Santé Canada affiche des avertissements concernant l innocuité des produits de santé, des avis de santé publique, des

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1 Santé Canada affiche des avertissements concernant l innocuité des produits de santé, des avis de santé publique, des 2 communiqués de presse et d autres avis provenant de l industrie à titre de service aux professionnels de la santé, aux consommateurs et aux autres parties intéressées. Bien que Santé Canada approuve les produits thérapeutiques, Santé Canada ne sanctionne pas ces produits ni les compagnies qui les fabriquent. Pour toute question concernant les renseignements sur le produit, veuillez vous adresser à votre professionnel de la santé. La présente est une copie d une lettre de Merck Canada inc. Veuillez communiquer avec la compagnie pour obtenir une copie de toute référence, pièce jointe ou annexe. AUTORISATION AVEC CONDITIONS DE KEYTRUDA Pour le traitement de patients atteints d un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique avec une tumeur exprimant le PD-L1 (tel que déterminé par un test validé), qui évolue durant ou après une chimiothérapie à base de platine. Chez les patients présentant des aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou ALK, une évolution de la maladie doit être constatée au cours d un traitement autorisé pour ces aberrations avant que KEYTRUDA leur soit administré. Le 1 er avril 2016 Avis aux professionnels de la santé, Merck Canada inc. est heureuse d annoncer que Santé Canada a délivré un avis de conformité avec conditions en vertu de la politique sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), à KEYTRUDA (pembrolizumab), poudre pour solution injectable à 50 mg/flacon pour le traitement de patients atteints d un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique dont les cellules tumorales expriment le PD-L1 (tel que déterminé par un test validé, voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION de la monographie de produit), et dont la maladie a évolué pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Chez les patients présentant des aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou ALK, une évolution de la maladie doit être constatée au cours d un traitement autorisé pour ces aberrations avant que KEYTRUDA leur soit administré. Santé Canada a accordé cette autorisation avec conditions de mise en marché à KEYTRUDA pour refléter la nature prometteuse des résultats cliniques dans cette catégorie de patients qui ont reçu KEYTRUDA durant une étude clinique de phase I. À présent, Santé Canada a déterminé que les bienfaits surpassaient les risques liés au traitement de cette maladie grave avec KEYTRUDA. Afin de respecter ces conditions, Merck Canada inc. s engage à fournir à Santé Canada les résultats de l étude de confirmation suivante : o Le rapport définitif de l étude de confirmation (KEYNOTE-010) intitulé «A Phase II/III Randomized Trial of Two Doses of MK (SCH900475) versus Docetaxel in Previously Treated Subjects with Non-Small Cell Lung Cancer». Une analyse exploratoire doit être menée en fonction du statut KRAS. Page 1 de 6

2 L autorisation avec conditions de KEYTRUDA repose sur les résultats d une étude ouverte, multicentrique, avec un seul volet comprenant plusieurs cohortes (KEYNOTE-001). L efficacité de KEYTRUDA a été évaluée au cours d une étude portant sur la comparaison des doses dans un sous-groupe de 280 patients atteints de CPNPC. La base de données sur l innocuité comprenait tous les patients atteints d un CPNPC ayant reçu au moins une dose de KEYTRUDA (n = 550). Le principal critère d admissibilité était la présence d un CPNPC métastatique exprimant le PD-L1 d après une épreuve d immunohistochimie pour études cliniques, et qui avait évolué pendant ou après au moins une chimiothérapie antérieure à base de platine. Chez les patients présentant des aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou ALK, une évolution de la maladie a été constatée au cours d un traitement autorisé pour ces aberrations avant que KEYTRUDA leur soit administré. Les patients atteints d une maladie auto-immune ou d une affection nécessitant un traitement immunosuppresseur, ainsi que ceux qui avaient déjà reçu une radiothérapie au thorax à une dose de plus de 30 Gy dans les 26 dernières semaines ont été exclus de l étude. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir KEYTRUDA à raison de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines jusqu à une toxicité intolérable ou une évolution de la maladie qui était symptomatique, progressait rapidement, nécessitait une intervention d urgence, était caractérisée par une baisse de l indice fonctionnel ou était confirmée après 4 à 6 semaines par des examens d imagerie répétés. Le statut de la tumeur était évalué toutes les 9 semaines. Le paramètre d évaluation principal de l efficacité était le taux de réponse objective (TRO) [au moyen d une évaluation centralisée indépendante menée à l insu, conformément aux critères RECIST 1.1]. Le principal paramètre secondaire était la durée de la réponse. La prévalence de patients dont le pourcentage de cellules tumorales (PCT) exprimant le PD-L1 était supérieur ou égal à 50 % parmi les patients sélectionnés atteints d un CPNPC, confirmé rétrospectivement au moyen du test diagnostique compagnon PD-L1 IHC 22C3 pharmdx, était de 26 %. Parmi les patients répartis au hasard dont l échantillon de tumeur permettait d évaluer l expression de PD-L1, 61 ont obtenu un PCT supérieur ou égal à 50 %. Ce sousgroupe représente 22 % des 280 patients de la cohorte. Dans ce sous-groupe, le TRO était de 41 % (intervalle de confiance à 95 % : 29 à 54). La durée médiane de la réponse n a pas été atteinte (intervalle : 2,1+ à 9,2+ mois). Indications et usage clinique : KEYTRUDA est indiqué pour le traitement de patients atteints d un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique avec une tumeur exprimant le PD-L1 (tel que déterminé par un test validé, voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION de la monographie de produit), qui évolue durant ou après une chimiothérapie à base de platine. Chez les patients présentant des aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou ALK, une évolution de la maladie doit être constatée au cours d un traitement autorisé pour ces aberrations avant que KEYTRUDA leur soit administré. Aucune amélioration du taux de survie ou des symptômes associés à la maladie n a encore été observée. Page 2 de 6

