Oestrogènes et risque vasculaire

Transcription

1 Paris, Novembre 2004 Oestrogènes et risque vasculaire JF Arnal Physiologie médicale / INSERM U589 CHU Rangueil - Université P Sabatier Toulouse

2 Etudes d observation

3 Ménopause (naturelle ou post-chirurgicale) associée à : Une augmentation du Risque Cardio-Vasculaire : Chez la femme, accélération du risque CV vers 55 ans, qui rejoint celui des hommes en une dizaine d années Une aggravation de Facteurs de Risques CV : profil lipidique : + LDL, - HDL résistance à l insuline, redistribution androide du tissu adipeux Effet protecteur des oestrogènes endogènes (conforté par effet protecteur de E2 dans tous les modèles expérimentaux d athérome)

4 Prise d un Traitement Hormonal Substitutif (THS) associé à : Des bénéfices : Une moindre morbi-mortalité coronaire (Cohorte Nurses s) Amélioration du profil lipidique, amélioration de la résistance à l insuline, contrecarre la redistribution androide du tissu adipeux. Un risque accru de : cancer du sein : RR x 1,3 maladie thrombo-embolique : RR x 2

5 Etudes prospectives randomisées THS et prévention cardio-vasculaire secondaire

6 Etude HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) Hulley et al, JAMA ,52 * 1 ère ère année p = 0,01 0,67 0,87 1,00 2 ème ème année 3 ème ème année 4-5 ème ème années 0,5 1 1,5 2 Risque Relatif d IDM THS / Placebo

7 THS et prévention cardio-vasculaire primaire Women s Health Initiative (WHI, 2002)

8 Women s Health Initiative Randomisation femmes non hystérectomisées CEE 0,625 mg /j + MPA 2,5 mg/j n = Placebo n = Décès 307 perdues de vue suivies Suivi prévu de 8,5 ans, Arrêté au bout de 5,2 ans 218 Décès 276 perdues de vue suivies

9 Women s Health Initiative Incidence cumulée des affections coronariennes THS (E+P) Temps (années) E+P Placebo Placebo

10 50 Balance bénéfices / risques du THS Incidence (/10 000/an) WHI, JAMA IDM AVC EP K sein K colon Fx col du fémur K endomètre DC

11 Strie lipidique Plaque stable E2 protège E2 protège du dépôt la femme lipidique en période tous les d activité modèles génitale animaux Mécanismes cellulaires et moléculaires Plaque instable E2+P (la 1ère année) augmente le risque d IDM chez la femme post-ménopausée Rupture Thrombose

12 Cibles cellulaires des œstrogènes? Lumière artérielle LDL Monocyte Endothelium Lymphocyte thrombose rupture plaque Intima Macrophage strie lipidique oxldl Media

13 Compréhension des effets vasculaires des œstrogènes : intérêt des modèles murins d athérosclérose cholestérol mg/dl Total HDL Non-HDL Total HDL Non-HDL Total HDL Non-HDL C57BL/6 LDL-R -/- Apo-E -/-

14 Shéma expérimental Placebo ou E2 (80 µg/kg/j) à 18 semaines Castration Etude de l endothélium Etude des stries lipidiques

15 Stries lipidiques de l aorte en face de souris ovariectomisées apoe -/- Placebo Estradiol

16 Effet de l œstradiol sur la constitution des lésions chez des souris immuno-déficientes (déficientes en enzyme RAG-2) Surface des lésions (sinus aortique) 10 3 µm 2 ApoE -/- LDL-R -/ µm * # * # 0 LDL-R-/- RAG-2-/- ApoE-/- RAG-2+/+ ApoE-/- RAG-2-/- Placebo 0 LDL-R-/- RAG-2+/+ Estradiol Jean-François Elhage et al. Arnal Endocrinology - Congrès SFT Biomarqueurs de Toxicité - 23/24 novembre 2004, Paris Gourdy et al. soumis

17 Production de cytokines par les cellules du système immuno-inflammatoire impliquées dans le processus athéromateux : Influence des œstrogènes? Lymphocytes T CD4+ Lymphocytes T «Natural Killer» Macrophages

18 Cytokines et athérosclérose Taille des lésions (strie lipidique) Stabilité des plaques IFN-γ IL-12 IL-18? IL-4 / IL-13?? IL-10 TGF-β +/- Jean-François P. Libby, Arnal Nature - Congrès 2002SFT - Biomarqueurs de Toxicité - 23/24 novembre 2004, Paris GK Hansson, ATVB 2004

19 Production de cytokines pro-inflammatoires par le macrophage LPS IL-12 + IL-18 Macrophage peritonéal Cytokines pro- inflammatoires Lymphocyte T CD4 activé Effet de l administration chronique d E2 in vivo?

