Top Ten Pierre Larochelle, MD, PhD, FRCPC

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1 Articles en Hypertension artérielle Top Ten 2010 Pierre Larochelle, MD, PhD, FRCPC IRCM, CHUM, Université de Montréal

2 Déclaration d intérêts Subventions : Pfizer, Boehringer Comité Aviseur: Merck, BI, Astra Zeneca, Novartis,Takeda Conférencier: Servier, Merck, BI, Astra Zeneca, Santé Publique

3 TOP Ten en Hypertension Artérielle ARNI (Angiotensin receptor Neprilysin Inhibitor)

4 Blood pressure reduction with LCZ696, a novel dual acting inhibitor of the angiotensin II Receptor and neprilysin: a randomised, double blind, placebo controlled, controlled active comparator study Ruilope LM et al Lancet 2010; 375 : Objectif: Évaluer l efficacité et la tolérabilité de l inhibition de la neprilysin (endopeptidase neutre NEP 24 11) et du récepteur de l angiotensine II dans le traitement de l hypertension (ARNI) Omapatrilat inhibait ECA, aminopeptidase P et neprilysine Protocole randomisé double insu controllé avec placebo chez 1328 patients de LCZ /400 mg, valsartan 80/160/320mg, AHU377 (neprilysin) et placebo 57% Hommes, Blancs 87%, age de 53 ans avec durée HTA 6.8 ans 1215 ont complété le protocole TA 155.7±11.7 / 99.7±4.0 mmhg

5 Ruilope LM et althe Lancet 2010; 375:

6 Blood pressure reduction with LCZ696, a novel dual acting inhibitor of the angiotensin II Receptor and neprilysin: a randomised, double blind, placebo controlled, controlled active comparator study Ruilope LM et al Lancet 2010; 375 : Augmentation siginificative de ANP (15 18%)et GMP cyclique (10%) Augmentation de la rénine similaire a ARA Pas d angioedeme.toux rapportée a 2 % mais petit nombre de sujets Pas de données chez la population noire Nouvelle classe d anti HTA a comparer aux combinaisons déjà utilisées avec IECA ou ARA + BCC DHP Effets hémodynamiques, sur la fonction rénale, en insuffisance rénale et cardiaque demeurent à investiguer

7 TOP Ten en Hypertension Artérielle INTERSTROKE 10 ARNI (Angiotensin receptor Neprilysin Inhibitor)

8 Risk factors for ischaemic and intracerebral hemorragic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case control study O Donnel M J et al The Lancet 2010 ;376: Objectifs: Evaluer l association des facteurs de risque connus et en émergence sur les accidents cérébro vasculaires, ééb ses sous types et explorer les différences entre les facteurs de risque pour les ACV et pour les Infarctus du myocarde Etude de cas contrôle dans 22 pays ( ) Premier ACV aigu avec sujets controles pairés pour age et sexe sans ACV Calcul du OR (Order Ratio) et PAR (population attributable risk) N= 3000 ACV et 3000 sujest controles Age= 61 ans Hommes=63% ACV ischémiques=78% (Tomo Axiale ou RMN) ACV hémorragiques=22%

9 Risk factors for ischaemic and intracerebral hemorragic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case control study O Donnel M J et al The Lancet 2010;376: OR (Tous) PAR HTA 2.64 ( ) 34.6% HTA +160/ ( ) 51.8% Tabagisme 2.09 ( ) 18.9 % W/ HIP 1.42 ( ) 26.5% Diète 1.35 ( ) 18.8% A.Phys Rég 0.69 ( ) 28.5% Alcool 0.90 ( ) 3.8% (<30/mois) 1.51 ( ) (>30/mois) Psycho Soc 1.30 ( ) 4.6% Cardiaque 2.38 ( ) 6.7% (FA) ApoB/ApoA 1.13 ( ) 24.9% 1.89 ( ) selon tertile

10 Risk factors for ischaemic and intracerebral hemorragic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case control study O Donnel M J et al The Lancet 2010;376: Collectivement ces neufs facteurs sont associés a 90% du risque d un Accident Vasculaire Cérébral Des interventions ciblées sur la réduction de la TA, le tabagisme ainsi que la promotion d une saine alimentation et de l activité physique pourraient réduire substantiellement le risque d ACV Etude cas contrôle Risques obtenus par questionnaires

