Chimiothérapie adjuvant après résection d un cancer du côlon

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1 Chimiothérapie adjuvant après résection d un cancer du côlon Pr Thomas APARICIO Gastroentérologie & Oncologie Digestive Hôpital Saint Louis thomas.aparicio@aphp.fr 20/10/2017 Pr Thomas APARICIO thomas.aparicio@aphp.fr

2 Incidence cancers digestifs selon l âge 44% 34 à 48% des cancers digestifs sont diagnostiqués après 75 ans 44% 34% 48% 35% Estimation FRANCIM 2015

3 Taux de mortalité selon l âge % La mortalité des cancers digestifs est plus élevée après 75 ans Estimation FRANCIM 2015

4 Survie nette à 5 ans (%) Évolution de la survie nette à 5 ans des cancers colorectaux % % Période de diagnostic Drouillard A et al. Dig. Liver Disease 2015

5 Principe du traitement du cancer du côlon Prévention Dépistage (ATCD personnel et familiaux) Résection endoscopique des adénomes Cancer localisé Chirurgie Chimiothérapie adjuvante si stade III Cancer métastatique Chimiothérapie palliative

6 Différence de prise en charge selon l âge 28 études 34,188 patients atteints d un cancer du colon Faivre J et al. Eur J Cancer,

7 LV5FU2 Simplifié Rappels chimiothérapie H0 H2 H24 H48 5FUb 400 LV FU 2400 Toxicités Muqueuse 5FUb 400 5FUb 400 FOLFOX4 LV FU 600 LV FU 600 Oxaliplatine 85 Hématologique Neurologique Muqueuse Vomissement FOLFIRI 5FUb 400 LV FU 2400 Irinotecan 180 Hématologique Muqueuse Vomissement Diarrhée Cure toutes les 2 semaines

8 Quelle chimiothérapie adjuvante chez les patients âgés?

9 Evolution de la prescription de la chimiothérapie adjuvante dans les stades III < >= Mitry - Eur J Cancer 2005

10 Augmentation de la proportion de patients de plus de 75 ans traités par chimiothérapie adjuvante (% de patients traités par chimiothérapie) Période Période P Stade II 2/40 (5%) 3/44 (7%) Stade III 6/23 (26%) 12/29 (41%) 0,03 Stade III - Discussion RCP - Absence de RCP - 12/23 (52%) 0/6 (0%) 0,06 Aparicio et al. J OncoGériatrie 2015

11 Base de donnée de l assurance maladie Tous les CCR diagnostiqués en France en 2009 ; n= ; âge médian=72 ans Age <75 Age>75 p Cancer localisé 80,5% 79,5% Résection du primitif 83% 82% 0,52 Délai diagnostic - résection 23 jours 8 jours <0,0001 Chimiothérapie adjuvante Capécitabine 5FU IV seul Oxaliplatine + 5FU 29% 10% 10% 79% 15% 32% 25% 41% Cancer métastatique 19% 20% Chimiothérapie de 5FU/capécitabine FOLFOX FOLFIRI CT + bévacizumab CT + cétuximab 85% 10% 34% 6% 35% 9% 48% 30% 31% 11% 20% 4% <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0001 0,0001 0,1% <0,0001 <0,0001 <0,0001 Doat S et al. European J Cancer 2014

12 La chimiothérapie améliore la survie des patients âgés Etude cas-témoins du registre SEER : 3357 cancer colique stade III Diminution du risque de décès en cas de chimiothérapie adjuvante par 5 FU 0,73 0,73 0,78 Iwashyna, JCO 2002, 20, 3992

13 Bénéfice d une chimiothérapie adjuvante par 5FU après 70 ans 7 essais randomisés n = 3351 malades, stade II (47%) et III (57%) Chimiothérapie par 5 fluorouracile 15% > 70 ans, 0,7% > 80 ans Survie sans récidive Survie globale < 70 ans > 70 ans < 70 ans > 70 ans HR survie globale après 70 ans : 0,76 (0,68-0,85) Pas d interaction entre âge et efficacité du traitement Sargent D et al, NEJM 2001

14 Tolérance chez les patients âgés? Toxicité FUFOL < 70 >70 ans p Nausée 5 % 2 % NS Diarrhée 15 % 15 % NS Leucopénie 4 % 8 % 0,05 Analyse des décès avec récidive sans récidive < 50 ans (n=564) 32 % 2 % > 70 ans (n=506) 29 % 13 % Conclusion Le traitement s applique à des patients sélectionnés «La décision de traiter un patient âgé ayant plusieurs autres problèmes doit impliquer le médecin traitant, le patient et sa famille» Sargent D, NEJM 2001

