Le cancer épithélial de l ovaire. Session éducative Actualisation des connaissances

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1 Le cancer épithélial de l ovaire Session éducative Actualisation des connaissances

2 Objectifs: Mise à jour des connaissances Epidémiologie Classifications cliniques, anapath Prise en charge : première ligne, récidive (MAJ des recos), les nouveaux traitements, le circuit de testing BRCA

3 Évolution de l'incidence et de la mortalité du cancer de l'ovaire entre 1950 et 2006 ncidence Mortalité 8 % 1,2 % / an sur les 10 dernières années depuis 1987 En cause : Effet protecteur à long terme de la contraception orale utilisée massivement depuis les années 70 En cause : Baisse de l'incidence principalement Une incidence et une mortalité en baisse

4 ncidence et mortalité des cancers de l'ovaire en fonction de l'âge Le cancer de l'ovaire est un cancer de la femme âgée Entre 40 et 70 ans, l'incidence annuelle est multipliée par un facteur 6

5 Survie relative à 5 ans en France après diagnostic de cancer Cancer rare mais grave Une survie relative à 5 ans de 35 %

6 Caractéristiques histopathologiques des 5 principaux types de carcinomes ovariens Carcinomes ovariens Séreux haut grade Séreux bas grade Mucineux Endométrioïde Cellules claires Fréquence 70%-80% <5% <10% 15% 5-10% Facteurs de risque BRCA1/2?? Lynch Lynch Précurseurs STC (serous tubal intraepithelial carcinoma) T borderline séreuse T borderline mucineuse Endométriose atypique Endométriose atypique Grade haut Bas Expansif ou infiltratif Grade FGO (1, 2, 3) Haut Anomalies moléculaires HR defect, BRCA, P53 BRAF, KRAS KRAS, HER2 PTEN, ARD1A HNF1b, PK3, ARD1A, MET Morphologie OMS 2014 Papilles Lumières en fentes Solide Noyaux atypiques Mitoses +++ Micropapilles Papilles inversées Noyaux réguliers < 2-3 mitoses/10 CFG Cellules à gobelets Papillaire complexe Glandes confluentes Glandes infiltrantes Glandes et cribriformes et zones solides Cellules cylindriques stratifiées Métaplasie malpighienne Métaplasie mucineuse Tubulo-kystique Papillaire Cellules claires ou éosinophiles Noyaux irréguliers Clous de tapissier Peu de mitoses mmunohistochimie PAX8 en général +++ CK7+++ CK20- ou focalement + P53 (75% +++ ou totalement -) P WT1 + (10% -) RE/RP + ou - P53 (rares cellules +) WT1+ RE/RP+++ WT1- CK7+++ et CK20+ RE/RP - WT1- RE/RP + WT1- RE/RP- HNF1b + Napsine A +

7 Référentiels Cancer de l ovaire RPC Cancers Gynécologiques : Mise à jour 2012

8 Nouvelles thématiques Ce qui a changé depuis 2012 (1) - Patientes BRACA mutées, cancer de l ovaire Nouvelles définitions (d après la conférence de consensus du GCG/Tokyo, 11/2015), en cours de publication - FGO 2014 (Ovaire) - Récidive : ntervalle libre sans traitement (L) - Si en référence avec la dernière dose de platine reçu antérieurement : ntervalle libre sans traitement : Lp (platine) - Si en référence avec la dernière dose de traitement sans platine, ou traitement de maintenance (ex: Anti-angiogéniques, nh Parp, ) : Lnp (non-platine) - Evolution : A rapporter comme une variable continue

9 Ce qui a changé depuis 2012 (2) Critères Qualité - Chirurgie première ligne, ovaire Evolution des indications de la consultation d onco-génétique Nouvelles indications de traitements médicaux - Bevacizumab en rechute précoce ovaire - Olaparib en rechute tardive, ovaire

10 Ce qui n a pas changé depuis 2012 (1) Cancer épithéliaux de l ovaire (en DH des tumeurs rares, cf TMRO) Cancer de l ovaire de la femme âgée Objectif : adapter la séquence chirurgie/chimiothérapie à la patiente, en évitant le sur-traitement mais surtout le sous-traitement Cancer de l ovaire première ligne - La prise en charge de la maladie définitivement non réséquable - Les indications de la chimiothérapie néo-adjuvante - Les indications des traitements par anti-angiogéniques

