: rôle protecteur des plaquettes sanguines dans l immunopathologiel. du neuropaludisme?

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1 Paludisme grave de l enfant l : rôle protecteur ou délétère d des plaquettes sanguines dans l immunopathologiel du neuropaludisme? P. GERARDIN 1, P. IMBERT 2, C. ROGIER 3, G.E. GRAU 4 1 Pédiatrie, Hôpital Principal, Dakar, Sénégal Réanimation Néonatale et Pédiatrique, Hôpital de Saint-Pierre, Groupe Hospitalier Sud Réunion, France 2 Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Bégin, Saint - Mandé, France 3 Parasitologie, I.M.T.S.S.A - Le Pharo, IFR 48, Marseille, France 4 Parasitologie Expérimentale, Université de la Méditerranée, Marseille, France

2 Introduction Neuropaludisme : cause majeure de mortalité et de handicap en Afrique - Létalité % : Trans R Trop Med Hyg, Séquelles 10% : Trans R Trop Med Hyg, 2000 Thrombopénie au seuil de / mm 3 fréquente dans le paludisme de l enfant % : Thomas, Am J Trop Med Hyg, % : Gérardin, Am J Trop Med Hyg, 2002 Valeur pronostique péjorative de la thrombopénie au seuil de / mm 3 - indépendante et au sein des formes graves : Gérardin, Am J Trop Med Hyg, 2002 Molyneux, Q J Med, 1989

3 La thrombopénie : un facteur pronostique indépendant Étude pédiatrique à Dakar, Sénégal, (n = 288) Variables n Décès OR IC 95 % p Thrombopénie * ,29 3,21 55,095 < 0,0001 Neuropaludisme ,65 2,73 343,9 0,006 Détresse respiratoire ,18 1,17 14,87 0,027 Hypoglycémie ,01 1,31 27,55 0,021 Autres ** ,99 5,55 151,3 < 0,0001 * Plaquettes < / mm 3 Gérardin et al., Am J Trop Med Hyg, 2002 ** insuffisance rénale, état de choc, hémorragies anormales ou œdème pulmonaire

4 La thrombopénie : un facteur pronostique au sein des formes graves Étude pédiatrique à Dakar, Sénégal, (n = 288) Formes cliniques n Enfants thrombopéniques* Décès OR IC 95 % p Sensibilité Spécificité Accès graves ,31 2,0 26,0 < 0, % 53 % Neuropaludisme ,43 2,3 54,4 < 0, % 61 % Détresse respiratoire ,33 1,3 30,6 < 0,01 84 % 50 % Anémie grave ,55 0,3 46,4 0, % 70 % * thrombopénie : plaquettes < / mm 3 Gérardin et al., Am J Trop Med Hyg, 2002

5 Rôle protecteur ou délétère d des plaquettes sanguines dans le neuropaludisme? Apports des travaux expérimentaux

6 Arguments expérimentaux pour un rôle protecteur des plaquettes dans le paludisme Étude Type Méthode Effet Propriété démontrés Référence Peyron in vitro Cultures cellulaires Inhibition de la croissance de P. f par l addition de plaquettes sanguines Parasitology, 1989 Polack in vitro Cultures cellulaires Inhibition indépendante des molécules vwfr, gpiibiiia, gpib, CD36, ou encore d une intégrine Thromb Res, 1990 Polack in vivo Souris Balb/C et CBA/J Risque de décès majoré chez les souris rendues thrombopéniques Haemostasis, 1997 Omer in + ex vivo Souris Balb/C TGβ1 plaquettaire inversement corrélé à la gravité. Guérison avec le TGFβ1r J Exp Med, 1998 Zhu Rôle neuro-protecteur du TGFβ1 J Neurosci, 2002