11 TOP Ten en Hypertension Artérielle SYMPLICITY HTN 2 Trial 9 INTERSTROKE 10 ARNI (Angiotensin receptor Neprilysin Inhibitor)

12 Renal sympathetic denervation in patients with treatmentreistant hypertension (The Symplicity HTN 2 Trial): a randomised control trial Simplicity HTN 2 investigators ( Murray D Esler) Lancet 2010: 376; Objectif: L activation du système sympathique rénal est impliqué dans la pathogénèse de l hypertension artérielle Protocole RCT chez des patients avec TA >150 mmhg avec 3 médicaments : dénervation rénale + Rx ou Rx seul Mesure: TA systolique à 6 mois Procédures: Cathéter SYMPLICITY dans artères rénales 4 6 stimulations de basse intensité le long de toute l artère rénale TA 178/97 mmhg chez des patients (H=60%) de 57 ans avec une moyenne de 5.2 médicaments (35% plus de 5 )

13 The Lancet 2010;376:

14 Renal sympathetic denervation in patients with treatmentresistant hypertension (The Symplicity HTN 2 Trial): a randomised controlled trial Simplicity HTN 2 investigators ( Murray D Esler) The Lancet. 2010;376: Intervention bien tolérée. Mentionnent l emploi de narcotiques durant l intervention Un mécanisme de l HTA? Suivi sur 6 mois seulement Pas de notion d effets de l hypotension sur la fonction rénale dénervée ou de l effet de médications avec effets sur le SNA Pas de notion de l effet sur la tension artérielle apès 6 mois

15 TOP Ten en Hypertension Artérielle Carotid baroreceptor stimulation 8 SIMPLICITY HTN 2 Trial 9 INTERSTROKE 10 ARNI (Angiotensin receptor Neprilysin Inhibitor)

16 Carotid Baroreceptor Stimulation, Sympathetic activity, Baroreflex function and Blood pressure in Hypertensive Patients Heusser K et al. Hypertension.2010;55: Objectifs :Évaluer si l effet d une stimulation électrique continue des barorécepteurs carotidiens pourrait réduire la TA chez des patients avec HTA résistante et leur impact sur la régulation des barorécepteurs ( Device Based Therapy in hypertension trial) N= 12 TA >160/90 mmhg avec plus de 3 médicaments Exclusion de sténose carotides, Hypotension orthostatique,fibrillation auriculaire,hta secondaire et pateints avec maladise cardiaques Implantation de Rheos Baroreflex Hypertension Therapy System Pulse generator, 2 électrodes. Stimulation a intervallle de 480us avec fréquence entre 20 et 100Hz, 4 a 7 V TA moyenne de 193/94 mmhg avec 7.4 médicaments

17 Heusser K et al. Hypertension 2010;55:

18 Carotid Baroreceptor Stimulation, Sympathetic activity, Baroreflex function and Blood pressure in Hypertensive Patients Heusser K et al. Hypertension.2010;55: Réduction de 32±10 mmhg, du Rythme Cardiaque de 4.5 ±1.5 batt/min et MAPA de 10±12 /6±10 mmhg (+7 a 108 mmhg). h) Réduction de rénine mais pas de NA Stimulation électrique des afférents des baroréflexes du sinus carotidien réduit la TA chez un sous groupe de patients avec HTA résistante sous 7.4 médicaments anti HTA en moyenne Mécanisme par inhibition sympathique Démontre que les barorécepteurs des hypertendus résistants avec HTA sévère demeurent fonctionnels mais décalibrés Recalibration de leur barorécepteur a l arrêt de la stimulation? Montre le lien entre le SNA et le SRAA

19 TOP Ten en Hypertension Artérielle ARA et risque de cancer 7 Carotid baroreceptor stimulation 8 SIMPLICITY HTN 2 Trial 9 INTERSTROKE 10 ARNI (Angiotensin receptor Neprilysin Inhibitor)

20 Angiotensin receptor blockade and risk of cancer: meta analysis of randomised controlled trials Sipahi I et al Lancet Oncology:2010:7; Méta analyse des données disponibles cliniquement du développement de cancers dans des protocoles randomisés avec ARA avec suivi de 12 mois et plus Recherche Medline,Scopus,Cochrane,public websites FDA Des 2057 études, 9 seulement ont été retenues qui rapportent des nouveaux cas de cancers (n=61,590) et ou des décès de cancers (n=93,515)avec suivi d au moins 12 mois (LIFE, ONTARGET,TRANSCEND,, PROFESS,CHARM,TROPHY,VAL,, HEFT,OPTIMAAL,VALIANT) Sousanalysepour lescancers prostate, sein,poumon

