JOURNEES FRANCOPHONES DE PATHOLOGIE DIGESTIVE 2004

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1 RAPPORT DE CONGRES : JOURNEES FRANCOPHONES DE PATHOLOGIE DIGESTIVE 2004 Comme chaque année, la cancérologie digestive a tenu une part croissante dans le programme des XXVIIIèmes journées francophones de pathologie digestive. Outre certaines études majeures déjà publiées à l ASCO et présentées pour la première fois en France, après actualisation le plus souvent (Etudes OPTIMOX, BOND, MOSAIC, et ESPAC I ), les congressistes ont pu assister à la présentation de travaux français originaux aussi bien dans le domaine du cancer colorectal que dans celui les autres cancers digestifs. Cancer Colorectal (CCR) L irrésistible ascension de la cœlioscopie 1. Traitements chirurgicaux La cœlioscopie semble chaque jour s imposer comme la technique chirurgicale du XXIème siècle, y compris en chirurgie carcinologique. Une étude bicentrique (Bordeaux-Marseille) a montré que cette approche était possible dans le traitement des cancers du rectum, tout en satisfaisant aux exigences de l exérèse totale du mésorectum (TME). Une série consécutive de 144 patients a été présentée avec un taux de conversion de 14%, un taux de résection R0 de 94% et, sur un recul médian de 15 mois, un taux de récidive locale de 1% Un apprentissage paraît cependant indispensable (Bretagnol, A26. L étude COLOR a été également dévoilée : il s agit d une étude prospective européenne multicentrique ayant randomisé 1246 patients porteurs de cancers coliques résécables entre chirurgie par laparotomie ou laparoscopie. Si les résultats de survie ne sont pas encore disponibles, le nombre de ganglions sur pièce et la morbidité étaient équivalents dans les 2 groupes, avec une durée moyenne de séjour inférieure dans le groupe laparoscopie (Msika, A171). Des nouveautés dans le cancer du rectum La pratique de la chirurgie TME a permis de diminuer le taux de récidive locale des cancers du rectum. Ces dernières sont toujours possibles et dans la série d Ambroise Paré (Boulogne)concernaient 18 (8.8%) des 201 malades opérés en 3 ans. De façon intéressante, 50% de ces récidives se situeraient en intraluminal, donc accessibles à une chirurgie curative (100% de reprise R0). Ces données si elles se confirment inciteraient à une surveillance endoscopique plus fréquente après chirurgie rectale de type TME (de Chaisemartin, A214).

2 La technique du ganglion sentinelle est-elle en passe de passer en routine à l IGR.? Sur une série prospective de 31 cas, une injection péritumorale sur pièce a permis de retrouver un ganglion sentinelle dans 97% des 31 pièces. L analyse de ce ganglion en immunohistochimie a détecté une micrométastase chez 15% de patients qui aurait été classés à priori pn0.cependant la valeur pronostique de ces micrométastases reste mal précisée (Baton, A215). La chirurgie des métastases hépatiques toujours sous le feu de l actualité Le contrôle de la maladie métastatique par la chimiothérapie paraît un préalable indispensable à toute résection de métastase de CCR. Ainsi dans la série de Paul Brousse, les taux de survie à 3 ans passaient de 58%, 45% et 0% respectivement selon que les patients étaient en pré-opératoire répondeurs (n=42), stables (n=57) voire progressifs (n=28) sous chimiothérapie (Adam, A13).Ceci pourrait aussi être un argument pour généraliser la pratique d une CT néoadjuvante avant intervention pour métastases résécables ; En cas de réponse complète (RC) le chirurgien peut alors ne pas retrouver la métastase lors du geste de résection. Ce fut le cas de 15 patients de l IGR opérés en situation de RC après chimiothérapie d induction : Les métastases ne purent être repérées et réséquées que chez 4 malades. Chez les 11 autres, 73% n ont pas développé de rechute avec un recul de 19 mois, les 3 récidives étant apparues précocement. Ces données sont en faveur d une possibilité de stérilisation tumorale par la chimiothérapie et remettent en cause le dogme d une chirurgie indispensable y compris après réponse complète (Elias, A 13). 