11 Ce qui n a pas changé depuis 2012 (2) La récidive précoce, cancer de l ovaire - Les monochimiothérapies La rechute tardive -Les protocoles de chimiothérapie - Les indications du bevacizumab

12 FGO 2014: changements Stade C: C1 : rupture peropératoire C2 : rupture préopératoire ou végétations en surface C3 cellules malignes dans l'ascite ou le liquide de lavage péritonéal. Stade A A1 : adénopathie rétropéritonéale seule (prouvé par cytologie/histologie) A1(i) : foyer adénocarcinomateux dans l'adénopathie 10 mm A1(ii) : foyer adénocarcinomateux dans l'adénopathie >10 mm. A2 : extension péritonéale ± adénopathies. Stade V : cancer de l'ovaire avec métastases à distance VA : plèvre (cytologie positive) VB : autres métastases y compris adénopathies inguinales.

13 Cancers de l ovaire Prise en charge multidisciplinaire de 1 re ligne (situation générale hors étude clinique) Coordination : Jean-Marc Classe Mojgan Devouassoux, Claire Falandry, Frédéric Selle, Frédéric Guyon, F Joly 13

14 Prise en charge pluridisciplinaire de 1 ere ligne Principes généraux Privilégier les équipes multidisciplinaires entraînées à la prise en charge du cancer de l ovaire ; coopération formalisée avec un service d oncologie médicale RCP avant chaque décision thérapeutique Accès à une consultation d oncogénétique (cf présentation cancer de l ovaire BRCA) Tumeurs Rares => Déclarer sur le site Tumeurs Malignes Rares de l Ovaire (TMRO) Favoriser l inclusion dans les essais cliniques nb : les formes débutantes seront traitées comme des cas particuliers

15 La chirurgie doit être complète Niveau 1 Grade A ndicateurs qualité en termes de résultats /an : Taux de chirurgie complète: En chirurgie première [5]: Taux de chirurgie complète > 50% Après chimiothérapie néoadjuvante [6]: Taux de chirurgie complète > 70% La séquence Chimio Néoadjuvante (CNA) Option CNA: en cas de chirurgie complète initiale non faisable La chirurgie d intervalle à 3-4 cures doit être anticipée La CNA n est pas un substitut à l impératif de chirurgie complète

16 La chirurgie doit être complète et de qualité Quelle chirurgie? Liste des gestes à réaliser: Cytologie péritonéale Hystérectomie totale, annexectomie bilatérale Omentectomie infra gastrique, appendicectomie +/- peritonectomie, notamment coupoles diaphragmatiques +/- résections digestives +/- splénectomie Curages pelviens et aortico-caves si chirurgie péritonéale complète Niveau 1 Grade A Formalisation de l évaluation de la morbi-mortalité post op (30j) Par des équipes chirurgicales entrainées Les nombres de 10 chirurgies d exérèse par chirurgien par an 20 chirurgies d exérèse par établissement par an Niveau 3 Grade C Querleu D et al, Ann Oncol 2013

17 ndicateurs de processus doivent être présents Bilan préthérapeutique : Classification FGO actualisée (1988/2014) (en annexe) Place du PET en diagnostic: actuellement non recommandé en routine Diagnostic histologique: Biopsie transcutanée, Cœlioscopie exploratrice Définition de la résécabilité ntérêt de la cœlioscopie RCP préthérapeutique Accord d experts

18 ndicateurs de processus La chirurgie d exérèse: Accord d experts Laparotomie médiane Pas de cytoréduction coelioscopique (formes avancées) en dehors d essais Compte rendu opératoire Description carcinose (PC + localisations) Description reliquat (CCS) Niveau 2 Grade B

19 Critères qualité pour l Anapath Chirurgiens nformations à obtenir (bon de demande d examen) Stratégie de traitement (CNA?) Rupture tumorale (pré op - per op) FGO année ( ) Prélèvements Taille suffisante pour analyse (notamment biopsies initiales) Anatomo-pathologistes Compte rendu standardisé (recos NCA et MacCluggage [9]) Accord d experts Macroscopie (Taille tumorale, Etat de la capsule, Taille de l épiploon, Taille du nodule péritonéal le plus volumineux) Microscopie (Type Histologique, Grade selon type histo, grade sur les biopsies initiales, Localisation de l envahissement, Cytologie péritonéale, Etat des ganglions, stade FGO)

