L hémolyse post-transfusionnelle retardée au cours de la drépanocytose : une complication potentiellement grave et souvent ignorée

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1 L hémolyse post-transfusionnelle retardée au cours de la drépanocytose : une complication potentiellement grave et souvent ignorée F.Noizat-Pirenne, EFS Henri Mondor, Créteil 3 ème journées de la Drépanocytose, février 2013, Martinique

2 Les hémolyses post transfusionnelles restent fréquentes, sous estimées et graves chez les drépanocytaires Clinique Se manifestent par une récurrence des CVO Jusqu à 15 jours après une transfusion : delayed hemolytic transfusion reaction (DHTR) Caractéristiques hématologiques Hyperhémolyse : Hb inférieure au tx prétransfusionnel : destruction des GR transfusés et des GR autologues Aggravée par la réticulopénie fréquente Gravité Pronostic vital Exacerbation de l hémolyse par de nouvelles transfusions

3 Allo-immunisation et hémolyses post-transfusionnelles L allo-immunisation reste la principale cause des hémolyses post-transfusionnelles du drépanocytaire 70 case reports depuis 1984 : 50 cas avec restimulation d anticorps Témoins du polymorphisme entre donneurs et receveurs : 70% C, E, Fy a, Jk b, S ++++ Mais aussi Liés à des sangs rares spécifiques : U neg, RH:-46.. Liés à un statut partiel d un antigène RH (anti-d chez sujet D pos) Auto-anticorps Anticorps classiquement non hémolytiques

4 Allo immunisation : 1 er facteur de risque Incidence élevée de l allo immunisation au cours de la drépanocytose En fonction des études et des pratiques transfusionnelles : jusqu à 50% de patients immunisés À Henri Mondor : 30 % des patients ont un ATCD d immunisation Mais pas toujours d Ac bien identifié Pourquoi autant d anticorps anti-érythrocytaires chez le drépanocytaire???

5 HLA 2 Détermine l efficacité de la présentation Noizat-Pirenne, Transfusion, 2007 Modèles murins ++ Souris répondeuse : T reg : activité suppressive Bao, Blood, 2009 T Reg Allo + auto Inhibé par anti-cd20 Noizat-Pirenne,Haematologica, 2007 Modèles murins : Inflammation favorise la prise en charge par les CD versus les macrophages Hendrickson, Transfusion 2006; Blood, 2007 CD4 B P primed CD4

6 Chez le patient drépanocytaire Polymorphisme des antigènes de groupes sanguins Différences de GS entre donneurs Caucasiens et receveurs Afro-Antillais Absence fréquente de C et/ou E, Fy, Jkb, S Nombreux variants du système RH Sangs de phénotypes rares particuliers Exposition importante aux antigènes de GS +++ Mais pour une même exposition, certains patients s immunisent et d autres jamais HAUTS ET BAS REPONDEURS Autres Facteurs : extrapolation des modèles murins??? Les facteurs associés à la maladie : inflammation Facteurs génétiques Facteurs immunomodulateurs

7 Impact de l inflammation au cours de la drépanocytose Si l inflammation est un facteur de risque chez l homme Impact possible au cours de la drépanocytose Drépanocytose = Maladie inflammatoire «Sickle Cell Anemia as an Inflammatory Disease»Platt, J Clin Invest, 2000 Absence de données épidémiologiques «mais» Allo-immunisation «semble» plus fréquente chez les patients transfusés ponctuellement pour un évènement aigu que chez les patients sous protocole Enfants transfusés en préventif : peu d allo-immunisations mais Possible «immaturité» Installation d une tolérance Bénéficient des protocoles déleucocytés, phénocompatibles RH/KEL

8 Facteurs génétiques HLA : détermine la susceptibilité individuelle «la bonne molécule HLA 2 pour présenter le bon peptide au TCR du Lymphocytes CD4» Mais ne rend pas compte de l incidence élévée de l allo-immunisation au sein de la population drépanocytaire Gènes immunomodulateurs étude chez le drépanocytaire Tatari-Calderone et al, Mol Immunol 2009

9 T Régulateurs et allo immunisation chez le drépanocytaire Etudiés en rétrospectif chez des patients allo-immunisés (Bao, Am J Hematol, 2011) activité suppressive des T Regs chez les répondeurs Mais protocoles transfusionnels non homogènes Absence de data sur le type d allo immunisation Petite cohorte (5) de patients provenant de centres différents

10 Résultats contradictoires chez nos patients.. Test de suppression : activité suppressive non diminuée chez les patients allo-immunisés Mais phénotype des TRegs modifiés chez les drépanocytaires (versus contrôles) B.Vingert, soumis

11 La gravite de l hémolyse Dans un grand nombre de cas, l accident posttransfusionnel est grave le profil immuno-hématologique n est pas toujours en adéquation avec la sévérité du tableau clinique

12 Major mechanisms of immune RBC destruction Attachment of Complement on IgG-sensitized RBCs (IgG1-3) and IgM-sensitized RBCs Activation of Complement cascade IgG-sensitized RBCs Recognition by macrophages Through Fcg and C receptors C9 MAC formation C3b C3b C3b C3b Fc receptor C3b receptor From Petz and Garraty Immune Hemolytic Anemias Second edition C C C MAC PHAGOCYTOSIS FRAGMENTATION CYTOTOXICITY (ADCC) Intravascular RBC destruction Extravascular RBC destruction