2. Chimiothérapie adjuvante Les résultas actualisées de l essai international MOSAÏC,qui avait constitué l un des scoops majeurs de l ASCO 2003, ont été présenté en séance plénière. Chez 2246 patients, recrutés en 27 mois dans 20 pays, tous opérés curativement d un adénocarcinome colique stades II ou III, un traitement adjuvant par 12 cures de FOLFOX 4 a été comparé à 12 cures d un standard actuel : Le schéma LV5FU2.Il a été constaté globalement dans le bras FOLFOX4 un gain brut de survie sans rechute à 3 ans statistiquement très significatif de 5.3% (78,2% versus 72,9%, p=0,002 IC 95%[ ]), correspondant à une réduction de risque de 23%, au prix d un surcroît de toxicité acceptable(0.5 % de neuropathie sensitive de grade NCI 3 18 mois après la fin du traitement) et sans la moindre surmortalité(0.5% dans les 2 bras).l analyse en sous-groupe met en évidence pour les stades III un bénéfice équivalent à celui de la population globale, alors que celui-ci apparaît plus marginal pour les stades II(hazard ratio 0.8 ; IC 95%[ ]). Ces données, telles que présentées lors du congrès, ont été définitivement acceptées pour publication dans le New England journal of medicine (Lledo, A193). Analyse globale en intention de traiter Probabilité 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 SSR à 3 ans FOLFOX4 (n=1123) 78.2% LV5FU2 (n=1123) 72.9% Hazard ratio: 0.77 [ ] p = SSR (mois) REDUCTION DU RISQUE DE RECHUTE DANS LE BRAS FOLFOX4 DE 23% Analyse en intention de traiter : Stades II Probabilité SSR à 3 ans 1 FOLFOX4 (n=451) 87.0% LV5FU2 (n=448) 84.3% 0,9 0,8 SSR mois 0,7 0,6 Hazard ratio: 0.8 [ ] 0,5 SSR (mois) REDUCTION DU RISQUE DE RECHUTE DANS LE BRAS FOLFOX4 DE 18%

3 En situation adjuvante également mais dans le contexte de malades avec métastases résécables, le schéma MIROX a été évalué chez 47 malades. Il s agissait de 12 cures de CT (6 FOLFOX 7 et 6 FOLFIRI) encadrant ou réalisés après chirurgie des métastases. Les taux de survie globale et sans rechute à 2 ans, respectivement de 86 % et 51 %, sont comparables à ceux obtenus avec des traitements intra-artériels. Une telle stratégie est en cours d évaluation dans une phase III du GERCOR (Taieb, A222). 3.Stratégies thérapeutiques dans le CCR métastatique. L essai OPTIMOX devait répondre à deux questions : intérêt d une augmentation de la doseintensité de l oxaliplatine (bras FOLFOX 7 versus FOLFOX 4), et intérêt d une séquence OPTIMOX (définie par 6 FOLFOX 7 puis entretien par LV5FU2s et éventuelle réintroduction du FOLFOX) contre traitement classique par FOLFOX 4 jusqu à progression ou toxicité. Les résultats actualisés mais encore préliminaires de cette étude multicentrique de 623 patients autorisent les premières réponses à ces questions-clef de stratégie: L augmentation de doseintensité semble très peu apporter (taux de réponse équivalents dans les 2 bras de 58%!). Les données de survie encore incomplètes semblent un peu meilleures dans le bras OPTIMOX et ce avec une toxicité en particulier neurologique moins importante. Surtout la réintroduction de l oxaliplatine semble avoir un impact très important en termes de survie, comme en témoignent les premières médianes de survie globale dans les centres ayant pratiqué une réintroduction dans 50% des cas (24 mois) contre celles des centres ne pratiquent pas de réintroduction (18 mois). Ces données devront être confirmées à l ASCO 2004 mais l essai OPTIMOX2 est déjà en cours évaluant une stratégie OPTIMOX classique contre un bras où une pause thérapeutique remplace le traitement d entretien (Artru, A 172). Ce concept de pause a également été illustré par une étude du CAC de Rennes montrant que sur 62 patients ayant bénéficié d une stratégie thérapeutique avec pauses, la durée médiane de traitement n a été que de 8,5 mois pour une durée médiane de pause de 11 mois et ce sans altération des paramètres de survie (49% de survie à 3 ans). La pause ne peut bien sûr être proposée qu en cas de réponse ou de stabilisation sous CT (Raoul A221). En cas d échappement thérapeutique, le concept d intensification de doses a été également développé avec l irinotécan dans le cadre de la phase II FOLFIRI 3. Ce schéma dérive du FOLFIRI avec suppression du bolus de 5FU et répartition de la dose d irinotécan en deux perfusions de 100 mg/m² à J1 et J3. Les 65 patients inclus en 15 mois, tous progressifs sous FOLFOX, ont obtenu une réponse objective dans 25% des cas (58 % de contrôle de la maladie) avec des médianes de survie sans progression de 5,5 mois et de survie globale de 10,5mois. Les principales toxicités grade 3-4 étaient les neutropénies (37% fébrile 5%) et la diarrhée (23%) (Mabro, A 223). Enfin, du côté des nouvelles molécules les résultats de l essai BOND ont été à nouveau présenté. Dans cette phase II randomisée européenne, le cetuximab, anticorps monoclonal antirécepteur de l EGF, a montré que couplé à l irinotécan, il permettait, chez des patients lourdement prétraités et en échec sous irinotécan, une réponse objective dans 23% des cas. La seule toxicité notable était un rash acnéiforme dont l intensité semblait corrélée à la réponse! (Ducreux, A192).