20 Traitement médical Ne pas retarder l instauration de la chimiothérapie en post-opératoire (dès l obtention de la cicatrisation)

21 Traitement médical : Stades avancés (FGO B à V) Modalités de la chimiothérapie Standard : Traitement par Carboplatine (AUC 5 ou 6) Paclitaxel (175mg/m2/3h) standard / 3 sem Options 1 : schémas hebdomadaires Niveau 1 Grade B Paclitaxel dose dense (selon le schéma de l étude japonnaise, [12]) Paclitaxel 80mg/m² J1J8J15, Carboplatine AUC 5-6 / 3 semaines Paclitaxel hebdomadaire (selon le schéma de l étude MTO7 [13]) Paclitaxel 60mg/m² + Carboplatine AUC 2 J1J8J15 / 3 semaines

22 Traitement médical : Stades avancés (FGO B à V) Option 2 : chimiothérapie P Cisplatine Paclitaxel (selon le schéma d Armstrong A discuter au cas par cas en RCP Si résection complète ou optimale (R<1cm) Par équipe entraînée Patientes sélectionnées (état général, comorbidités) Niveau 1 Grade A Nb : Aucune indication de CHP dans la prise en charge du cancer de l ovaire hors protocole

23 Traitement médical : Stades avancés (FGO B à V) Modalités de la chimiothérapie Accord d experts Nombre de cures : Après Chirurgie complète initiale : 6 cycles au total Après Chirurgie complète d intervalle à 3 ou 4 cycles : 2-4 cycles (pour un total de 6-8) Avant une chirurgie d intervalle : 3 cycles (2-4)

24 Stades avancés et thérapies ciblées Place du Bevacizumab Niveau 1 Grade A Pas d indication en néo-adjuvant hors essai Standard: RPC 2012 (standard inchangé) : Stades B-V en combinaison avec la chimio et en entretien (plus efficace si résidus) nhibiteur de PARP Niveau 2 Grade A Aucune indication actuellement en première ligne hors essai

25 Rechute précoce Patricia Pautier, Franck Bonnetain, Elsa Kalbacher, Anne Lesoin,Thibault de la Motte Rouge

26 RECHUTE PRÉCOCE Définitions Rechute précoce : patiente réfractaire et résistante ntervalle libre sans traitement (platine) Sensibilité au platine Progression pendant la dernière ligne de traitement avec un platine ou dans les 4 semaines suivant la dernière dose de platine Réfractaire 1-6 mois Résistant

27 ntervalle libre et réponse au traitement Survie (jours Réponses (%) 1 ère ligne avec platine 2 ème ligne de chimiothérapie avec ou sans platine Survie Globale Taux de réponse /Pr Survie sans progression Pujade-Lauraine et al. J Clin Oncol 2002; 21 (Suppl): Abstract 829)

28 RECHUTE PRÉCOCE Conclusions Priorité aux essais de recherche clinique Niveau 2 Grade A ou B Monochimiothérapie : doxorubicine LP, paclitaxel topotecan Monochimiothérapie avec bevacizumab antérieurement (doxorubicine LP, paclitaxel ou topotecan) Produits d efficacité mal définie après platine Etoposide Altretamine En Europe, pas d AMM pour inhibiteur de PARP Pas de place à la chirurgie si non reçu Niveau 1 Grade A Accord experts

29 RECHUTE PRÉCOCE Monothérapie Absence de supériorité en termes d efficacité! DLP vs TOPOTECAN! GEMCTABNE vs DLP! PACLTAXEL(/3sem) vs TOPOTECAN! Patupilone vs DLP Toxicités et contraintes différentes Choix en fonction des antécédents Tx réponse objective 10 à 30 % Survie sans récidive 3 à 5 mois Survie globale 6 à 19 mois

30 AURELA Place du Bévacizumab Survie sans progression Probabilité d événements 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 3,4 6,7 Patientes en progression, n (%) Chimiothérapie (n = 182) Bévacizumab + chimiothérapie (n = 179) 166 (91 %) 135 (75 %) SSP médiane (mois) 3,4 6,7 HR 0,48 p < 0,001 7% ont reçu 1 antiangiogénique antérieurement Patientes à risque (n) CT CT + Bev Mois Pujade-Lauraine E et al., JCO 2014