20 L E2 amplifie la production de cytokines proinflammatoires par les macrophages (stimulation ex vivo par LPS 20 ng/ml) ng/ml 6 *** IL-1β ** ng/ml 6 IL-1α *** ** Placebo 0 Résidents Activés 0 Résidents Activés Oestradiol ng/ml 3 IL-12 * ng/ml 3 IFN-γ * Non détectable Résidents Activés 1 0 Résidents Activés Gourdy et al., en préparation

21 Structure des Récepteurs des Oestrogènes α and β REα (66) «classique», médie les effets de E2 sur la reproduction A B C D E F AF1 DNA Hormone AF2 REβ Fonction? A B C D E F AF2 REα et REβ sont exprimés dans tous les tissus Cependant, REα médie tous les effets vasculaires et inflammatoires

22 L effet de l E2 sur la production d IL-1 par les macrophages requiert l expression d ERα par les cellules hématopoïétiques (stimulation ex vivo par LPS 20 ng/ml) ng/ml 4 IL-1β Placebo Oestradiol 3 2 NS 1 0 ERα +/+ C57BL/6 ERα -/- C57BL/6 Gourdy et al., en préparation

23 L E2 amplifie la production de cytokines proinflammatoires par les macrophages LPS E2 IL-12 + IL-18 Macrophage peritonéal IL-1 IL-12 IL-18 IFN-γ Lymphocyte T CD4 activé Gourdy et al., en préparation

24 Effet pro-inflammatoire des œstrogènes Lymphocyte Th1 Lymphocyte Cellule dendritique Monocyte Endothélium Ruptures de plaques Macrophage «activé» Lymphocyte Th1 Cellules musculaires lisses

25 Prévention de la strie lipidique par l E2 : modulation de la balance inflammatoire locale? Cytokines pro-inflammatoires Cytokines anti-inflammatoires IFN-γ IL-12 IL-18 IL-10 IL-4 / IL-13 TGF-β

26 Effet protecteur de l E2 sur la strie lipidique : rôle déterminant de la voie du TGF-β Monocyte Lymphocyte Endothélium TGF-β Macrophage «activé» Lymphocyte Th1 Cellules musculaires lisses

27 Cibles cellulaires des œstrogènes Effets pro-inflammatoires = Impact direct sur les cellules du système immuno-inflammatoire Effet athéro-protecteur = Cibles extra-hématopoïétiques

28 Endothélium : cible importante de l E2. Augmentation de la production de NO Accélération de la réendothélialisation Prévention de l apoptose Inhibition de l expression des molécules d adhérence leucocytaire Inhibition du recrutement endothélial des cellules du système immuno-inflammatoire (Modèles d inflammation aigue) Augmentation de l expression endothéliale de FasL (Amant et al. Circulation 2001)

29 Effet pro-inflammatoire des œstrogènes Lymphocyte Th1 Lymphocyte Cellule dendritique Monocyte Endothélium Effet endothélial protecteur Macrophage «activé» Lymphocyte Th1 Cellules musculaires lisses

30 Strie lipidique Plaque stable Autres cibles Cellulaires Endothelium Oestrogènes et athérosclérose Effet pro-inflammatoire Plaque instable Jean-François Adapté é Arnal de Libby - Congrès P, Nature SFT - Biomarqueurs 2002 de Toxicité - 23/24 novembre 2004, Paris Rupture Thrombose

31 INSERM U589 et Physiologie médicale F. Bayard P. Gourdy H. Laurell L. Brouchet E. Delmas C. Filipe A. Billon B. Calipe M.J. Fouque A. Schambourg H et AC Prats B. Darblade R. Elhage B. Garmy-Susini E. Maupas A. Mugniot C. Pendaries L. Tétu Collaborations : IGBMC : A Krust, P Chambon U395 : JC Guéry U466 : R & A Salvayre U541 : Z Mallat, A Tedgui U 441 : AP Gadeau U460 : MP Jacob, JB Michel U25 : A Herbelin U545 : C Fiévet UPS : B Pipy T Doetschman, Cincinnati, USA G Hansson : Karolinska, Suède KS Korach : NIH Triangle Park, USA