4 4. Biologie et facteurs pronostiques La recherche de facteurs pronostiques par le biais des techniques de biologie moléculaire continue sa course La présence de cellules circulantes chez des patients atteints de CCR ne semble pas corrélée au pronostic (Douard, A22). En revanche une étude originale portant sur une mutation de l ADN mitochondrial (gène D-loop) de patients porteurs de CCR a montré à la fois en analyse uni- et multivariée une corrélation avec le pronostic : Les patients porteurs de la mutation du gène D-loop ont une moins bonne survie que les patients sans mutation. De plus, il semblerait que, sur une faible population, le bénéfice observé lors de CT adjuvante après exérèse d un CCR stade III n existerait qu en cas d absence de cette mutation. Ces résultats sont bien sûr à confirmer sur une plus large population et dans le cadre d essais prospectifs (Lievre, A191). Enfin pour revenir à des facteurs déjà connus, une équipe dijonnaise n a pas retrouvé de bonne corrélation entre l immunohistochimie et la biologie moléculaire pour la détermination du statut MSI d une tumeur. Ces résultats décevants n encouragent donc pas à sa détermination en routine, ce qui peut apparaître dommageable à nos décisions de chimiothérapie adjuvante. (Chapusot, A170). CANCERS DE L ŒSOPHAGE ET DE L ESTOMAC 1.Carcinome épidermoïde de l œsophage : Intérêt d un dépistage des patients à risque? La prévalence du carcinome épidermoïde de l œsophage chez les patients à haut risque et son pronostic toujours sombre pourraient rendre séduisant son dépistage dans ces populations. Debuc et al. (A29) ont pratiqué un dépistage systématique par endoscopie avec coloration au lugol chez des patients présentant un carcinome ORL ou trachéobronchique (groupe 1, N = 394), une pancréatite chronique éthylique (groupe 2, N= 76), une cirrhose éthylique (groupe 3, N = 220) ou un éthylotabagisme (groupe 4, N = 407) Parmi ces patients recrutés dans 45 centres, le dépistage s est finalement révélé assez intéressant dans le groupe 1 uniquement mettant en évidence 21 cancers épidermoïdes oesophagiens, 7 dysplasies de haut grade et 10 dysplasies de bas grade. La coloration au lugol n a pas permis d augmenter la sensibilité du dépistage des petits cancers mais a rendu possible la sélection d une population à haut risque probable porteuse de dysplasie de bas grade. 2. Echoendoscopie pré-opératoire et survie des cancers de l œsophage : Une excellente corrélation! Une étude prospective portant sur 150 patients tous opérés à visée curative d un cancer de l œsophage sans traitement néo-adjuvant a recherché les éventuelles corrélations entre les données de l échoendoscopie pré-opératoire (EE), la radicalité de l exérèse et la survie (Mariette A 195). La survie s est révélée significativement corrélée à : ut (p = 0.003) ou un (p = 0.009), au stade UICC défini par EE (p = 0.004) et la présence d une sténose tumorale non franchissable en EE (p = 0.004). Le caractère complet de la chirurgie était pour sa part significativement associé à la détermination EE du T, du N, et du stade UICC.