31 Préférences patients / Habitudes médecins 2ème ou 3ème ligne = balance efficacité-tolérance! Pas de standard,! Plutot monochimiothérapie et/ou soins de support! Choix discuté avec la patiente sur : Efficacité Mode d administration Possibilité d arrêter le traitement pour temps libre Effets secondaires» immédiats (alopécie)» à distance ou cumulatifs Accord experts

32 Cancers de l ovaire en rechute tardive (ntervalle libre sans traitement/platine au-delà de 6 mois) Coordination : Anne Floquet Dominique Berton-Rigaud, Gwenael Ferron, Gilles Freyer, Benoit You, Anne-Claire Hardy-Bessard 32

33 Place de la chirurgie à la rechute tardive ntérêt potentiel à la première rechute Essai randomisé prospectif DESKTOP (résultats en attente) Critères de sélection pour chirurgie: restent à définir Critères AGO (chirurgie complète initiale, état général bon, pas d ascite)* Recommandations: ndication à discuter au cas par cas en RCP Objectif: résection complète Privilégier les équipes multidisciplinaires entrainées à la prise en charge des cancers de l ovaire ACCORD D EXPERTS

34 Question 2: Critères de choix de traitement TRATEMENTS ENVSAGES Schémas Profils de tolérance Chirurgie ou non PATENTE Age, co-morbidités Toxicités antérieures Séquelles Mutation BRCA germinale Choix / QDV* Choix Du traitement MALADE Type histo et grade Statut BRCA somatique Délai de rechute Rechute opérable ou non TRATEMENTS ANTEREURS Nombre de lignes antérieures Anti-angiogénique ou non Anti-parp ou non ACCORD PROFESSONNEL *Qualité De Vie

35 Schémas de chimiothérapie en rechute tardive (cf ref 2012*) Combo avec Platine Taxol-carboplatine DoxLipeg-carboplatine Gemcitabine-carboplatine Combo sans Platine DoxLipeg-Trabectédine Combo avec Platine et Bevacizumab Carbo-gemcitabine + Bev (Niveau 1 Grade A) AMM Paclitaxel-carbo + Bev (Niveau 1 Grade A) pas d AMM DoxLipeg-carbo + Bev (en cours d évaluation essai AGO 2.21 clos) Monothérapie par carboplatine En cas de co-morbidités (accord experts) *Cottu P et al. 1 ère recommandations SPV Ovaire. Onko +, 2013;5:

36 1 ère Rechute OU Mutation BRCA Constitutionnelle/somatique NON Pré-traitement par Anti-Angiogénique OU NON OU NON Combo avec P suivie d olaparib (Niveau 1 Grade A) OPTON Combo sans P DoxLipeg-trabectédine (Niveau 1 Grade B) OPTONS: 1- Carbo-gemcitabine+ Bev (Niveau 1 Grade A) 2- Combo avec P suivie d olaparib (Niveau 1 Grade A) OPTONS: 1- Combo avec P (Niveau 1- Grade A) 2- Combo sans P DoxLipeg-trabectédine (Niveau 1-Grade A) Carbo-gemcitabine + Bev (Niveau 1-Grade A) OPTON Combo sans P DoxLipeg-trabectédine (Niveau 1-Grade B)

37 2 ème Rechute OU Mutation BRCA Constitutionnelle/somatique NON Combo avec P suivie d olaparib, si non pré-traitée par anti-parp (Niveau 1- Grade A) OPTON Combo sans P DoxLipeg-Trabectédine (Niveau 1-Grade B) OPTONS: 1- Combo avec P (Niveau 1-Grade A) ou platine seul 2- Combo sans P DoxLipeg-trabectédine (Niveau 1-Grade B)

38 Cancers de l ovaire BRCA Coordination : sabelle Ray-Coquard, Laurence Gladieff, Alexandra Leary, Alain Lortholary, Dominique Stoppa-Lyonnet, Catherine Genestie 38

