leucémie lymphoïde chronique traitement des sujets jeunes (1 ère ligne et rechutes)

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1 CENTRE HOSPITALIER CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS UNIVERSITAIRE DE REIMS leucémie lymphoïde chronique traitement des sujets jeunes (1 ère ligne et rechutes) Alain DELMER Hématologie Clinique CHU de Reims DES Hématologie Paris 24 novembre 2011 LLC / sujets «jeunes» / définition? patient susceptible de recevoir un traitement relativement intensif et potentiellement toxique absence de comorbidités : score CIRS faible (< 6) fonction rénale normale (fludarabine) mais. âge médian au diagnostic de LLC = 72 ans comorbidités fréquentes 2 1

2 âge et comorbidités des patients atteints de LLC 3 LLC / approche thérapeutique / sujets «jeunes» Quand traiter? Quelles explorations pré-thérapeutiques? Quel traitement de 1 ère ligne? Existe-t-il un gold standard? Évaluation de la réponse? Surveillance et complications? Cas particuliers (délétion 17p, cytopénies auto-immunes, ) Critères de gravité de la rechute? Traitement de seconde ligne et indication de l allogreffe? 4 2

3 LLC / qui traiter? (1 ère ligne mais aussi lignes ultérieures) stades C immunologique (AHAI, thrombopénie immunologique) AHAI «simple» et AHAI «complexe» «infiltratif» stades A et B avec critères de «maladie active» 5 LLC / recommandations IWCLL Hallek et al., Blood

4 LLC / critères de maladie «active» / IWCLL 2008 au moins un des critères suivants insuffisance médullaire progressive (apparition ou aggravation de cytopénies: anémie et/ou thrombopénie) splénomégalie volumineuse (débord sous-costal > 6 cm) ou progressive ou symptomatique adénopathies volumineuses (au moins 10 cm!) ou progressives ou symptomatiques Progression de la lymphocytose avec augmentation de plus de 50% sur 2 mois ou temps de doublement (TDL) inférieur à 6 mois (avec lymphocytes > 30 G/l) cytopénie auto-immune(ahai ou PTI) ne répondant pas aux corticoïdes signes généraux Hallek et al., Blood LLC / recommandations ESMO Eichhorst et al., Ann Oncol

5 LLC / évaluation pré-thérapeutique / IWCLL 2008 NGI : not generally indicated Hallek et al., Blood LLC / bilan minimal avant traitement (hors essai clinique) / SFH recherche de comorbidités (fonction rénale, scores type CIRS) signes d hémolyse?(rétic, LDH, bili, hapto et Coombs) FISH : del(11q) et del(17p) scanner TAP sérologies HCV et HBV congélation cellules recommandée Hématologie 2010 : 16 (suppl 4)

6 LLC / médicaments avec AMM (2011) agent termes de l AMM Chlorambucil(Chloraminophène*) LLC Fludarabine(Fludara*) Rituximab(Mabthéra*) Alemtuzumab (Mabcampath*) Bendamustine(Levact*) Ofatumumab (Arzerra*) LLC1 ère ligne et rechute LLC : en association avec chimiothérapie en 1 ère ligne et en rechute LLC réfractaire à la fludarabine LLC en 1 ère ligne Utilisation SC mais AMM IV LLC 1 ère ligne si inégilibitépour la fludarabine LLC double réfractaire (àla fludaet au campath) 11 Commentaires sur certains agents chlorambucil alemtuzumab bendamustine 12 6

7 LLC / 1 ère ligne / chlorambucil dose de CLB N pts ORR CR PFS (med) 1 40 mg/m² q4wks % 4% 14 mo 2 40 mg/m² q4wks % 2% 11.7 mo 3 10 mg/m² D1-D7 q 4 wks % 7% 20 mo mg/kg q2wks (dose escalation up to 0.8 mg/kg) % 0% 17.8 mo mg/kg q2wks (6 months) % 2% 9.3 mo 1 CLB vs F, Rai et al. NEJM CLB vs alemtuzumab, Hillmen et al. (UK), JCO CLB vs F vs FC, Catovsky et al. (UK CLL4 trial), Lancet CLB vs F (elderly pts), Eichhorst et al. (GCLLSG CLL3 trial), Blood CLB vs bendamustine; Knauf et al., JCO LLC / 1 ère ligne / alemtuzumab vschlorambucil (CAM307) 297 patients inclus / stades I-II 62% et stades III-IV 33% (Rai) chlorambucil 40 mg/m² x 1 fois toutes les 4 semaines up to 12 mois Mabcampath 30 mg IV x 3/semaine up to 12 semaines prophylaxie Bactrim et famciclovir jusqu à CD4 > 200/µl durée médiane de traitement Mabcampath : 11.7 semaines Chlorambucil : 24.4 semaines réactivation CMV et infections CMV Mabcampath : 68/147 (46.3%) et 16/147 (11%) Chlorambucil : 5/147 (3.4%) et 0/147 (0%) incidence plus élevée de neutropénie (42% vs 23%) Hillmen et al., JCO