5 Les données de l échoendoscopie sont donc fortement corrélées chez des patients opérés d un cancer de l œsophage sans traitement néoadjuvant, aux chances de résection R0 et à la survie. Cet examen est donc non seulement indispensable à l évaluation pré-opératoire mais aussi au pronostic. 3. Quels résultats pour la chirurgie exclusive des cancers oesophagiens de stades 0 - I - II traités dans un centre expert? Mariette (A 195) nous livre l expérience d un centre lillois expert en chirurgie oesophagienne. Sur une période de 20 ans, 179 patients porteurs d un cancer de l œsophage de stades 0 I ou II ont bénéficié d une œsophagectomie en bloc sans aucun traitement néoadjuvant ou adjuvant complémentaire. La mortalité a été remarquablement basse à 1,1 % et la morbidité de 30,7 %. La survie à 5 ans a été de 100 % pour les stades O, 84 % pour les stades I, 49 % pour les stades IIA et de 27 % pour les stades IIB.Les facteurs de mauvais pronostic étaient représentés par un ratio de ganglions envahis supérieur à 0.2, un nombre de ganglions envahis supérieur à 4 et un stade IIB. Au total, le traitement standard du cancer de l œsophage de stades O - I - II reste une oesophagectomie en bloc réalisée dans un centre expert. Cependant, en cas d important envahissement ganglionnaire(plus de 4 ganglions envahis ou ratio de ganglions envahis supérieur à 0.2) un traitement adjuvant post-opératoire peut sans doute être proposé en raison du mauvais pronostic. 4. Cancer de l œsophage localement avancé non métastatique : une amélioration de l association radiochimiothérapique (ARCC)? Depuis l étude Princeps de Herskovic (N Engl J Med 1992 ; 326 : 1593), une ARCC associant 5Fu, cisplatine, à une radiothérapie de 50 gy est considérée comme le traitement standard des cancers de l œsophage localement avancés non métastatiques. Un nouveau schéma ayant compris 4 cures hebdomadaires de cisplatine (30 mg/m²) et CPT 11 (60 mg/m²) puis une radiothérapie de 50 gy étalée sur 4 semaines avec perfusion le 1 er jour de chaque semaine du même schéma de chimiothérapie (cisplatine30 mg/m², CPT mg/m²) a été testé sur un petit effectif par Rigal et al(a197) Sur les 10 patients évaluables, il a été noté 50 % de réponse complète, 30 % de réponse partielle, 10 % de stabilisation et 10 % de progression tumorale. Ces résultats encourageants justifient la réalisation d une étude de phase II.

6 5. Chirurgie des tumeurs du cardia : quelles interventions choisir? Une importante série de 192 patients opérés d une tumeur du cardia dans 36 centres français a été rapportée. Pour les tumeurs Siewert II (situées entre 1 cm au-dessus et 2 cm au-dessous du cardia anatomique), l oesogastrectomie polaire supérieure apparaît plus adaptée que l oesogastrectomie totale permettant un gain en survie globale, un taux de fistule anastomotique plus faible alors mortalité et morbidité sont identiques (Mariette A 104) Pour les tumeurs Siewert III (situées entre 2 et 5 cm au-dessous du cardia anatomique) les gastrectomies élargies aux organes de voisinage permettent en cas de tumeurs localement avancées d obtenir des taux de résection complète et de survie globale comparable à ceux des gastrectomies simples réalisées chez des malades moins évolués, sans aggraver la mortalité ou la morbidité (Mariette A 101) 6. Cancer gastrique héréditaire par mutation du gène de la E-cadhérine : Que proposer aux apparentés sains porteurs de la mutation? Certains cancers gastriques héréditaires sont consécutifs à une mutation du gène de la E-cadhérine. Chez les apparentés sains porteurs de la mutation, la question d une gastrectomie prophylactique est posée. Une réponse est apportée par de Lajarthe-Thirouard et col. (A 169) qui proposa à 4 membres d une même famille dont le père ou la mère était décédé d un adénocarcinome gastrique avec mutation CDH 1 (Q 95 X) une gastrectomie totale prophylactique alors que leur bilan pré-opératoire (gastroscopie avec biopsies et échoendoscopie) était normal. Les pièces opératoires de ces 4 patients porteurs de la mutation apparaissaient macroscopiquement normales. Sur le plan histologique en revanche chaque patient était porteur de 1 à 20 foyers adénocarcinome intra-muqueux de 0.1 à 0.4 cm de diamètre avec cellules indépendantes en bague en chaton, localisés au niveau du fundus. En immunohistochimie avec AC anti-e-cadhérine une expression de E-cadérine était constatée au niveau des foyers tumoraux. En revanche, ces patients ne présentaient ni gastrite ni présence d hélicobacter pylori. Les auteurs conseillent donc chez les patients apparentés sains, porteurs d une mutation de E-cadhérine, une gastrectomie totale prophylactique avec une ablation complète de toute la muqueuse gastrique exigeant un examen extemporané des recoupes.

