Vaccinations. Plan. A. Histoire de la vaccination

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1 07/12/2015 GERARD Benoît L3 (CR : Paul SEISSON) Immunopathologie et Immunointervention Dr Jean-Louis MEGE 10 pages Plan A. Histoire de la vaccination B. Réponse vaccinale I. Comment marche la vaccination? II. La réponse vaccinale III. Les 3 types de vaccins a. Vaccins vivants atténués b. Vaccins inactivés c. Antigènes vaccinaux purifiés C. Voies d administration D. Adjuvants E. La vaccination dans la société I. Qui vacciner? II. Vaccins complémentaires III. Calendrier vaccinal F. Enjeux sociétaux A. Histoire de la vaccination Vaccinations La vaccination débute à la fin du XVIII ème siècle grâce à Edward Jenner réalisant la première immunisation d un enfant contre la variole à partir d'une pustule de variole bovine (1796). A partir de ce moment s écoule un siècle jusqu à la deuxième date importante dans l histoire de la vaccination : la vaccination anti rabique par Louis Pasteur (1885). De manière simultanée, va être découvert en 1882 par Robert Koch le bacille de la tuberculose (bacille de Koch). A partir de cette date, les découvertes de microorganismes ou de toxines microbiennes ne vont faire que croître, on arrive désormais à observer les agents infectieux. Début du XX ème (1902), on rend obligatoire la vaccination contre la variole, permettant, un siècle plus tard, d éradiquer totalement cette maladie (dernier cas de variole connu en 1977) : Découverte par Calmette et Guérin du vaccin contre la tuberculose, le BCG selon une stratégie d atténuation 1923 : Découverte du vaccin contre la diphtérie Actuellement, on ne connait plus la diphtérie grâce à la vaccination de masse qui a été réalisé mais il est important de comprendre que tout cela est maintenu par équilibre fragile. En effet, malgré la très grande efficacité du vaccin ayant permis l éradication de la diphtérie, on l a vu la réapparaitre dans certains pays comme la Russie. 1/10

2 Explication : Lors de l effondrement de l URSS, le système de santé du pays c est effondré aussi, entrainant une chute de la vaccination de la population. Ce manque de vaccination a permis de voir réapparaitre la diphtérie. On comprend donc que les victoires d aujourd hui sur les maladies sont des victoires que l on ne peut maintenir qu à condition, de maintenir ces stratégies vaccinales! 1926 : Découverte du vaccin contre le tétanos ainsi que du vaccin contre la coqueluche. C est aussi à cette période que l on va introduire pour la première fois des adjuvants dans les vaccins tels que les sels d aluminium. Nb : Un adjuvant est une substance ajoutée à la préparation vaccinale, permettant de renforcer l efficacité de celle-ci. En Angleterre actuellement on a une réémergence de la coqueluche et l une des raisons principales de cette réémergence est la diminution de la couverture vaccinale (les gens refusent de plus en plus de ce vacciner). La gravité n'est pas à court terme mais au niveau populationnel (meilleure transmission des pathogènes) 1952 :Découverte du vaccin contre la poliomyélite La poliomyélite avant ce vaccin est un fléau tuant énormément de monde. La couverture vaccinale mise en place a permis la disparition de cette maladie dans nos régions. Découverte de vaccins un peu moins efficaces dans les années qui suivirent : - vaccin contre la rougeole (1963) passage de cas à moins de après vaccination - vaccin contre les oreillons (1967) passage de cas à moins de après vaccination Ce qui est intéressant c est que à partir des années , on va rentrer dans une période de verrou technologique, c est-à-dire que les nouveaux vaccins vont être relativement rares et vont surtout s attaquer à des maladies infectieuses pour lesquels les stratégies vaccinales sont plus complexes (il ne suffit pas simplement d atténuer une toxine pour trouver un vaccin) :Découverte du vaccin contre l hépatite B permettant de passer de à cas. C est à partir de là que les problèmes ont commencé à voir le jour vis-à-vis des vaccins. On a commencé à se demander si les vaccins n étaient pas dangereux pour la santé et si le vaccin de l hépatite B n était pas luimême dangereux. Ces problèmes ne se posaient pas avant ; vu que nous étions dans des périodes de haute mortalité où le seul objectif était de soigner les gens coûte que coûte ; à l heure actuelle nous sommes rentrées dans une période de basse mortalité où chaque évènement prend une dimension plus analysée :Découverte du vaccin contre papillomavirus De la même façon le vaccin contre papillomavirus a engendré de nombreux débats. Actuellement chaque nouveau vaccin soulève des débats et on impute de plus en plus à ces mêmes nouveaux vaccins des maladies de type neurologique (ex : le vaccin de l hépatite B serait à l origine de la survenue de la sclérose en plaque chez certains sujet).cela posera un probleme de réémergence de ceraines maladies comme la rougeole ou la poliomyélite. 2/10