8 LLC / 1 ère ligne / alemtuzumab vschlorambucil (CAM307) alemtuzumab chlorambucil ORR 83% 55% CR 24% 2% PFS TFS 23.3 mo 14.7 mo 11/33 pts = 7% MRD négative Hillmen et al., JCO LLC / 1 ère ligne / alemtuzumab vschlorambucil (CAM307) PFS selon le bras de traitement Hillmen et al., JCO

9 LLC / 1 ère ligne / alemtuzumab vschlorambucil (CAM307) PFS selon la réponse au traitement Hillmen et al., JCO bendamustine structure originale/ mécanisme d action original efficacité in vitro si inactivation de la voie p53 étude pivotale: bendamustine vs chlorambucil (Knauf et al., JCO 2009) AMM en 2010 : LLC 1 ère ligne, inéligibilité pour analogues des purines, monothérapie,dose:100mg/m² J1-J2toutesles4semaines (x6cycles) 18 9

10 LLC / 1 ère ligne / bendamustine vschlorambucil bendamustine (n=162) chlorambucil (n=157) réponse globale (OR) 110 (68%) 48 (31%) réponse complète(cr) 50 (31%) 3 (2%) PFS médiane 21.6 mois 8.3 mois survie globale médiane non atteinte 65.4 mois Knauf et al., JCO LLC / 1 ère ligne / bendamustine vschlorambucil Knauf et al., JCO

11 LLC / approche thérapeutique / évolution 1970 agents alkylants(chlorambucil) 1990 fludarabine intensifications avec autogreffe associations fludarabine + cyclophosphamide greffe de moelle allogénique anticorps monoclonaux alemtuzumab rituximab immuno-chimiothérapie réponse maximale RC / MRD 21 LLC / évolution des traitements de première ligne type d approche exemple réponse globale réponse complète MRD «négative» durée rémission agents alkylants analogues des purines analogues + alkylants CLB 40-60% < 10% non attendue 1 à 2 ans Fludarabine 60-80% 8-20% rare (< 15%) 1.5 à 3 ans FC 80-90% 25-35% Ac monocl. campath 80% 20-25% analogues + alkylants + anticorps FCR 95% 50-70% quelques (15-25%) quelques (7%) majorité (> 50%) 3 à 4 ans 1.5 ans > 4 ans adapté de Tam & Keating, Best Pract Res Clin Haematol

12 âge des patients inclus dans les essais prospectifs auteurs étude âge médian Jonhsonet al. CAPvsF 63 ans Leporrieret al. CAPvs ChOPvs F 64 ans Rai et al. CLBvs F 63 ans Hillmenet al. CLBvs CAM 60 ans Catowskyet al. CLBvs FvsFC 65 ans Eichhorstetal. Fvs FC 59 ans Flinnet al. Fvs FC 61 ans Halleket al. FCvsFCR 61 ans 23 LLC / 1 ère ligne / avant l immuno-chimiothérapie supériorité de l association FC (sur F seule) GCLLSG CLL4 (1) US intergroup E2997 (2) UK LRF CLL4 (3) F FC F FC F FC ORR 82.9% 94.5% 59.5% 74.3% 80% 94% CR 6.7% 23.6% 4.6% 23.4% 15% 38% PFS 20 mo 48 mo 19.2 mo 31.6 mo 23 mo 43 mo (1) EichhorstB, Blood 2006 (2) FlinnIW, JCO 2007 (3) Catovsky, Lancet

13 LLC / 1 ère ligne / CLB vs F vs FC (UK LRF CLL4) progression-free survival overall survival Catovsky et al., Lancet yr OS CLB F FC 59 mo 52 mo 54 mo 25 LLC / traitement 1 ère ligne / immunochimiothérapies Etudes non randomisées FR (1) N pts median age yrs ORR 77% (s) 90% (c) RC 28% (s) 47% (c) median PFS 42mo FCR (2) yrs 95% 72% 80 mo OS 85mo 77% (all, 6 yrs) 88% (CR, 6 yrs) R-FCM (3) yrs 93% 82% ND ND FCR-Lite (4) yrs 100% 77% ND ND PCR (5) yrs 91% 41% 32.6mo mediannr ND : non disponible ; NR :non atteinte ; (s): sequential and (c) concomitant (1) Byrd et al. JCO 2011 ; (2) Tam et al., Blood 2008 ; (3) Bosch et al. JCO 2009 ; (4) Foon et al., JCO 2009 ; (5) Kay et al., Blood