7 CARCINOME HEPATO-CELLULAIRE : Il faut surveiller la fixation lipiodolée à un mois après Chimio embolisation lipiodolée (C.E.L.)! Depuis la publication de Llovet (Lancet 2002), la C.E.L. connaît un regain d intérêt dans le traitement des CHC non résécables, non transplantables et non accessibles à un traitement local. Est-il possible d améliorer le schéma séquentiel systématique proposé dans cette publication par une C.E.L. «à la carte»? C est la question posée par K. Bernard et col. (A 217) qui avaient précédemment montré sur pièces opératoires que la fixation lipiodolée (FL) était corrélée à la nécrose tumorale. Cette étude rétrospective portant sur 36 patients a classé l importance de la FL par TDM sans injection à un mois en trois niveaux : complète, partielle ou absente. En cas de fixation incomplète ou absente, un mois après la première séance de C.E.L., une deuxième séance était réalisée et évaluée de la même manière au bout d un mois. En cas de FL complète, un mois après la première ou la deuxième séance de C.E.L., 75 % des patients étaient en réponse complète tumorale à 6 mois (régression complète de l hyper vascularisation tumorale en TDM avec injection). En revanche, en cas de FL absente un mois après la première ou la deuxième séance de C.E.L., les patients étaient régulièrement non répondeurs (persistance de l hyper vascularisation tumorale en TDM avec injection ou augmentation de taille de la lésion) Une FL complète précoce apparaît donc comme un facteur prédictif majeur de dévascularisation tumorale à 6 mois et son évaluation pourrait permettre une modulation du rythme des séances de C.E.L. CANCERS DU PANCREAS RESECABLES : Comment améliorer les résultats de la chirurgie? Seulement 10 à 20 % de patients porteurs d un adénocarcinome du pancréas peuvent bénéficier d une chirurgie d exérèse complète (R0). Ce traitement standard, à l épreuve des chiffres, montre ses limites immuables depuis de nombreuses années : En effet, 80 % de ces patients totalement réséqués développeront une récidive loco-régionale ou à distance. Des efforts soutenus doivent donc être poursuivis pour améliorer ces résultats par un traitement adjuvant pré ou post-opératoire. Approche adjuvante post-opératoire : les résultats de l essai ESPAC 1, en faveur d une chimiothérapie post-opératoire par 5 Fu, ont été rapportés (Lacaine A8) peu après leur publication dans le NEJM (cf. revue de presse ci-dessous).

8 Approche néo-adjuvante (pré-opératoire). Cette attitude qui dispose d un rationnel fort, faisait l objet de l étude FFCD 9704 SFRO rapportée par F. Mornex (A90). 41 patients porteurs d un adénocarcinome pancréatique à priori résécable ont été recrutés en quatre ans et traités par une radiothérapie (50 gy /5 semaines) associée à une chimiothérapie par 5 Fu continu et cisplatine. En l absence de progression lors du bilan réalisé trois à quatre semaines après le traitement, la chirurgie était programmée : 12,5 % des patients furent récusés pour progression, 10 % subirent une laparotomie blanche, 14,5 % bénéficièrent d une simple anastomose palliative alors qu une résection curative fut possible chez 63 % d entre eux. En intention de traiter les survies médianes et à 2 ans s élevaient respectivement à 9 mois et 21 % alors qu elles atteignaient chez les 63 % de patients réséqués 13 mois et 36 %. Le taux de récidives loco-régionales se révélait bas (12 %), la progression se faisant surtout sur un mode secondaire. A la lumière de cette étude, il apparaît que l approche néo-adjuvante permet d une part d éviter une chirurgie inutile à des patients rapidement évolutifs et d assurer d autre part un contrôle local satisfaisant des patients réséqués. En revanche, les taux de survie sont décevants en raison de l évolution métastatique invitant sans doute à améliorer le volet chimiothérapique du traitement combiné. G. Lledo, P.Artru.