Le groupe «tumeurs digestives» de la FNCLCC

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1 Cancéro dig. Vol. 2 N /2042/32420 LA RECHERCHE CLINIQUE EN ONCOLOGIE DIGESTIVE Le groupe «tumeurs digestives» de la FNCLCC Thierry Conroy (1), Christine Montoto-Grillot (2), Antoine Adenis (3) (1) Président du groupe digestif de la FNCLCC et oncologue au Centre Alexis Vautrin, Nancy (France) (2) Responsable des Projets du groupe digestif de la FNCLCC, Paris (France) (3) Secrétaire du groupe digestif de la FNCLCC et Oncologue au Centre Oscar Lambret, Lille (France) t.conroy@nancy.fnclcc.fr Présentation de la FNCLCC Créée en 1964, la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) est l une des quatre fédérations hospitalières représentatives en France. Elle regroupe les 20 Centres de lutte contre le cancer, et a pour mission de défendre les intérêts de ses membres, et de développer avec eux des projets pour améliorer la prise en charge des malades, et faire progresser la science. Les Centres de Lutte Contre le Cancer (CLCC) sont des établissements de Santé privés à but non lucratif, participant au service public hospitalier, exclusivement dédiés à la prise en charge des cancers. Ils assurent des missions de soins, de recherche et d enseignement, avec la volonté permanente d accroître la qualité de la prise en charge et l accessibilité aux soins. Constituant un réseau à la fois régional et national, les Centres sont porteurs d un modèle de prise en charge globale et pluridisciplinaire des personnes atteintes d un cancer, modèle qui a largement servi de socle aux propositions de prise en charge des malades du Plan Cancer 1. Présentation du BECT Créé en 1994 par la FNCLCC, le Bureau d Études Cliniques et Thérapeutiques (BECT) est avant tout un opérateur de recherches cliniques en cancérologie. Il fédère les unités de recherche clinique des Centres de Lutte Contre le Cancer (CLCC). Il est soutenu financièrement par un partenaire caritatif unique : la Ligue Nationale Contre le Cancer. Il a obtenu le statut de Centre d Investigation Clinique (CIC) labellisé par le Ministère de la Santé et par l INSERM. À ce titre, il est éligible aux financements des MERRI (Missions d Enseignement, de Recherche, de Recours et d Innovation). L objectif du BECT est de développer une recherche académique clinique et translationnelle, à la fois pertinente et rigoureuse, dans le but d améliorer les traitements contre le cancer et la prise en charge des patients. Sa stratégie de recherche privilégie les domaines moins exploités par l industrie pharmaceutique (par exemple : cancers œsogastriques, sarcomes), les pathologies orphelines (canal anal, cholangiocarcinome), les prises en charge pluriprofessionnelles (associations de radiothérapie et de chimiothérapie) ou ceux relatifs à la prise en charge de certaines catégories de la population comme les personnes âgées atteintes d un cancer. Bien qu initialement construit à partir des forces soignantes des CLCC, le BECT a vu, au fil du temps, ses activités s étendre à d autres professionnels n exerçant pas forcément dans les CLCC. Ainsi, le BECT promeut-il des études dans plus de 130 Centres français et internationaux. Son envergure internationale est reconnue par l European Organisation for Treatment of Cancer (EORTC) dont il héberge le Bureau de liaison français. Dans son rôle de promoteur académique, le BECT, en collaboration avec la Ligue nationale contre le cancer, met en place et suit des études cliniques dans le cadre de groupes spécifiques par type de tumeurs. Ces groupes «tumeurs» correspondent à un portefeuille d essais définissant des approches stratégiques différentes pour une pathologie d organe donnée. Ces groupes sont au nombre de 9 : Groupe Digestif Groupe Sein Groupe Uro-génital Groupe Sarcome Groupe Gérico (gériatrie en oncologie) Groupe Fedegyn (gynécologie) Groupe GEP (groupe des essais précoces) Groupe ORL Groupe de Recherche Translationnelle En 2009, le BECT a inclus patients dans plus de 20 études ouvertes aux inclusions. aln.editions

2 122 Cancéro dig. Vol. 2 N Présentation du Groupe Digestif Le groupe «tumeurs digestives» de la FNCLCC, à travers les études promues par le BECT, priorise les essais pluridisciplinaires qui associent les oncologues médicaux, les gastroentérologues, les radiothérapeutes, les chirurgiens, les anatomopathologistes, etc. Les études sont intégrées dans le portefeuille d essais (Actions Concertées dans les cancers COloRectaux et Digestifs). Le groupe souhaite mener des études de phase II innovantes susceptibles de servir secondairement de base de discussion pour préparer des études de phase III au sein de PRODIGE (Partenariat de Recherche en Oncologie DIGEstive FNCLCC-FFCD pour les études randomisées). Le groupe est ouvert à tous les professionnels de santé désireux de s investir dans le