7 Arguments expérimentaux pour un rôle délétère des plaquettes dans le paludisme Étude Type Méthode Effet Propriété démontrés Référence Grau in + ex vivo Souris CBA/J Rôle effecteur des plaquettes dans les lésions endothéliales liées au TNF-α Interaction LFA-1 / ICAM-1 Eur Cyt Net, 1993 Lou ex vivo + in vitro Souris CBA/J, Cultures cellulaires Précision du rôle effecteur des plaquettes. Adhésion puis fusion des plaquettes à l endothélium cérébral Am J Pathol, 1997 Piguet in + ex vivo Souris CBA/J Relation entre séquestration plaquettaire et risque de décès. Thrombopénie massive avant le décès Intervention du système UPA / UPAr Infect Immun, 2000 Piguet in + ex vivo Souris CBA/J BA/J Relation entre taux de plaquettes, lésions endothéliales et décès. Interaction CD40 / CD40L. Apoptose Am J Pathol, 2001 Apoptosis, 2002

8 La thrombopénie du neuropaludisme : un phénom nomène ne immunopathologique? Comment?

9 Mécanismes de la thrombopénie palustre Défaut de production centrale peu probable Activation-consommation des plaquettes au second plan Destruction immunologique par des anticorps ou des complexes immuns circulants démontrée chez l adulte Phagocytose des plaquettes peu étudiée Parasitisme plaquettaire anecdotique G.R G.B Plaquettes (gpiibiiia) Séquestration cérébrale avec fusion aux endothéliums récemment démontrées Grau, J Infect Dis, 2002

10 Thrombopénie palustre chez l enfant : arguments cliniques pour un mécanisme immunologique Variables Plaquettes (x 10 3 /mm 3 ) Plaquettes <150,000/mm 3 Age (ans) n Médiane (IQ 25 75% ) p n (%) p (88 238) 108 ( ) 87.5 ( ) < (33.8) 50 (45.0) 68 (60.7) < 0.01 Parasitémie (%) < < < (99 265) 17 (26.2) (70 187) 33 (47.1) (59 155) 60 (53.1) ( ) 28 (70.0) Gérardin et al., Am J Trop Med Hyg, 2002

11 Thrombopénie palustre chez l enfant : arguments cliniques pour un mécanisme immunopathologique Étude Type site Population Effet Propriété démontrés Référence Saissy Étude prospective Dakar, Sénégal Adulte + enfants (n = 31) Valeur pronostique du TNF-α. Corrélation négative entre taux de TNF-α et de plaquettes Presse Méd, 1994 Aitman Étude cas-témoin Kilifi, Kenya Enfants (n= 514) Susceptibilité au neuropaludisme chez les sujets présentant un déficit complet en CD36 Lancet, 2000 Pain Étude prospective + essai in vitro Kilifi, Kenya Enfants (n= 113) Auto-agglutination des hématies parasitées associée au PG due au CD36 plaquettaire PNAS, 2001 Grau Étude prospective contrôlée Blantyre, Malawi Enfants (n = 17) Accumulation plaquettaire dans les microvaisseaux cérébraux caractéristique du neuropaludisme JID, 2002

12 Interactions plaquettes endothélium dans la pathogénie du neuropaludisme G.R Th1 IFN-γ T MO MO ischémie (hypoxie) séquestration? memtnf MO LFA-1 ICAM-1 plaquettes adhésion-fusion cytolyse-apoptose TNFR2 Cellules de l endothélium cérébral hémorragie D après Männel et Grau, Mol Pathol, 1997

13 Conclusion Valeur pronostique de la thrombopénie au seuil inférieur à / mm 3 dans le neuropaludisme Accumulation des plaquettes dans les microvaisseaux cérébraux caractéristique du neuropaludisme Préciser les lésions viscérales Définir des cibles thérapeutiques Rôle central des plaquettes dans la pathogénie et / ou les mécanismes de décès du neuropaludisme? Nombreux arguments expérimentaux en faveur d un rôle des plaquettes dans la pathogénie du paludisme grave Préciser les mécanismes de la thrombopénie Prévenir la pathologie?