3 KEYTRUDA bénéficie d une autorisation de commercialisation avec conditions, en attendant les résultats d études permettant d attester son bienfait clinique. Les patients doivent être avisés de la nature de l autorisation. Mode d action et pharmacologie clinique : Le récepteur PD-1 est un point de contrôle immunitaire qui limite l activité des lymphocytes T dans les tissus périphériques. La voie PD-1 est un point de contrôle immunitaire qui peut être utilisée par les cellules tumorales pour inhiber la surveillance immunologique des lymphocytes T activés. KEYTRUDA est un anticorps doté d une forte affinité pour le récepteur PD-1, qui inhibe deux ligands bloqueurs de la voie PD-1, le PD-L1 et le PD-L2, sur les cellules tumorales ou présentatrices de l antigène. En inhibant la liaison du récepteur PD-1 à ses ligands, KEYTRUDA réactive les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral ce qui, par conséquent, réactive l immunité anti-tumorale. Mises en garde et précautions importantes : Des effets indésirables à médiation immunitaire sont survenus chez des patients traités avec KEYTRUDA. Les effets indésirables à médiation immunitaire suivants ont été signalés chez les patients recevant KEYTRUDA : pneumonite, colite, endocrinopathies, éruptions cutanées sévères (c est-à-dire [c.-à-d.] l éruption cutanée, l éruption maculo-papuleuse, la dermatite exfoliative, l érythème polymorphe et l éruption cutanée toxique), vascularite, anémie hémolytique auto-immune, maladie sérique et syndrome myasthénique. L hépatite, la néphrite, l uvéite, le diabète de type 1, la pancréatite, la pemphigoïde bulleuse et le syndrome de Guillain- Barré ont également été rapportés chez les patients ayant été traités avec KEYTRUDA. Veuillez consulter la monographie de KEYTRUDA pour obtenir la liste complète des effets indésirables à médiation immunitaire et des précisions à cet égard. Il faut surveiller chez les patients les signes et symptômes d effets indésirables à médiation immunitaire. Il faut administrer des corticostéroïdes, suspendre ou interrompre définitivement le traitement avec KEYTRUDA en fonction de la gravité des effets indésirables. Pour en savoir plus, veuillez consulter la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ainsi que la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION de la monographie du produit. Des réactions liées à la perfusion, sévères ou menaçant le pronostic vital, ont aussi été signalées. Les patients présentant des réactions liées à la perfusion, légères ou modérées, peuvent poursuivre le traitement avec KEYTRUDA sous étroite surveillance, et une prémédication avec un antipyrétique et un antihistaminique peut être envisagée. En cas de réactions liées à la perfusion, sévères ou menaçant le pronostic vital, il faut arrêter la perfusion et cesser définitivement le traitement avec KEYTRUDA. Effets indésirables : Au cours de l étude KEYNOTE-001, les effets indésirables (EI) les plus fréquents ( 15 %) signalés chez les patients atteints de CPNPC ayant été traités avec KEYTRUDA étaient les suivants : fatigue, diminution de l appétit, dyspnée, éruptions cutanées, toux, nausées, diarrhée, arthralgie et constipation. Au total 45,5 % des patients ont présenté des EI de grade 3 ou plus, Page 3 de 6