domaine de la recherche clinique en cancérologie digestive, et soucieux d excellence et de qualité. Le groupe est piloté par un Président et un Secrétaire, renouvelés tous les 4 ans. Le PRODIGE permet ainsi d élaborer et de mettre en œuvre de grandes études nationales et internationales. Grâce à un rythme soutenu en matière s (exemples : PRODIGE 4 / Accord 11/0402 et PRODIGE 2 / Accord 12/0405, qui ont inclus 150 à 200 patients/an), les réponses à des questions stratégiques de cancérologie digestive peuvent être publiées rapidement. Par ailleurs, le lancement récent d études de phase II ou III dans des pathologies plus rares telles que les cancers du canal anal, les cholangiocarcinomes ou les carcinoses péritonéales, ou encore d études associées à de la recherche translationnelle, permettent d accroître la légitimité du groupe. Le groupe «tumeurs digestives» de la FNCLCC compte, en 2010, poursuivre sa politique de lancements d études, avec le soutien du BECT en tant que promoteur. Il veille également, tout en conservant son indépendance scientifique, à renforcer la dynamique de participation de ses membres aux différents groupes de réflexion (sous-groupes thématiques PRODIGE, collaborations intergroupes avec le GERCOR, collaborations translationnelles) afin de demeurer un partenaire créatif et exigeant dans le domaine de la recherche clinique en cancérologie digestive. Les membres du groupe «tumeurs digestives» de la FNCLCC sont également impliqués dans l enseignement en partenariat avec la FFCD : cours intensifs, journée PRODIGE annuelle et, récemment, workshop pluri-professionnel à Montpellier sur le cancer du rectum. Enfin, certains membres du groupe participent à l élaboration du Thésaurus National de Cancérologie Digestive. Essais cliniques en cours en 2010 et promus par le groupe digestif de la FNCLCC via le BECT En janvier 2010, le groupe «tumeurs digestives» de la FNCLCC a la promotion de 7 études en cours de recrutement ou en cours de mise en place, dont 6 études dans le cadre PRODIGE. Ces études concernent des indications très diverses : canal anal, œsophage, cancer colorectal, cholangiocarcinome et estomac. Carcinose péritonéale PRODIGE 7 Accord 15/0608 : essai de phase III évaluant la place de la chimiohyperthermie intrapéritonéale peropératoire (CHIP) après résection maximale d une carcinose péritonéale d origine colorectale associée à une chimiothérapie systémique. L objectif principal de cette étude est d étudier la survie globale chez les patients porteurs d une carcinose péritonéale d origine colorectale, ayant fait l objet d une résection chirurgicale complète macroscopiquement ou suboptimale ( 1 mm) et bénéficiant d un traitement maximal avec chimiohyperthermie (c est-à-dire chirurgie maximale + chimiohyperthermie ± chimiothérapie systémique postopératoire) ou d un traitement maximal sans chimiohyperthermie (c est-à-dire chirurgie maximale ± chimiothérapie systémique). Cette étude est ouverte depuis février 2008, 16 centres experts ont enregistré 88 patients et ont randomisé, en peropératoire, 50 patients en 23 mois. La relative rareté de la situation clinique et le petit nombre de centres experts participants expliquent le retard s par rapport aux prévisions initiales. Canal anal Accord 16/0708 : essai de phase II multicentrique non randomisée étudiant l impact de l association radiochimiothérapie (65 Gy + cisplatine + 5FU) au cetuximab chez les patients présentant un cancer du canal anal localement avancé. L objectif principal de l étude sera d évaluer la réponse tumorale objective (réponses complètes et partielles) 8 semaines après la fin du traitement (radiochimiothérapie + anti-egfr + radiothérapie de complément) dans les cancers anaux localement avancés. Cette étude est ouverte depuis mars 2009, 13 centres ont enregistré 10 patients en 4 mois. Cependant, cette étude a vu ses inclusions s arrêter en juillet 2009 pour toxicité. Après analyse approfondie des 10 patients inclus, des modifications du protocole ont été effectuées et les inclusions ont été relancées le 5 janvier Par mesure conservatoire, seuls 6 centres ayant accès à l IMRT, peuvent, pour le moment, inclure. Une étude de recherche translationnelle est annexée à ce projet afin d étudier les marqueurs tumoraux associés à la réponse et de la toxicité pour étudier, dans le sang, les génotypes des récepteurs Fc des immunoglobulines (FCGR2A et FCGR3), et leur association à la toxicité cutanée, la survie objective et la survie sans rechute. Œsophage PRODIGE 5 - Accord 17/0707 : étude de phase II-III comparant la radiochimiothérapie avec FOLFOX à la radiochimiothérapie à base de 5FU-cisplatine (schéma HERSKOVIC) en traitement de première ligne du cancer de l œsophage inopérable. L objectif