3 B. Réponse vaccinale IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION - Vaccinations I. Comment marche la vaccination? La vaccination mime la réponse immunitaire : on injecte un antigène infectieux (tué, atténué, particulé ) pour engendrer une réponse mémoire permettant une protection lors du contact avec le réel agent infectieux. On va donc retrouver : 1. Injection de l antigène via le vaccin 2. Phagocytose par une cellule présentatrice de l antigène 3. Présentation aux lymphocytes 4. Reconnaissance par les lymphocytes T auxiliaires 5. Activation des lymphocytes B 6. Activation des lymphocytes T cytotoxiques 7. Induction de cellules T et B mémoire II. La réponse vaccinale Une des fonctions principales des vaccins consiste à induire des anticorps neutralisant qui persistent le plus longtemps possible. Sur la figure ci-dessous, on voit une réponse anticorps étant l objectif central de la vaccination. Ici la réponse primaire est la sensibilisation à l antigène et la réponse secondaire va se faire lorsque nous somme un sujet vacciné, confronté à l agent infectieux, allant produire plus d anticorps neutralisants. Ces anticorps neutralisants peuvent persister très longtemps chez les individus ; c est ce que l on a observé quand il y a eu l épidémie d H1N1 (rendue célèbre par la pandémie de 1918 ayant tué 30 millions de personnes, chiffre jamais évoqué par les militants anti-vaccins) : en effet les individus ayant survécus à cette pandémie, ont conservés des Ac neutralisants pour une période très prolongée. Voilà un petit point sur le taux d Ac neutralisants vis-à-vis de H1N en fonction de la période de naissance : : 1/ : 1/ : <1/ : < 1/40 3/10

4 Ici il est inutile de retenir les chiffres mais il est important de comprendre que les personnes nées entre 1906 et 1916, ayant donc connue de plein fouet la pandémie, possèdent un taux d Ac anti H1N1 persistant presque 100 ans après. Les personnes nés plus tard (jusqu à 1945) possèdent eux aussi un taux d Ac neutralisant significatif puis après 1995, ce taux diminue fortement. Quand il y a eu l épidémie d H1N1 en 2009, et bien finalement cette grippe était surtout dangereuse pour les jeunes adultes et enfants plutôt que pour les personnes âgées (puisque celles-ci avaient conservés des Ac neutralisants résistants contre cet H1N1). On s est aussi aperçus que ces personnes possédant des Ac neutralisants, possédaient des lymphocytes B mémoires et ces LB mémoires si on les immortalisait, étaient capables de produire des Ac protecteurs contre le virus de la pandémie de 1918 et les petites épidémies d H1N1 qui ont suivi (en 1943, 1977, 2009). III. Les 3 types de vaccins a. Vaccins vivants atténués : Ces vaccins sont obtenus par passages successifs de l agent infectieux sur des cultures cellulaires pour atténuer sa virulence. Cette stratégie a été utilisée jusque dans les années 1960 pour le développement de vaccins. L'agent perd de sa virulence au fur et a mesure des cultures par des mutations dans les gènes de virulence codant par exemple pour des protéines de membranes, des facteurs de virulence... Dans ce groupe de vaccins on retrouve : BCG, choléra, fièvre jaune, grippe, oreillons, poliomyélite orale (Sabin), rotavirus, rougeole, rubéole, varicelle. Nb : Beaucoup de virus sont présents dans les vaccins vivants atténués, on a relativement peu de bactéries et il est à noter que nous n avons actuellement aucun vaccin contre les parasites. Ce type de vaccin atténué à l avantage de mimer la souche microbienne sauvage puisqu il est très peu modifié par rapport à la souche qu on retrouve dans la nature, il a seulement diminué en virulence. Quand on fait une immunisation avec le vaccin vivant atténué, on va avoir une protection reposant sur une réponse anticorps et une réponse à médiation cellulaire. Il existe malgré tout des risques liés à ce vaccin, en particulier lié à la diffusion de l organisme atténué dans des sites anatomiques particuliers (au niveau cérébral, ophtalmologique, etc ), le retour à la virulence (réversion de neurovirulence avec le vaccin anti-poliomyélite) mais aussi un risque chez l immunodéprimé. Nb : Retour à la virulence signifie que le virus atténué va retrouver une virulence, le sujet vacciné peut donc faire une forme atténué de la maladie mais ne va pas reproduire la maladie (cas très exceptionnel). b. Vaccins inactivés Il s agit d agents infectieux inactivés par des méthodes physiques (chaleur, traitement chimique par fixation dans du formol, etc ) Dans ce groupe de vaccins on retrouve : Coqueluche, grippe, hépatite A, poliomyélite, rage. Un même microorganisme peut être utilisé en tant que vaccin atténué et vaccin inactivé (ex de la polio) Ces vaccins sont doués d une bonne tolérance avec une absence de diffusion (au niveau des sites comme le SNC) et la protection induite repose essentiellement sur une réponse anticorps associée à une réponse T CD4+. Ce vaccin couvre un spectre moins large de la réponse, il est vraiment ciblé sur la réponse anticorps. 4/10