14 LLC / traitement 1 ère ligne / immunochimiothérapies Etudes randomisées N pts median age ORR RC median PFS OS CLL8 GCLLSG (1) FC yrs 80% 22% 32.8 mo 83% (3 yrs) FCR yrs 90% 44% 51.8 mo 87%(3 yrs) CLL 2007 FMP (GCFLLC-MW & GOELAMS) (2) FCR yrs 88% 65% ND ND FCCam yrs 86% 51% ND ND ND : non disponible (1) Hallek et al., Lancet 2010 ; (2) Leprêtre et al., ASH 2009 and submitted 27 essai CLL8 du GCLLSG FC versusfcr FCR > FC enregistrement rituximab dans la LLC 1 ère ligne FCR = gold standard 28 14

15 LLC / FCR vsfc / réponse / CLL8 trial (GCLLSG) FC (n = 409) FCR (n= 408) pvalue PFS (3 ans) 45% 65% < stades B stades C del(17p) IgVHmuté (n = 229) IgVHnon muté (n = 390) 45% 45% 0% 55% 35% 69% 57% 18% 80% 55% < Survie globale(3 ans) 83% 87% stades B stades C del(17p) 81% 85% 37% 90% 81% 38% Hallek et al., Lancet LLC / FCR vsfc / PFS / CLL8 trial (GCLLSG) survie sans progression 65% 45% Hallek et al., Lancet

16 LLC / FCR vsfc / PFS / CLL8 trial (GCLLSG)/ stades B vsc survie sans progression 69% 57% 45% Hallek et al., Lancet LLC / FCR vsfc / survie globale / CLL8 trial (GCLLSG) survie globale (FCR vsfc) survie globale selon la réponse FC 87% 83% FCR RC PR SD PD p = Hallek et al., Lancet 2010 Hallek et al., ASH

17 LLC / 1 ère ligne / CLL8 / FCR vsfc / résumé des résultats FC (n = 409) FCR (n = 408) réponse complète (RC) 21.8% 44.1% réponse globale (RP) 88.4% 95.1% survie sans progression (médiane) 32.8 mois 51.8 mois survie globale à 3 ans 82.5% 87.2% Hallek et al., Lancet LLC / 1 ère ligne / CLL8/ FCR vsfc / facteurs pronostiques Survie sans progression Survie globale Hazard ratio p Hazard ratio p FCR < B2M > 3.5 mg/l < PS ECOG del(17p) < < VH non muté âge > 60 ans leucocytes > 50 G/L Hallek et al., Lancet

18 FCR vsfc / survie globale / CLL8 trial GCLLSG / FISH survie globale en fonction des données cytogénétiques (FISH) pronostic péjoratif de la délétion 17p quel que soit le bras de traitement FC FCR 17p- 17p- Hallek et al., Lancet LLC / inactivation de la voie p

19 LLC / mutations de TP53 / fréquence (stades B et C -1 ère ligne) cohorte CLL4 du GCLLSG : F vsfc 1 ère ligne (stades B et C) 328/375 cas analysés HPLC (exons 2 à 11) mutations retrouvées dans 8.5% des cas (28/328) sans délétion 17p dans 4.5% des cas (14/291) avec délétion 17p dans 4% des cas majorité des cas avec une délétion 17p ont une mutation sur l autre allèle du gène TP53 (14/16 soit 87%) Zenz et al., JCO LLC / mutations de TP53 / survie aucune réponse complète si mutation de TP53 pronostic beaucoup plus péjoratif et identique dans les deux sousgroupes (mutation isolée ou associée à délétion 17p) mutation de TP53 : paramètre le plus fort en analyse multiparamétrique survie sans progression survie globale pas de del(17p) ni mutation TP53 pas de del(17p) ni mutation TP53 mut.tp53 sans del(17p) del(17p) mois del(17p) mutation TP53 sans del(17p) mois Zenz et al., JCO