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14 Facteurs pouvant moduler la phagocytose des GR/Ac Inflammation au cours de la drépanocytose : «Sickle Cell Anemia as an Inflammatory Disease»Platt, J Clin Invest, 2000 Macrophages activés avec FcgR expression L environnement plasmatique du drépanocytaire peut affecter l intégrité de la membrane du GR transfusé

15 phosphatidylserine exposure, specially if VOC - Potentialisation of antibody mediated phagocytosis by PS receptor on macrophages - Increase Binding of complement Liu, Blood, 1999 CD47 - of inhibition of activation signals??? Chadebech, non publié Effet du plasma de drépanocytaire sur des GR de CGR plasma of SC patients :

16 References Montalembert et al, 2011 Cases with No antibody 4 4 Cases With antibodies Kalayanaraman et al, : anti-s Win et al, : anti-s+anti-fy3+anti-jkb + auto antibodies Anderson et al, Anti-Jsa Chadebech et al, 2009 Islam et al, : non characterized 1 : anti-e+anti-m+anti-fya+anti-fy3 King et al, : anti-e+anti-s; anti-e+anti-jka; anti-fya Larson et al, :Anti-Goa Elenga et al, : anti-s Win et al, Syed et al, :anti-jkb+anti-s+anti-m; Multiple allo-antibodies Allo Not identified Noizat-Pirenne et al, 2007 Proudfit et al, 2007 McGlennan et al, : Auto antibodies 1: Anti-E+anti-Fya+anti-C+ anti-c+anti- Jka+anti-I+ auto antibodies 1 anti-s+anti-jkb Talano et al, : anti-e+anti- Aygun et al, : auto antibodies 3 restimulation of allo Noizat-Pirenne et al, 2002 Win et al, 2001 Fabron et al, (or anti- HLA) 1 : anti-d+anti-hr S 1 : auto antibody 1 : anti-c Thornton et al, 1993 Bowen et al, 1988 Cox et al, : Anti-C +anti-fya +anti-e 1 : Anti-Fya + anti-fy5 3 cases with antibodies (anti-rh18; anti-c +anti-e; anti-rh46) Rao et al, : anti-e+anti-c+anti-m; anti-jka +anti-e Milner et al, cases with antibodies Squires et al, 1985 Brumfield et al, case with anti-cob 1: : allo

17 Hémolyse post-transfusionnelle sans Ac détectables HYPOTHESES : Eryptose du GR transfusé dans l environnement du patient drépanocytaire??? Mais toujours envisager la non détection d un anticorps (multiplier les RAI, élutions post-transfusionnelles)

18 In vitro PS-RBCs (%) Etude de l expression de la PS sur des GR de CGR incubés avec des plasmas pre transfusionnels (49 patients) 50 p= p= Sujets sains Drep stables CVO±STA Hémolyses sans Ac Eryptosis in vitro : reflet de l eryptosis in vivo? L environnement plasmatique du patient est délétère pour les GR sains transfusés Chadebech, 2009, Transfusion

19 Etude rétrospective : 54 patients, 78 épisodes de DHTR à H.Mondor entre 1999 et 2012 (A.Habibi) ATCD transfusionnels : moyenne 13 CGR Indications transfusionnelles : 46% : complications vaso occlusives 54% : en prévention Pré opératoire Grossesse Ulcères de jambe Insuffisance rénale/anémie Mise en évidence du DHTR par la récurrence de la CVO 5 décès

20 Etude rétrospective : données immuno-hématologiques Analyse des Ac post-dhtr 41% : 1 ou plusieurs Ac caractérisés et réputés dangereux 26% : 1 anticorps sans spécificité ou réputé non dangereux 33% : aucun nouvel Ac n est détecté RAI au mauvais moment? DHTR sans Ac détectable? ATCD d immunisation connu dans 62% des cas

21 Etude prospective (2012) En 1 an, 250 patients ont été inclus 13 cas de DHTR ont été observés, dont 1 décès ATCD transfusionnels : faible (de 1 à 10 épisodes transfusionnels) ATCD connu de DHTR : 30% ATCD d immunisation : 60 % Indications transfusionnelles : Complications vaso occlusives : 40% chirurgie : 40% Grossesse : 20%

22 Etude prospective cas de DHTR avec Ac identifiés anti-s ATCD : Ac non spécifique, anti-kpa Anti-S pas d ATCD connu Anti-RH46 ATCD : réactivité en papaine Anti-Fya +anti-s ATCD : réactivité non spécifique Protocole transfusionnel avant le DHTR Compatibilisé phéno RH/KEL

23 Etude prospective cas de DHTR avec Ac non spécifiques ou réputés non dangereux ATCD 4 cas : 1 ou plusieurs Ac dangereux (S, Jkb, Fy): Protocole : CGR compatibilisé, phéno étendu 3 cas : Immunisation Ac non spécifique Protocole : CGR compatibilisé, phéno RH/K 2 cas absence d Ac détectable dans les ATCDs et en post-dhtr

24 Conclusion des études prospectives et rétrospectives Protocole phéno étendu : Si ATCD d immunisation, même si les réactivités pré transfusionnelles sont non spécifiques En priorité chez les patients immunisés, transfusés ponctuellement dans un contexte de CVO, Chirurgie, ou grossesse Registre des patients allo immunisés et/ou avec ATCD de DHTR Pour ce faire : PROMOTION DU DON POPULATIONS AFRO- ANTILLAISES ++++

25 Equipe recherche EFS Benoit Vingert Philippe Chadebech Marie Tamagne Gwellaouen Bodivit Christophe Tournamille Sadaf Pakdaman Rama Elayeb UMGGR, Henri Mondor Frédéric Galactéros Anoosha Habibi Pablo Bartolucci