21 Sipahi I et al. The Lancet Oncology 2010; 11 (7):

22 Sipahi I et al. The Lancet Oncology 2010; 11 (7):

23 Angiotensin receptor blockade and risk of cancer: meta analysis of randomised controlled trials Sipahi I et al Lancet Oncology:2010:7; ARA seraient associés a une augmentation modeste du développement de nouveaus cancers. Risque augmenté de 1.2% sur 4 ans dans le contexte d une possibilité de 41% de développer des cancers durant une vie Risquenonévaluable enfonction dechaque ARA Lien causal non démontré Pas d effets doses ou temps Effet cumulatif non démontré ARA+IECA seraient plus significatifs Autres meta analyses négatives

24 TOP Ten en Hypertension Artérielle Antihypertenseurs et risque de cancer 6 ARA et risque de cancer 7 Carotid baroreceptor stimulation 8 SIMPLICITY HTN 2 Trial 9 INTERSTROKE 10 ARNI (Angiotensin receptor Neprilysin Inhibitor)

25 Antihypertensive drugs and risk of cancer:network metaanalyses and trial sequential analyses of participants fromrandomised randomised trials Bangalore S et al. Lancet Oncology (2010 Nov 30 online) 2011 ;12:65 82 Objectif: Evaluer le risque de cancer associé avec ARB dans des études cliniques randomisées Recherche Pubmed, Cochrane, Embase et FDA dockets de protocoles randomisés ARA, IECA,BB,CCB,diurétiques de protocoles de plus d un an 70 protocoles Randomisés controlés ont été retenus avec 324,168 participants Meta analyse selon intenttoto treat

26 Antihypertensive drugs and risk of cancer:network metaanalyses and trial sequential analyses of participants fromrandomised randomised trials Bangalore S et al. Lancet Oncology 2010 (Nov 30 online) 2011;12:65 82 Risque de cancer par meta analyse de réseau comparé au placebo Placebo 2.02% Risque de cancer OR 95% IC ARB 2.04% 1.01 ( ) ACEI 2.03% 1.00 ( ) BB 1.97 % 0.97( ) CCB 2.1% 1.05( ) Diuretiques 2.02% 1.00( ) Autres 1.95% 0.97( ) ACEI ARB 2.30% 1.14 ( ) Pas de risque augmenté de mortalité de cancer

27 The Lancet Oncology 2011;12: 65 82

28 Antihypertensive drugs and risk of cancer:network metaanalyses and trial sequential analyses of participants fromrandomised randomised trials Bangalore S et al. Lancet Oncology (2010 Nov 30 online) 2011;12:65 82 Analyse réfute l augmentation du risque relatif de cancer associé avec l utilisation des anti hypertenseurss sauf avec la combinaison ACEI ARB qui avait déjà été identifiée dans la meta analyse de Sipahi Analyses statistiques complexes

29 TOP Ten en Hypertension Artérielle Maitrise intensive de TA et I nsuffisance rénale chronique 5 Antihypertenseurs et risque de cancer 6 ARA et risque de cancer 7 Carotid baroreceptor stimulation 8 SIMPLICITY HTN 2 Trial 9 INTERSTROKE 10 ARNI (Angiotensin receptor Neprilysin Inhibitor)

30 Intensive Blood Pressure Control in Hypertensive Chronic Kidney Disease Appel L J et al. N Engl J Med 2010;363 : Objectif: Evaluer le lien entre la maîtrise intensive de la TA et la progression de lamaladie rénale chronique chez des patients noirs américains. Etude Randomisée Controllée suivie d une étude de cohorte (130/80 mmhg) AASK N= 1094 avec DBP >95 mmhg et FGR entre 20 et 65 ml/min. Exclusion de diabéte et protéine/créat > 2.5. Age moyen de 54 ans, efgr de 48 ml/min et P/Cr 0.08 Randomisation a TA Moyenne (mean Blood Pressure) de 92mmhg (120/80) ou mmhg (140/90) Randomisation a ramipril ou metoprolol ou amlodipine + au besoin et en séquence furosemide, doxazosin, clonidine, hydralazine Objectif= Progression de lamaladie rénale, ESRD ou mort