3 Cancéro dig. Vol. 2 N principal de l étude est de comparer la survie sans progression entre ces deux radiochimiothérapies. La phase II a inclus 97 patients entre octobre 2004 et décembre 2005, promue par Sanofi-Aventis. Puis, la promotion de la phase III a été reprise par le BECT de la FNCLCC en mars 2008 et 92 patients ont été randomisés en 23 mois parmi les 28 centres ouverts. En février 2010, une analyse intermédiaire de la phase III a été revue par un IDMC. Les experts ont recommandé la poursuite des inclusions. Cholangiocarcinome PRODIGE 12 Accord 18/0803 : essai randomisé de phase III multicentrique, comparant l effet d une chimiothérapie adjuvante de 6 mois par gemcitabine-oxaliplatine à une surveillance, chez des patients opérés d un cancer des voies biliaires. Cette étude a été ouverte aux inclusions en juillet L objectif principal de l étude a pour but d augmenter la survie sans récidive par le GEMOX et d améliorer la qualité de vie. Cette étude est ouverte depuis août Onze centres sont ouverts et 10 patients ont été inclus dans 5 centres. Une étude de recherche translationnelle est annexée à ce projet afin d identifier les principales caractéristiques anatomocliniques et phénotypiques des cancers des voies biliaires avant traitement ; les lésions du foie non tumoral associées et susceptibles de favoriser l émergence des cancers des voies biliaires ; les voies de signalisation susceptibles de prédire la réponse au traitement ; les caractéristiques moléculaires permettant de différencier les tumeurs en fonction de leur siège sur l arbre biliaire (voie biliaire extrahépatique, cholangiocarcinome intrahépatique de siège central (hilaire), cholangiocarcinome de siège périphérique et vésicule. Estomac PRODIGE 17 Accord 20/0904 : essai de phase II randomisé multicentrique évaluant l efficacité d une chimiothérapie seule ou combinée à l AMG 102 ou au panitumumab en traitement de première ligne chez des patients atteints d adénocarcinome œsogastrique localement avancé (non résécable) ou métastatique. L objectif principal de l étude est d évaluer le taux de survie sans progression (SSP) à 4 mois. Cette étude est une opportunité pour le groupe digestif de la FNCLCC car elle permet d accéder à des molécules innovantes. Le dépôt aux CPP et AFSSAPS est prévu au premier semestre Une étude de recherche translationnelle est annexée à ce projet afin d identifier des marqueurs pronostiques et prédictifs potentiels de l effet des traitements, notamment par l étude sur échantillons tumoraux en FISH/CISH et biologie moléculaire, l étude pharmacogénétique sur échantillons sanguins, l étude des cellules tumorales circulantes (CTC), et l étude des cellules immunitaires circulantes (CIC). Côlon métastatique PRODIGE 14 Accord 21/0905 : essai de phase II, randomisé multicentrique, évaluant le meilleur régime de chimiothérapie associée à une thérapie ciblée déterminée selon le statut KRAS dans les métastases hépatiques initialement non résécables des cancers colorectaux métastatiques (CCRM). L objectif principal de l étude est de comparer les taux de résection (R0/R1) des métastases hépatiques entre le bras contrôle (bichimiothérapie + thérapie ciblée) versus le bras expérimental (trichimiothérapie + thérapie ciblée), la thérapie ciblée étant choisie selon le statut K-Ras. Cette étude est en cours de rédaction en ce début d année Une ouverture des Centres est cependant prévue dans l année. Une étude de recherche translationnelle est annexée à ce projet afin d évaluer des facteurs prédictifs liés à la tumeur telle que des mutations somatiques (KRAS, BRAF, TP53 ) et des phénomènes d amplification génique (EGFR) ; d évaluer des facteurs prédictifs liés au patient tels que des polymorphismes génétiques (récepteurs Fc gamma et VEGF) ; d évaluer le phénomène d ADCC par immunohistochimie et méthode Bio-Plex, afin d analyser les populations lymphocytaires recrutées et les chémokines impliquées ; d évaluer l ensemble de ces paramètres sur la réponse histologique, le taux de résection in sano (R0), la survie sans récidive et la survie sans progression ; d étudier les Cellules Tumorales Circulantes comme facteur pronostique des cancers colorectaux métastatiques potentiellement résécables. PRODIGE 18 Accord 22/0906 : essai de phase II, randomisé multicentrique, évaluant l efficacité d une chimiothérapie standard à base de fluoropyrimidine associée au cetuximab ou au bevacizumab, chez des patients KRAS sauvage, atteints d un cancer colorectal métastatique, en progression après une première ligne de traitement avec bevacizumab. L objectif principal de l étude est d évaluer la survie sans progression (SSP) à 4 mois. Cette étude est en cours de rédaction en ce début d année Une ouverture des Centres est prévue courant Une étude de recherche translationnelle est annexée à ce projet afin d étudier les facteurs pronostiques et prédictifs potentiels de réponse aux anti-egfr et anti-vegf.