5 c. Antigènes vaccinaux purifiés On a des protéines antigéniques issues de l élément pathogène comme les toxines : toxine tétanique, toxine diphtériques inactivées avant leur administration (anatoxines) Ces toxines une fois inactivées et utilisées en préparation vaccinales sont extrêmement efficaces. On a des protéines ciblées par des anticorps dans le cas de l hépatite B, elles sont produites sous forme de fragments par le génie moléculaire. Le mode de protection est basé ici sur une réponse anticorps. Le cas des polysaccharides (pneumocoques) pose un problème parce que ils induisent une réponse IgM sans mémoire (donc mauvaise réponse vaccinale puisque celle-ci se doit d être mémoire). Il faudra donc probablement coupler ces polysaccharides à des supports tels que la toxine diphtérique inactivée permettant d induire une réponse IgG dépendante des cellules T CD4. Les antigènes vaccinaux sont souvent couplés à des protéines pour augmenter leur immunogénicité. ( Voir paragraphe sur les adjuvants) Si on résume en termes d exemples on a : - Vaccins sous unités : anatoxine tétanique, anatoxine diphtérique. - Vaccins synthétique : Hépatite (protéine recombinante), pneumocoque - Vaccins conjugués : Haemophilus influenzae, pneumocoque Ce 3 ème type d approche vaccinale a évolué, on est dans des stratégies où la complexité est importante. C. Voies d administration Les vaccins sont habituellement inoculés par : - Voie sous-cutanées - Voie intradermique - Voie intramusculaire - Voile Muqueuse Qu est ce qui fait qu on va choisir une voie d inoculation et pas une autre? Le choix de la voie est souvent lié à des habitudes ou des facteurs empiriques, il n y a pas toujours de rationalité à utiliser pour choisir. Le site d injection va par contre affecter la nature de la réponse immune : si on injecte dans le derme ou dans l épiderme on ne va pas mobiliser les mêmes cellules présentatrices ; dans l épiderme on va mobiliser les cellules de Langerhans et dans le derme les cellules dendritiques. Si on utilise la voie muqueuse, on va essentiellement cibler la production d IgA (ce que fait le vaccin de la poliomyélite type Sabin). D. Adjuvants Il s agit de groupes de substances qui aident la réponse immunitaire en stimulant plus particulièrement la réponse immunitaire innée. Mis à part le cas des vaccins vivants atténués, qui eux sont des structures avec un potentiel de virulence allant mobiliser l ensemble de la réponse immune, on s aperçoit qu à chaque fois qu on passe sur des vaccins inactivés ou sous unités, il manque quelque chose pour avoir réponse complète donc il faut quelque chose en plus pour nous aider. 5/10