15 Apport de l oxaliplatine? Données de l étude MOSAIC Absence d amélioration de la survie globale après 65 ans Andre, T. et al. J Clin Oncol; 2009 Sous groupe >70 ans 315 patients de 70 à 75 ans FOLOX 4 vs LV5FU2 DFS : HR = 0.93 (95% CI, ) OS : HR = 1.10 (95% CI,0,73-1,65) Tournigand C et al J Clin Oncol 2012

16 Absence de bénéfice de l oxaliplatine après 70 ans? Base ACCENT, 3 études comparant oxaliplatine + FP vs fluoropyrimidine (MOSAIC, NSABP-C07, XELOXA) HR : oxaliplatine + FP vs FP Age Survie sans récidive Survie globale < 70 ans St II + III, n=5420 > 70 ans St II + III, n=1119 0,78 (0,71 ; 0,86) 0,94 (0,78 ; 1,13) 0,83 (0,74 ; 0,92) 1,04 (0,85 ; 1,27) SSR pour le sous groupe des stades III >70 ans : HR=0,91 ; (0,74-1,11) McCleary NJ et al., J Clin Oncol 2013

17 Percent of Patients Percent of Patients Grade maximal des effets indésirables selon l âge avec FOLFOX < 40 (N=174) (N=494) (N=869) (N=702) (N=359) 80 + (N=33) p< p< Grade d'effets indésirables Allegra C. ASCO 2008

18 Résultats contradictoires dans une autre analyse poolée Données individuelles issues de 4 études : X-ACT (bras 5FU bolus et bras capécitabine, Twelves C 2005), NSABP C-08 (bras FOLFOX, Allegra C 2011), XELOXA (bras XELOX et bras 5FU bolus, Haller DG 2011), AVANT (bras FOLFOX ou XELOX, De Gramont A 2012) Analyse restreintes aux cancers du côlon de stade III Amélioration significative de la survie sans maladie chez les patients traités par oxaliplatine : HR = 0.68 (P < ) <70 ans et 0.77 (P < 0.014) 70 ans HR = 0.69 (P < ) si Charlson 1 et 0,59 (p<0,0001) si Charlson >1 NSABP C-08 Survie globale Critiques - Bras 5FU plus anciens - Critères d inclusions plus stricts dans les études évaluant le bévacizumab - Schémas de 5FU non optimaux Haller DG et al., J Clin Oncol 2015

19 Chimiothérapie pour les stades II après 70 ans? Etude QUASAR, stade II : 5FU vs observation Survie globale The Lancet 2007 Effet délétère de la chimiothérapie après 70 ans pour les stades II

20 Choix guidé par la biologie? Instabilité microsatellite L instabilité microsatellite (dmmr) est fréquente chez les patients âgés <75 ans >75 ans p >85 ans Femmes Hommes p dmmr 10,7% 19,4% 0, % 27% 10,2% 0,003 BRAF muté si dmmr 11,4% 72,2% 0,001 79% 70% 78% 0,9 Les tumeurs dmmr ont un meilleur pronostic spontané Aparicio T et al J Geriat Oncol 2014 Stade II Survie sans récidive dmmr Stade III dmmr pmmr pmmr Aparicio T et al Dig Liv Disease 2013

21 Recommandations TNCD Pour les patients de plus de 70 ans Stade III Chimiothérapie par Fluoropyrimidine seule Stade II Si facteurs de mauvais pronostic (T4, nombre de ganglions examinés < 12, tumeur peu différenciée, invasion veineuse lymphatique ou périnerveuse, perforation +/- occlusion) et tumeur MSS et pas de comorbidité et bon état général Chimiothérapie par LV5FU2 à discuter avec le patient

22 ADAGE PRODIGE 34 FFCD GERCOR UNICANCER - GERICO Adjuvant patients >70 ans, stade III Patient «harmonieux» Patient vulnérable N=756 N=226 Objectif survie sans récidive à 3 ans : Group 1 : +7% dans le bras oxaliplatine Group 2 : +15% dans le bras chimiothérapie Ancillaire observationnel : Evaluation gériatrique MMR, PI3K

23 Merci de votre attention