20 LLC / altérations de la voie p53 Nécessité d évaluer correctement la voie p53 avant traitement FISH (délétion 17p) Recherche de mutation du gène TP53 Etude de la fonctionnalité de la voie p53 par cytométrie en flux 39 CLL8 trial / FCR vs FC / toxicité hématologique Evènements indésirables de grade 3/4 Total number of patients with 1 grade 3/4 event FC FCR p 248 (62.6%) 309 (77.5%) < Hematological toxicity 39.4% 55.7 % < Neutropenia 21.0% 33.7% < Leukocytopenia 12.1% 24.0% < Thrombocytopenia 10.9% 7.4% 0.09 Anemia 6.8% 5.4% 0.42 Infection 14.9% 18.8% 0.14 Tumor lysis syndrome 0.5% 0.2% 0.55 Cytokine release syndrome 0.0% Hallek et al., ASH 2008 et Lancet

21 LLC / chimiothérapie FCR / complications / prophylaxies lymphopénie CD4 durable prophylaxies anti-zostérienne et anti pneumocystisjirovecipar valaciclovir et cotrimoxazole(jusqu à CD4 > /µl) irradiation des produits sanguins labiles Pas de monitoring systéma que du CMV ( alemtuzumab) cytopénies parfois très durables parfois retardées cytopénies auto-immunes (AHAI)? syndromes myélodysplasiques? 41 LLC / traitement 1 ère ligne / immunochimiothérapies (suite ) Etudes non randomisées N pts median age ORR RC median PFS campath (1) yrs 83% 24% 14.6 mo mediannr OS CFAR (2) yrs 92% FCO (3) yrs 77% (l) 73% (h) 70% (a) 57% (s) 32% (l) 50% (h) BR (4) yrs 91% 33% 38 mo (a) 15 mo (s) ND 70%(2 yrs) NR 76%(1.5 yr) median NR ND ND ND : non disponible ; NR :non atteinte ; (a) all cohort and (s) del(17p) ; (l): O = 500 mg and (h) O = 1000 mg (1) Hillmen et al., JCO 2007 ; (2) Parikh et al., Blood 2011 ; (3) Wierda et al., Blood 2011 ; (4) Fischer et al., ASH

22 CLL / 1 ère ligne / bendamustine + rituximab (BR) / CLL2M 117 patients / âge médian 64 ans / stades B 41% et stades C 48% bendamustine 90 mg/m² J1-J2 toutes les 4 semaines x 6 cycles rituximab 375 mg/m² J1 C1 puis 500 mg/m² J1 C2 à C6 réponse globale (OR) 100 (91%) réponse complète (CR) 36 (33%) réponse partielle (PR) 61 (51%) 76% des patients toujours en rémission après 18 mois survie sans progression non atteinte étude MRD : sang (< 10-4 ): 29/50 pts moelle négative chez 7/25 pts n Fischer et al., ASH CLL / 1 ère ligne / bendamustine + rituximab (BR) / CLL2M réponse en fonction des caractéristiques cytogénétiques (FISH) Sous-groupe génétique n OR n (%) CR n (%) PR n (%) del(11q) (90,5) 9 (42,9) 10 (47,6) (89,5) 3 (15,8) 14 (73,7) del(17p) 7 3 (42,9) 0 3 (42,9) IgV H non muté (88,9) NR NR Fischer et al., ASH

23 LLC / évaluation de la MRD MRD négative = MRD indétectable technique seuil de sensibilité cytométrieen flux : combien de couleurs? nécessité d analyser un grand nombre d évènements (lymphopénie profonde après traitements avec monoclonaux) biologie moléculaire : PCR IgHconsensus ou clone spécifique? (sensibilité de ) pertinence clinique démontrée? 45 LLC / RC et MRD non détectable EFS et OS La durée de la survie sans progression et celle de la survie globale sont conditionnées par la qualité de la réponse au traitement obtention d une réponse complète maladie résiduelle non détectable 46 23

24 LLC / 1 ère ligne / FCR / survie sans progression / MRD FCR RC 70% (Keating 2005) 78% MRD(-) par cytométrie 2 couleurs 48% MRD(-) par PCR IgH consensus cytométrie PCR (10-4 ) Tam et al., Blood 2008, 112: LLC / rechutes / MRD non détectable et survie globale (1) alemtuzumab 18 A + autogreffe 4 A + fluda 2 Moreton et al., JCO 2005, 23 :

25 LLC / rechutes / MRD non détectable et survie globale (2) Moreton et al., JCO 2005, 23 : LLC / 1 ère ligne / CLL8/ FCR vsfc / maladie résiduelle (1) MRD (moelle) + 2 mois après traitement % patients avec MRD non détectable 100 MRD-negative patients (%) p< FC R-FC Boettcher et al., ASH 2008 : abstr #