4 124 Cancéro dig. Vol. 2 N Récapitulatif des études en cours et à venir du groupe digestif au 26 janvier 2010 Études État Titre Localisation Coordonnateur Traitements Nombre de patients attendus Durée inclusions Nombre de centres Date AFSSAPS 15/0608 CHIP PRODIGE 7 I 16/0708 monobras 17/0707 PRODIGE 5 I 18/0803 PRODIGE 12 I 20/0904 PRODIGE 17 21/0905 PRODIGE 14 22/0906 PRODIGE 18 Reprise inclusions Essai de phase III évaluant la place de la chimiohyperthermie intrapéritonéale peropératoire (CHIP) chez les patients ayant bénéficié d une réduction tumorale chirurgicale maximale d une carcinose péritonéale d origine colorectale. Essai de phase II multicentrique non randomisée étudiant l impact de l association radiochimiothérapie (65 gy + cisplatine + 5FU) au cetuximab chez les patients présentant un cancer anal localement avancé. / III study comparing radiochemotherapy with the folfox regimen versus radiochemotherapy with 5fu-cisplatin (herskovic regimen) in first line treatment of patients with inoperable oesophageal cancer. Essai de phase III multicentrique randomisé, comparant l effet d une chimiothérapie adjuvante de 6 mois par gemcitabineoxaliplatine à 85 mg/m² (GEMOX 85) à une surveillance chez des patients opérés d un cancer des voies biliaires. MEGA : essai de phase II randomisé multicentrique évaluant l efficacité d une chimiothérapie seule ou combinée à l AMG 102 ou au panitumumab en traitement de première ligne chez des patients atteints d adénocarcinome œsogastrique avancé. Essai de phase II randomisé pour déterminer le meilleur régime de chimiothérapie associée à une thérapie ciblée déterminée selon le statut KRAS dans les métastases hépatiques potentiellement résécables des cancers colorectaux métastatiques (CCR). A randomized phase II study for evaluation of two strategies in patients with KRAS, BRAF wildtype metastatic colorectal cancer after first-line bevacizumab plus chemotherapy failure: cetuximab versus bevacizumab in combination with crossover fluoropyrimidyne-bases chemotherapy. Carcinose péritonéale F. QUENET mois 13 05/11/2007 Canal anal E. DEUTSCH ERBITUX 77 2 ans 15 03/10/2008 Œsophage T. CONROY Acide folinique Oxaliplatine 5 FU ans Voies biliaires E. BOUCHER ans 30 11/05/2009 L adénocarcinome localement avancé (non résécable) ou métastatique de l estomac, de l œsophage ou du cardia Cancer colorectal métastatique Cancer colorectal métastatique D. MALKA AMB 102 Panitumumab ans 30 Mars 2010 M. YCHOU ERBITUX ans 40 J. BENNOUNA Bevacizumab ans 40 1 er semestre e semestre 2010

5 Cancéro dig. Vol. 2 N Publication de résultats d études en 2009 L année 2009 a été riche en présentations. En effet, 4 études fédérales dont une étude PRODIGE 2 / Accord 12/0405 ont été présentées dans quatre congrès nationaux et internationaux (dont 5 présentations à l ASCO). Liste des communications en 2009 Poster discussion ASCO 2009 Pr T. CONROY CAV - Nancy 03 Induction chemotherapy (ICT) and dose intensification of the radiation boost in locally advanced anal canal carcinoma (LAACC): definitive analysis of the intergroup 03 trial Poster ASCO 2009 Dr F. VIRET IPC - Marseille 09 Étude randomisée de phase II, évaluant l association (radiothérapie-docétaxel- 5Fluorouracile) et l association (radiothérapiedocétaxel-cisplatine) dans les adénocarcinomes du pancréas non résécables Présentation orale ASCO 2009 Pr J.-P. GÉRARD CAL - Nice 12 Preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer. Preliminary safety results of the 12 PRODIGE2 randomized trial Poster ASCO CEC 2009 Dr D. MALKA Poster ASCO RC Communication orale RC Francophone 13 Poster CEC JFHOD 2009 Dr D. MALKA 13 Présentation orale ASTRO 2009 Pr J.-P. GÉRARD CAL - Nice 12 Preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer. Preliminary safety results of the 12 PRODIGE2 randomized trial Poster discussion RC ESMO Une publication est parue dans «Annals of Oncology». Annals of Oncology Pr M. YCHOU Val d Aurelle - Montpellier 02 LV5FU2 + CPT-11 versus LV5FU2 alone in adjuvant colon cancer: Interim safety results of the phase III randomized FNCLCC Accord 02/ FFCD 9802 Trial