6 Les adjuvants les plus utilisés sont les Sels d aluminium : hydroxyde d aluminium et phosphate d aluminium. Ces sels vont, selon leur concentration, jouer des rôles différents : - Augmentation de l immunogénicité à faible concentration - Inhibition de l immunogénicité à forte concentration (paralyse la réponse immune par tolérance) Ils agissent par un rôle phyqiue en permettant un dépôt local de la préparation vaccinale et une agrégation des protéines vaccinales (tétanos, diphtérie). On va avoir un contact amélioré avec l antigène donc une meilleure présentation et ainsi une meilleure réponse. Mis à part les sels d aluminium critiqués pour certains effets, on utilise d autres adjuvants tels que des émulsions lipidiques Un autre type d'adjuvants sont les agonistes des TLRs : Ces agonistes des TLRs jouent un rôle dans la maturation des cellules dendritiques voire l activation directe des cellules T et B. Ils sont particulièrement intéressants quand on a à faire à des vaccins à base de fraction de protéines puisque ces mêmes vaccins sous unitaires n activent pas les TLRS, comparé aux vaccins atténués ou inactivés qui eux les activent. On va donc utiliser différents agonistes des TLRS pour activer ces récepteurs et permettre la maturation et l activation des cellules : - TLR2 (impliqué dans la reconnaissance des Gram+): BCG, antihemophilus, antipneumococcique PS - TLR3 (pour la réponse anti-virale) : BCG, antipneumococcique PS, anti-hpv - TLR7 : anti-amarile, anti-grippal Il existe toujours un déficit vaccinal profond contre tuberculose de l'adulte, contre les virus complexes type VIH et les parasites. E. La vaccination dans la société I. Qui vacciner? Les vaccins obligatoires pour tous les enfants, sont : Vaccin contre la diphtérie, Vaccin contre le tétanos Vaccin contre la poliomyélite. Ils sont obligatoire, pas du fait de l importante des maladies qu ils préviennent, mais parce que ce sont les plus anciens. D autres vaccins peuvent être obligatoires dans certaines professions notamment de santé. L e s vaccins recommandés ont une importance au moins aussi grande, mas ont été généralement disponibles plus tard dans l histoire de la vaccination. Ici, les législateurs et autorités de santé ont trouvé plus important de convaincre que de contraindre. Tous les vaccins recommandés sont remboursés : Coqueluche Pneumocoque ROR (Rougeole, Oreillons, Rubéoles) HPV Hépatite B Varicelle, grippe BCG 6/10

7 II. Vaccins complémentaires IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION - Vaccinations Certaines vaccinations sont recommandées à des sujets à risques élevés identifiés comme susceptibles d en retirer un bénéfice. Elles justifient que les médecins fassent les efforts nécessaires pour atteindre ces sujets à risque et leur recommander ces vaccinations. Des vaccins supplémentaires peuvent être recommandés dans certaines conditions qui augmentent le risque d attraper ou de transmettre certaines maladies. Le risque d exposition et ou de transmission de certaines maladies peut être très élevé pour : - Personnel médical ou signant - Personnel de laboratoire (manipulant des agents infectieux ) - Travailleurs sociaux - Vétérinaires et autre pro exposés aux animaux - L entourage familial d une personne malade (très vrai pour les pneumocoques) - Consommateurs de drogues - Personnes changeant souvent de partenaires sexuels - Personnes provenant de pays à haute endémie de maladie comme la tuberculose, hépatite A et B - Voyageurs Intérêt du vaccin n'est pas de protéger individuellement mais surtout ARRETER LA DIFFUSION III. Calendrier vaccinal 7/10

8 Il existe un calendrier vaccinal où sont fixés les vaccinations réalisées en période néonatales, les vaccinations faites entre 2 et 11 mois ; celles réalisées après 12 mois puis les vaccinations réalisées chez le sujet âgé. Nb : En période néonatale on a une couverture immunitaire réalisée par les anticorps maternels Pas la peine de retenir tout le tableau mais important de retenir les vaccinations après 12 mois (QCM +++)! Vaccinations après 12 mois : 12 mois mois Méningocoque ROR ROR 6 ans ans 14 ans 25 ans 45 ans 65 ans et + Diphtérie Tétanos Poliomyélite Coqueluche Diphtérie Tétanos Poliomyélite Coqueluche Diphtérie Tétanos Poliomyélite Coqueluche Diphtérie Tétanos Poliomyélite Diphtérie Tétanos Poliomyélite (tous les 10 ans) HPV HPV F. Nouveaux vaccins On s aperçoit qu on a un certain nombre de maladies sur lesquelles on a des verrous technologiques, techniques, on a beau faire de l atténuation, de l inactivation etc, rien n y fait, on n arrive pas à engendrer une protection. L objectif ici est de trouver de nouvelles stratégies : c est ce qui a été fait avec la vaccinologie inverse où on part de prédictions : Prédictions épidémiologique : ex du vaccin de la grippe : chaque année on anticipe le vaccin selon les statistiques d infection de l année passée. Globalement ça marche ; malgré tout l année dernière ça à moins bien marché, donc couverture vaccinale moins bonne et taux de grippe augmenté. Approche par biologie moléculaire : ex du vaccin contre le méningocoque. Dans ce vaccin on a fait un séquençage du microorganisme ; à partir de ce séquençage, on a identifié à partir des séquences, les antigènes qui sont des antigènes exposés à la membrane, donc qui sont des protéines transmembranaires. A partir de là, on a isolé un certain nombre de protéines et on les a exprimés dans E. Coli (vecteur). On s est aperçu qu en ayant cette stratégie, il y avait un certain nombre de combinaisons protéiques qui protégeaient l animal (la souris par exemple). Structures vaccinales. Avec de nombreuses méthodes de screening à répétitions, on est arrivés à un nombre de 5 protéines étant des protéines du méningocoque et qui vont faire un vaccin, composé de 5 sous unités. Ce qui est intéressant ici c est que ce vaccin n aurait pas pu être découvert avec les connaissances de base que l on avait dû méningocoque avant le séquençage ou grâce aux stratégies que l on utilisait dans le passé ; c est grâce à cette nouvelle approche que l on a pu confectionner celui-ci. A partir de là, on peut se lancer dans les différents essais de phase 1, 2 puis 3 de façons à voir les possibles complications à long terme de ce vaccin. 8/10