39 Pourquoi est-ce important Possibilité de traitement par inhibiteurs de PARP (olaparib)? - Cancer de l ovaire, du péritoine ou des trompes de haut grade séreux, et - Mutation délétère BRCA (constitutionnelle ou somatique), et - En rechute sensible, et - En entretien après une nouvelle réponse à une chimiothérapie comportant un sel de platine (PR + CR). Niveau 2 Grade B 1, 2 - Cancer de l ovaire, du péritoine ou des trompes haut grade quel que soit le type histologique, après discussion en RCP de recours et - Mutation délétère BRCA (constitutionnelle ou somatique), et - En rechute sensible, et - En entretien après une nouvelle réponse à une chimiothérapie comportant un sel de platine (PR + CR). Accord d experts 1 1 Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer. N Engl J Med 2012;366: Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer : a preplanned retrospective analysis of outcome by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;16:e158 39

40 Quelles sont les indications de consultation d oncogénétique? Une consultation d oncogénétique doit être proposée : Devant tout cas d adénocarcinome de l ovaire, de la trompe ou primitif péritonéal de haut grade (OMS) de type séreux, endométrioïde, indifférencié, carcinosarcome (WT1), ou à cellules claires, Quels que soient l âge et l histoire familiale. Niv 1, grade A Toute recherche de mutation constitutionnelle BRCA doit être accompagnée d une consultation d oncogénétique Accord d experts Types histologiques Pour les autres types histologiques (notamment séreux de bas grade), uniquement si il existe un contexte familial évocateur d'une prédisposition héréditaire Accord d experts 40

41 Quand doit-on proposer cette consultation d oncogénétique? Accord d experts La consultation d oncogénétique doit être proposée dès le diagnostic ou dès que possible si elle n a pas été faite au primo-diagnostic, selon le circuit standard (diapositive suivante). Cette proposition est à privilégier. Car traitement potentiel : olaparib, seul inhibiteur de PARP ayant à ce jour obtenu une AMM en Europe à ce jour En cas de rechute sensible (> 6 mois), si le statut constitutionnel BCRA est inconnu, la consultation initiale de génétique est organisée selon un circuit rapide (diapositive suivante). Les analyses constitutionnelles et tumorales seront réalisées en parallèle. En cas de possibilité d inclusion dans un essai thérapeutique si le statut BCRA constitutionnel est inconnu, les analyses seront réalisées selon un circuit rapide. 41

42 Circuit de prescription et de rendu des résultats des tests BRCA dans le cadre de l AMM Olaparib Accord d experts avec le Groupe Génétique et Cancer Cancer de l ovaire (haut grade) Diagnostic initial Circuit standard Rechute sensible Circuit rapide coordination consultations et laboratoires correspondants 5-6 mois Consultation d oncogénétique habituelle (information dans le cadre de la recherche d une mutation constitutionnelle) Circuit labo habituel (mutation constitutionnelle) Résultats rendus à, et par l oncogénéticien 1-2 mois Statut BRCA constitutionnel inconnu Consultation d oncogénétique rapide (< 15j) et étude constitutionnelle rapide En parallèle, initier l analyse tumorale via l oncologue ou l oncogénéticien Les résultats de la recherche tumorale peuvent être rendus par l oncologue qui doit s assurer qu une consultation d oncogénétique est prévue Pas de mutation BRCA constitutionnelle identifiée* nitier l analyse tumorale via l oncologue Les résultats de la recherche tumorale sont rendus par l oncologue; Le résultat est transmis à l oncogénéticien et au laboratoire génétique constitutionnelle *pas d indication à réaliser une recherche tumorale en cas de mutation constitutionnelle connue de BRCA. Si analyse ancienne, reconsidérer en parallèle une nouvelle analyse constitutionnelle

43 Perspectives et modifications Nouvelles molécules nh de Parp (Niraparib) AMM USA sans conditions de testing EMA en attente Permettra d élargir les indications aux patientes platine sensibles Mais ne remettra pas en cause l amélioration de la prise en charge dans les circuits d oncogénétique initiale des patientes à risque Evolution vers des tests somatiques d emblée?? 43

44 Take-home Message Démembrement du cancer de l ovaire Prise en charge initiale du cancer de l ovaire épithélial (le plus fréquent) Par des équipes entrainées Multi-disciplinarité Prise en charge de plus en plus complexe avec des stratégies de plus en plus à la carte Perspectives : Vers de nouvelles stratégies : chirurgie de la rechute?, médicales (nh de parp place de l immuno?)