31 Blood-Pressure Levels in Patients with Chronic Kidney Disease Appel LJ et al. N Engl J Med 2010;363:

32 Cumulative Incidence of the Composite Primary Outcome, According to Baseline Proteinuria Status Appel LJ et al. N Engl J Med 2010;363:

33 Intensive Blood Pressure Control in Hypertensive Chronic Kidney Disease Appel L J et al. N Engl J Med 2010;363 : Le traitement intensif de la TA n a pas eu d effets significatifs sur la détérioration de lafonction rénale chez des patients noirsaméricains hypertendus avec dysfonction rénale sauf possiblement en présence de protéinurie Suivi prolongé et TA différente initialement dans les 2 groupes Cohorte non randomisée et persistance de l effet chez les patients avec protéinurie (Sous groupe) Effet du Type de traitement dificille a évaluer parce que tous sur IECA Pas de MAPA

34 TOP Ten en Hypertension Artérielle ACCOMPLISH et protection rénale 4 Maitrise intensive de HTA et IRC 5 Antihypertenseurs et risque de cancer 6 ARA et risque de cancer 7 Carotid baroreceptor stimulation 8 SIMPLICITY HTN 2 Trial 9 INTERSTROKE 10 ARNI (Angiotensin receptor Neprilysin Inhibitor)

35 Renal outcomes with different fixed dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events(accomplish): a prespecified p secondary analysis of a randomised controlled trial Bakris GL et al ACCOMPLISH investigators The Lancet. 2010:375; ACCOMPLISH était un protocole RCT à double insu Benazepril 20 mg + amlodipine 5 mg versus benazepril 20 mg + hydrochlorothiazide 12.5 mg 11,506 patients avec HTA à risque élevé de maladies cardiovasculaires Protocole terminé prématurément :IECA + BCC Supérieur pour la réduction des évènements cardiovasculaires (IM,ACV,mortalité,hospitalisation pour angine, revascularisation coronaire et réanimation cardiaque) Objectif de sous étude: Progression de maladie rénale chronique (Creat X 2, dyalise, Cl Cr< 15 ml/min) TA similaire dans les deux groupes

36 The Lancet 2010; 375:

37 Renal outcomes with different fixed dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events(accomplish): a prespecified p secondary analysis of a randomised controlled trial Bakris GL et al ACCOMPLISH investigators The Lancet. 2010:375; Cette sous étude rapporte une progression moindre pour la détérioration de la fonction rénale dans le groupe IECA BCC DHP (2.0% versus 3.7%) Objectif pré déterminé dans le protocole mais cette étude n était pas une étude avec la puissance basée sur la fonction rénale et sa progression Diurétique = HCTZ. Aurait pu être différent avec autre diurétique. Par contre TA similaire Patientsavecmicroalbuminuriemaispasde avec mais proteinurie

38 TOP Ten en Hypertension Artérielle ACCOMPLISH et diabète 3 ACCOMPLISH et protection rénale 4 Maitrise intensive de HTA et IRC 5 Antihypertenseurs et risque de cancer 6 ARA et risque de cancer 7 Carotid baroreceptor stimulation 8 SIMPLICITYHTN HTN 2 Trial 9 INTERSTROKE 10 ARNI (Angiotensin receptor Neprilysin Inhibitor)

39 Cardiovascular Events During Differing Hypertension Therapies in Patients With Diabetes Weber M.A et al for the ACCOMPLISH investigators JACC. 2010: 56 ; Objectifs: Determiner quelle association thérapeutique est plus efficace pourréduire réduire desévènementscardiovasculaires chezdespatients hypertendus avec diabéte. Comparaison de benazepril + amlodipine (B+A)versus benazepril + hydrochlorothiazide (B+H) Protocole ACCOMPLISH (n=11,506) N= 6496 patients HTA + diabète H = 57% Age = 67.5 ans BMI = 32.2 efgr= 80.6 ml/min CKD = 18% CAD = 29% Vs 72% pour les autres patients TA 131/73 (B+A) versus 133/74(B+H)

40 J Am Coll Cardiol 2010; 56:77 85

41 J Am Coll Cardiol 2010; 56: 77 85

42 Cardiovascular Events During Differing Hypertension Therapies in Patients With Diabetes Weber M.A et al for the ACCOMPLISH investigators JACC. 2010: 56 ; Chez des patients hypertendus et diabétiques, l association IECA + BCCnon DHP s est avérée éé plus efficace pour réduire les événements éé cardiovasculaires qu une association IECA HCTZ MCA plus réduite dans le groupe IECA+diurétique mais moins bone protection rénale et CV Protocole terminé prématurément Analyses secondaires Ajout dans les recommandations du CHEP pour les patients diabétiques

