intolérable Intolérable Intolérable

39 QUE PEUT-ON EN CONCLURE? Il semble que dans certains pays européens, l évaluation du risque justifierait la mise en place de mesures de réduction du risque En Amérique du nord, sur la base de cette même évaluation, il nous semble prématuré de faire une telle recommandation

40 QUE FAIT-ON AILLEURS? Japon: dépistage des donneurs par PCR à Hokkaido Prévalence de 1/ Durée de la virémie 62 jours Surtout génotype 3 (286/310) France et Hollande: dépistage du plasma envoyé pour la production du plasma S/D France considère l introduction du dépistage universel Angleterre: SABTO a recommandé le dépistage des produits destinés aux malades immunocompromis

41 QUELLES SONT LES OPTIONS SI ON DÉCIDE DE FAIRE QUELQUECHOSE? Dépistage universel à l aide d un test d acides nucléiques Minipools vs dons individuels? Dépistage par TAN des PSL destinés à la transfusion de malades immunocompromis (l approche CMV) Identifier des donneurs positifs depuis un certain temps pour les anticorps du VHE (considérés immuns) et utiliser leurs dons pour la transfusion des malades immunocompromis (approche utilisée par les Hollandais pour le parvovirus B19 Le traitement des produits par un procédé de réduction des pathogènes ne semble pas une option viable

42 LES AUTRES Fièvre dengue Flavivirus à transmission vectorielle (A. aegypti) Cycle homme-moustique Incidence en augmentation dans les pays tropicaux 3 épisodes de transmission transfusionnelle décrits Virus chikungunya Alphavirus à transmission vectorielle (A. aegypti, A. albopictus Aucun cas post-transfusionnel rapporté, mais le virus se retrouve dans le sang au début de l infection Épidémie majeure récente aux Caraïbes, en Amérique centrale et du sud

43 COMMENT ADRESSER CES MENACES? Exclusion des donneurs à risque vmcj Spumavirus Virus chikungunya, fièvre dengue (risque très faible au Canada) Introduction d un test VNO VHE (en développement) Fièvre dengue (en développement) Virus chikungunya (en France) vmcj (en développement) Babésiose (en développement, homologation prochaine aux ÉUs) Filtration vmcj (en développement) Procédé de réduction des pathogènes

44 RECOMMANDATION DÉCOULANT DE LA CONFÉRENCE DE CONSENSUS SUR LA RÉDUCTION DES PATHOGÈNES Héma-Québec et la SCS ont été les hôtes d une conférence de consensus sur la réduction des pathogènes en mars 2007 Recommandations du panel: Introduire un procédé de réduction des pathogènes en vue de protéger l approvisionnement sanguin contre des pathogènes en émergence dès qu un tel procédé est approuvé par les autorités réglementaires Transfusion 2007; 47:

45 SITUATION ACTUELLE Trois produits sont disponibles pour les plaquettes (les deux premiers agissent aussi sur le plasma): ils agissent en endommageant les acides nucléiques CERUS CORPORATION TERUMO MACOPHARMA INTERCEPT MIRASOL THERAFLEX UV AMOTOSALEN + UVA RIBOFLAVINE + UVA/B/C UVC

46

47

48 ACTION ANTIMICROBIENNE Les trois procédés peuvent tuer un large éventail de virus, bactéries et parasites. Moins efficaces contre les virus nonenveloppés (VHE, VHA, Parvo) Inefficaces contre les prions Le procédé de Macopharma est très peu actif contre les virus de la famille des rétrovirus

49 AUCUNE ÉVIDENCE DE TOXICITÉ MAJEURE Épreuves réalisées: Toxicité aiguë Toxicité chronique Toxicité reproductive Génotoxicité Pouvoir carcinogène Phototoxicité

50 ÉTUDES CLINIQUES Intercept: les plaquettes traitées sont efficaces et bien tolérées 3 études de phase III complétées 1 étude de phase III en cours Mirasol: données limitées, données préliminaires suggèrent efficacité et bonne tolérance 1 étude de phase II 2 études de phase III en cours Theraflex: pas de données de phase II ou III 1 étude de phase III planifiée

51 APPLICATIONS Intercept: Plaquettes et plasma Globules rouges: en développement (sur le culot globulaire utilisant une autre psoralène) Mirasol: Plaquettes et plasma Globules rouges: en développement (même procédé appliqué au sang total) Theraflex: Plaquettes

52 APPROBATIONS AU CANADA Intercept: Soumis pour approbation de Santé Canada et de la FDA (pour plaquettes et plasma) Mirasol: Pas encore soumis

53 INTERCEPT Blood System Global Status More than 10 years of routine use Used in >100 Blood Centers in 20 countries Kit sales representing production of over 2,000,000 INTERCEPT platelet and plasma units In routine use Regulatory activity initiated and/or product application pending review 53

54

55 CONCLUSIONS La possibilité de l émergence à tout moment de nouveaux microorganismes pathogènes commandent un état de vigie continue de la part des établissements du sang Une alerte précoce, une analyse de risque diligente et la mise en place de mesures de gestion du risque identifié sont les piliers actuels de la sécurité de l approvisionnement sanguin Éventuellement, les procédés d inactivation des pathogènes s ajouteront peut-être aux piliers existants.