9 Le vaccin contre le méningocoque est très important et en particulier chez les sujets à risque comme par exemple le patient ayant subi une splénectomie : risque infectieux à méningocoque plus important et donc vaccination très utile. Indiscutablement, les vaccins qu on va développer à l avenir vont globalement reposer sur ce type de stratégie. G. Controverses sur les vaccins De plus en plus on observe une augmentation de la défiance de la population envers les vaccins (particulièrement en France comparé au reste de l Europe). Pourquoi existe-t-il cette différence? En 1993, une grande campagne de vaccination contre l hépatite B laisse apparaitre chez un certain nombre de personnes des cas de sclérose en plaques. Ces gens touchés par la SEP ont accusés le vaccin et à partir de là s est installé une défiance très forte vis-à-vis du vaccin contre l hépatite B avec médiatisation massive tellement forte que le ministre de la santé de l époque (Bernard Kouchner) a décidé d arrêter la vaccination en milieu scolaire mais pas chez le nourrisson. Effet = Effondrement de la couverture vaccinale. Beaucoup d études ont portés à la suite de la polémique sur de grands échantillons et finalement, on s est rendu compte qu il n y avait pas plus de SEP chez les patients vaccinés que chez les patients non vaccinés. Bilan de la vaccination contre l hépatite B à Taiwan : Qd on regarde les bilans de l hépatite B à Taiwan, les gens adhèrent aux vaccins et on voit bien une très forte diminution des infections aigües, chroniques et à terme des décès. En Angleterre, une étude publiée dans The Lancet établissait une relation entre le vaccin ROR (rougeoleoreillons-rubéole) et l autisme : apparition d un autisme régressif suite au vaccin. Effet catastrophique sur la vaccination ROR par la suite. En fait on s est aussi aperçu qu il n y avait aucun lien entre la vaccination ROR et l autisme ; l étude était en fait frauduleuse (l article à même été retiré). Une récente polémique à eu lieu vis-à-vis du vaccin contre HPV suspecté lui aussi d être responsable de sclérose en plaques. Aucune étude confirmatoire encore une fois, par contre il y a eu un effondrement de la vaccination contre HPV chez la jeune fille et même actuellement des médecins ne veulent plus prescrire ce vaccin, par peur d effets secondaires. Par contre, les études montrent qu il y a bien une diminution des lésions précancéreuses de haut grade chez les femmes vaccinées. 9/10

10 L évolution à l heure actuelle n est plus de dire que c est le vaccin qui est à l origine de la sclérose en plaque mais que c est la faute des adjuvants et en particulier des sels d aluminium (polémique sur une toxicité neurologique potentielle). On s intéresse actuellement à des cas de narcolepsie observés à la suite de vaccination contre H1N1. Ces cas de narcolepsie seraient dus à un adjuvant : le squalène qui aurait une potentielle toxicité neurologique. Ce qu il faut comprendre, c est que l objectif de ce cours n est pas de dire qu il n y a pas d effets secondaires des vaccins ; en effet il s agit d une réponse immunitaire mobilisant de nombreux éléments donc c est évidant que cette réponse peut entrainer quelques effets, et en particulier chez des patients à risque mais rien ne prouve qu ils ne feraient pas ces réactions suite à une infection lambda. C est au médecin de faire passer l information auprès des patients sinon on risque de voir réémerger des maladies infectieuses rares chez des sujets non vaccinés, et tout ceci aurait des conséquences dramatiques. 10/10