43 TOP Ten en Hypertension Artérielle ACCORD Tension Artérielle 2 ACCOMPLISH et diabéte 3 ACCOMPLISH et protection rénale 4 Maitrise intensive de TA et IRC 5 Antihypertenseurs et risque de cancer 6 ARAet risquedecancer 7 Carotid baroreceptor stimulation 8 SIMPLICITY HTN 2 Trial 9 INTERSTROKE 10 ARNI (Angiotensin receptor Neprilysin Inhibitor)

44 Effects of Intensive Blood Pressure Control in Type 2 Diabetes Mellitus The ACCORD Study Group N Engl J Med 2010 :362: Objectif:Protocole randomisé plurifactoriel 10,251 randomisés traitement intensif ou standard de glycémie 5518 randomisés a simvastatine + fenofibrate ou simvastatine +placebo 4733 randomisés a traitement intensif ou standard de maitrise de Tension artérielle Traitement intensif décrit comme < 120 mmhg Traitement standard décrit comme < 140 mmhg Mesures d évènements CV primaires:im, ACV, Mortalité CV Secondaires:PAC,angioplastie,IC, Analyse avec 94% de chance de détecter une différence de 20% AVEC 4% d évènements et un suivi de 5.6 ans. Supposition que le traitement intensif de la glycémie réduirait les évènements de 15%

45 Mean # Meds Intensive: Standard: Average after 1 st year: Standard vs Intensive, Delta = 14.2

46 N Engl J Med 2010; 362:

47 Effect of intensive blood pressure control in type 2 diabetes mellitus The ACCORD study group N Engl J Med 2010;362: Echantillon trop petit. Evénements chez 1.87% groupe intensif versus 2.09% dans groupe standard. Ils avaient prévu 4% dans le groupe standard >25% de chance d erreur. Signaux de possibilité de dommage associé à un contrôle intensif de la TA Possibilitéd interaction interaction entre lesfacteurs sousétudes Intention de traitement ou per protocole (140 versus 133mmhg) Objectifs primaires versus secondaires Lignes directrices PECH demeurent similaires

48 TOP Ten en Hypertension Artérielle 2010 * Maitrise HTA au Canada 1 ACCORD Tension Artérielle 2 ACCOMPLISH et diabéte 3 ACCOMPLISH et protection ti rénale 4 Maitrise intensive de TA et IRC 5 Antihypertenseurs et risque de cancer 6 ARA et risque de cancer 7 Carotid baroreceptor stimulation 8 SIMPLICITY HTN 2 Trial 9 INTERSTROKE 10 ARNI (Angiotensin receptor Neprilysin Inhibitor)

49 Blood Pressure in Canadian Adults Statistics Canada. Health Reports March h2010; 21: Mesures récentes de Santé Canada Mesures automatisées directes de TA d un échantillonnage représentatif de la population canadienne obtenu de mars 2007 à février 2009 Mesures obtenues avec BpTRU

50 Le défi au Canada 22% des Canadiens ans ont de l hypertension 50% des Canadiens de >65 ans ont de l hypertension Patients hypertendus, traités et TA non maitrisée Patients hypertendus traités et TA maitrisée 21% 13% 9% 22% 43% Patients diabétiques traités et TA maitrisée Patients diagnostiqués informés, TA non traitée et non maitrisée Patients hypertendus non diagnostiqués Joffres et al. Am J Hyper 2001;14: Canadian Hypertension Education Program Recommendations 50

51 Health Reports, Vol. 21, no. 1, March 2010 Blood pressure in Canadian adults

52 TOP Ten en Hypertension Artérielle 2010 * Maitrise HTA au Canada 1 ACCORD Tension Artérielle 2 ACCOMPLISH et diabéte 3 ACCOMPLISH et protection ti rénale 4 Maitrise intensive de TA et IRC 5 Antihypertenseurs et risque de cancer 6 ARA et risque de cancer 7 Carotid baroreceptor stimulation 8 SIMPLICITY HTN 2 Trial 9 INTERSTROKE 10 ARNI (Angiotensin receptor Neprilysin Inhibitor)