Mécanismes physiopathologiques du déconditionnement musculaire

Transcription

1 Mécanismes physiopathologiques du déconditionnement musculaire Jacques MERCIER U1046 INSERM-UMR9214 CNRS Physiologie et Médecine Expérimentale du Cœur et des Muscles Département de Physiologie Clinique CHU Montpellier 1

2 Définition du déconditionnement Processus complexe de changements physiologiques à la suite d une période d inactivité (ou de réduction d activité). Le déconditionnement entraîne une perte de la capacité fonctionnelle à accomplir les activités de la vie quotidienne. 2

3 Conditions d apparition Toute situation qui réduit l activité musculaire Alitement Vieillissement Mode de vie sédentaire Pathologies chroniques (IC, BPCO, Diabète) Vols spaciaux Suspension (animal) 3

4 Conséquences Remodelage musculaire Amyotrophie Modifications des isoformes de myosine et de la typologie des fibres musculaires Changements métaboliques HYPERFATIGUABILITE

5 Le cercle vicieux ou la spirale du déconditionnement Alitement, vieillissement, sédentarité, pathologies... Fatigue Inactivité Déconditionnement Aggravation Fatigue Young et coll., 1983

6 Mécanismes physiopathologiques de l amyotrophie Masse musculaire Synthèse protéique Dégradation protéique 6

7 Mécanismes physiopathologiques de l amyotrophie Masse musculaire Synthèse protéique Dégradation protéique Atrophie musculaire 7

8 Mécanismes physiopathologiques de l amyotrophie Systèmes protéolytiques Apoptose 8

9 Mécanismes physiopathologiques de l amyotrophie Inactivité å Tension musculaire (alitement, immobilisation, hypogravité, pathologies chroniques) Akt Glucocorticoides mtor Myostatine p70s6kinase NF-kappaB 4E-BP1 Radicaux libres ou å Synthèse protéique ä Dégradation protéique Jackman and Kandarian

10 Voies de signalisation impliquées dans l amyotrophie Kandarian and Jackman

11 Modification des isoformes de myosine et de la typologie des fibres musculaires (1) Campione et al. 1993, Caiozzo et al Bigard et al Rat suspendu, 3S, muscles soleus et EDL - Atrophie musculaire - ä fibres II - ä isoformes rapides de myosine Transition d un phénotype lent vers rapide dans les muscles posturaux

12 Modification des isoformes de myosine et de la typologie des fibres musculaires (2) Proportion des types de fibres (%) * ** Type I Type IIa Type IIab Type IIb Contrôles BPCO Whittom et al.1998

13 Voies de transcription? Myogenic Regulatory Factors (MRFs) Mitogen Activated Protein Kinase (MAPKinase) Calcineurine-Nuclear Factor of Activator T cell (NFAT) 13

14 Rôle de la calcineurine Chin et al. 1998

15 Changements métaboliques å métabolisme oxydatif lipidique (å HADH) Ferreti et al. 1997, Hikida et al. 1989, Maltais et al ä métabolisme glycolytique (ä hexokinase,ä LDH, H M) Bigard et al. 1998, Chi et al. 1992, Fitts et al ä Glucodépendance Langfort et al. 1997, Stump et al å Oxydation des acides gras Blanc et al. 2000, Morio et al Accumulation intramusculaire de lipides Krebs et al Stein and Wade 2005 Aguer et al.2007

16 Effets du déconditionnement sur la balance glucido-lipidique à l effort LIPIDES (%) Déconditionnement GLUCIDES (%) Repos VO 2 max (%) Brooks et Mercier

17 Niveau d activité et fonction mitochondriale Zoll et al å Activité mitochondriale après 4 S de suspension chez le rat Yajid et al. 1998

18 Rôle de l AMPK? Déconditionnement (Reznick et al. 2007) Exercice - Fibre musculaire squelettique FAT/CD36 + β Luiken etetalal2003 Luiken 2003 α Glut4 γ AMPK entrée Hayashi et al 1998 fonction fonction biogenèse Hurtber et Hurtber etalal Bergeron Bergeron et al et al

19 Conclusion Quelle que soit la cause du déconditionnement, les mécanismes physiopathologiques impliqués sont relativement communs. A la transition d un phénotype musculaire lent vers un phénotype rapide, sont associés dans le muscle atrophié de nombreux changements métaboliques: - augmentation de l activité glycolytique, - réduction des oxydations lipidiques, - accumulation intramusculaire de graisse - glucodépendance précoce à l effort. La connaissance de ces mécanismes et l identification des voies de signalisation cellulaires sont importantes pour développer des stratégies thérapeutiques.

20 AMPK and PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics Narkar et al. Cell. 134, , 2008 «AMPK and PPARδ pathway can be targeted by orally active drugs to enhance training adaptation or even to increase endurance without exercise» 20

21 Merci pour votre attention

22 BPCO: déconditionnement et? BPCO vs Contrôles même niveau activité physique 385 s Tps Endur. Quadriceps 43% Déconditionnement 57% Autres facteurs 136 s BPCO Contrôles Le score d activité physique explique 43 % de la variance totale du temps d endurance chez le BPCO Rôle stress oxydant, inflammation, hypoxie Couillard et al