4 41,5 % ont manifesté des EI graves. Les EI graves les plus fréquents étaient l effusion pleurale, la dyspnée, la pneumonite, la pneumonie, l embolie pulmonaire et la pyrexie. Soixante-dix-neuf patients (14,4 %) ont interrompu le traitement en raison d EI et la pneumonite était la cause la plus fréquente d interruption du traitement. Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 19 patients (3,5 %). Au total, 19 patients ayant été traités avec KEYTRUDA sont décédés en raison d EI. Parmi ceux-ci, 16 (4,5 %) avaient un indice ECOG de 1 et 3 (1,6 %), un indice ECOG de 0. Les causes de décès incluaient l insuffisance respiratoire (n = 5), l embolie pulmonaire (n = 3), la septicémie (n = 2), l arrêt cardio-respiratoire (n = 1), la pneumonie (n = 1), la perforation intestinale (n = 1), le pneumothorax (n = 1), la pneumonite interstitielle (n = 1), le choc septique (n = 1) et des lésions alvéolaires diffuses (n = 1). Les causes du décès de 2 patients sont inconnues (n = 2). Des effets indésirables graves (EIG) liés au traitement et signalés jusqu à 90 jours après l administration de la dernière dose de KEYTRUDA sont survenus chez 8 % des patients traités. Parmi ces EIG liés au traitement, ceux qui sont survenus chez plus de deux patients sur 550 étaient la pneumonite (n = 14), la colite (n = 3) et les nausées (n = 3). Interactions médicamenteuses Aucune étude pharmacocinétique en bonne et due forme n a été menée sur les interactions que pourraient avoir certains médicaments avec KEYTRUDA. Puisque le pembrolizumab est éliminé de la circulation par catabolisme, on ne s attend à aucune interaction métabolique médicament-médicament. Il faut éviter d utiliser des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs à action générale avant d amorcer un traitement avec KEYTRUDA, car ils pourraient interférer avec l activité pharmacodynamique et l efficacité de KEYTRUDA. Cependant, on peut utiliser des corticostéroïdes ou d autres immunosuppresseurs à action générale après avoir amorcé un traitement avec KEYTRUDA pour traiter des effets indésirables à médiation immunitaire. Posologie et administration : La sélection des patients pour le traitement d un CPNPC métastatique avec KEYTRUDA doit être effectuée en fonction de l expression positive du PD-L1, définie par un pourcentage de cellules tumorales (PCT) 50 %. L expression du PD-L1 avec un PCT 50% doit être déterminée par un laboratoire expérimenté au moyen d un test validé. Veuillez vous reporter à la monographie du produit pour obtenir plus d informations sur la sélection selon le PD-L1 pour les patients atteints d un CPNPC. La dose recommandée de KEYTRUDA est de 2 mg/kg administrée par voie intraveineuse durant 30 minutes, toutes les 3 semaines. Les patients doivent être traités avec KEYTRUDA jusqu à l évolution de la maladie ou une toxicité intolérable. Des réponses atypiques (c.-à-d. une augmentation passagère initiale de la taille de la tumeur ou l apparition de nouvelles petites lésions dans les premiers mois, puis une régression de la tumeur) ont été observées. Les patients Page 4 de 6

5 cliniquement stables qui présentent des signes initiaux d évolution de la maladie doivent poursuivre le traitement jusqu à ce que l évolution de la maladie soit confirmée. Dose recommandée et ajustement de la posologie : Des effets indésirables à médiation immunitaire sont survenus chez des patients traités avec KEYTRUDA. Dans les études cliniques, la plupart des effets indésirables à médiation immunitaire étaient réversibles et traités par l interruption du traitement avec KEYTRUDA, l administration de corticostéroïdes ou des soins de soutien. Veuillez consulter la monographie du produit pour obtenir des directives détaillées sur l ajustement posologique. Pour obtenir les renseignements d ordonnance complets et les renseignements destinés aux patients/soignants, veuillez consulter la monographie de KEYTRUDA, document que vous pouvez vous procurer en visitant le site de Merck Canada ( ou en téléphonant chez Merck Canada au Si vous avez des questions d ordre médical sur KEYTRUDA, veuillez communiquer avec notre Centre d information médicale, au Original signé par Mauricio Ede, M.D. Directeur administratif, Affaires médicales Merck Sharp & Dohme Corp., utilisée sous licence. Page 5 de 6

6 Signalement des effets secondaires soupçonnés Programme Canada Vigilance Direction des produits de santé commercialisés Direction générale des produits de santé et des aliments Santé Canada Pré Tunney Indice d'adresse : 0701C Ottawa (Ontario) K1A 0K9 Téléphone : ou télécopieur : Pour déclarer un effet indésirable, les consommateurs et les professionnels de la santé peuvent composer ces numéros sans frais : Téléphone : Télécopieur : Courriel : CanadaVigilance@hc-sc.gc.ca Le formulaire de déclaration des réactions indésirables ( et les lignes directrices sur la déclaration des indésirables ( sont accessibles sur le site Web de Santé Canada ou dans le Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques ( Pour tout autre renseignement concernant cette communication, veuillez communiquer avec Santé Canada à : Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques Courriel : dpbtg_bar@hc-sc.gc.ca Téléphone : Télécopieur : Page 6 de 6