26 LLC / 1 ère ligne / CLL8/ FCR vsfc / maladie résiduelle (2) valeur prédictive de la MDR (sang) + 2 mois après traitement sur la durée de la survie sans progression (ensemble de la cohorte) 1.0 cut-off n events 0.8 < < < mo 35 mo nr 10-4 < p < time (months) Boettcher et al., ASH 2008 : abstr # LLC / 1 ère ligne / CLL8/ FCR vsfc / maladie résiduelle (3) valeur prédictive de la MDR (sang) / FC vsfcr survie sans progression time (months) < < FC 10-2 FCR FC cut-off n events < < RFC cut-off n events < < Boettcher et al., ASH 2008 : abstr #

27 LLC / MRD / survie sans progression et survie globale Kwok et al., ASH 2010: abstr # LLC / MRD non détectable et survie (sans progression et globale) 137 pts (1996 à 2007) sélectionnés sur (1) réponse de bonne qualité après traitement et (2) étude de la MRD réalisée (moelle, cytométrie, sensibilité 10-4 ) Traitements divers : CLB 13 pts, fluda17 pts, FC 58 pts, FC + R ou M 8 pts, alemtuzumab29 pts, ASCT 7 pts, autres 5 pts Résultats : RC 48 pts, RCi24 pts, RPn27 pts et RP 38 pts MRD négative dans 58 cas (42.3%) ( RC 28, RCi20, RPn3 et RP 7) Kwok et al., ASH 2010: abstr #

28 LLC / MRD non détectable et survie sans progression survie sans progression univariée Multivariée Hazard ratio plaquettes (100 G/L) traitement antérieur (O/N) type de traitement réponse (RC, nrp, RP) < MRD < 0.01 %(moelle) < < Kwok et al., ASH 2010: abstr # LLC / MRD non détectable et survie globale survie globale univariée multivariée Hazard ratio âge hémoglobine (10 g/l) plaquettes (100 G/L) traitement antérieur (O/N) < fludarabine(o/n) 0; type de traitement réponse (RC, nrp, RP) < MRD < 0.01 %(moelle) < Kwok et al., ASH 2010: abstr #

29 LLC / MRD non détectable et survie (sans progression et globale) 137 pts (1996 à 2007) sélectionnés sur (1) réponse de bonne qualité après traitement et (2) étude de la MRD réalisée (moelle,cytométrie, sensibilité 10-4 ) Traitements divers : CLB 13 pts, fluda17 pts, FC 58 pts, FC + R ou M 8 pts, alemtuzumab29 pts, ASCT 7 pts, autres 5 pts Résultats : RC 48 pts, RCi24 pts, RPn27 pts et RP 38 pts MRD négative dans 58 cas (42.3%) ( RC 28, RCi20, RPn3 et RP 7) Patients en 1 ère ligne de traitement (58 pts) MRD négative 24 pts, positive 34 pts Survie sans progression (5 ans) : 89% (95% CI 55-97)vs0% (95% CI < 1%) Survie globale (5 ans) : 95% (95% CI 61-99) vs53% (95% CI 15-74%) L obtention d une MRD négative (non détectable) est un paramètre indépendant prédictif de la survie (analyse multiparamétrique) et l objectif le plus pertinent du traitement dans la LLC (dès la première ligne) Kwok et al., ASH 2010: abstr # LLC / essais avec étude prospective de la MRD Moreno et al., Best Pract Res Clin Haematol

30 CLL 2007 FMP principaux résultats (1) 178 pts inclus en 15 mois 165 randomisés arrêt en janvier 2009 car 6 décès toxiques dans bras FCCam ultérieurement (chez les 165 pts randomisés) : FCCam : 8 décès 4 LNH (dont 2 EBV+), 1 mucormycose, 1 choc septique (p. aeruginosa), 2 arrêts cardiaques (neutropénie) FCR: 2 décès progression taux de réponse (réponse globale et RC) non significativement différents entre les 2 bras FCR FCCam réponse globale 87.8% 85.5% ns réponse complète 64.6% 50.6% ns Leprêtre et al., ASH CLL 2007 FMP principaux résultats (2) taux de réponse «complète» très élevé dans bras FCR mais biopsie médullaire manquante dans pourcentage important de cas maladie résiduelle (MRD) évaluée à M9 (cytométrie 6 couleurs) sensibilité échantillon RC-IP FCR RC-IP FCCam x10-5 sang 66.7% 53% sang + MO 41.7% 25% 19 échantillons de moelle MRD(+) alors que MRD(-) dans le sang pas de sang MRD(+) alors que MRD indétectable dans la moelle Letestu et al.,

31 LLC / MRD / commentaires Obtention d un statut de MRD non détectable corrélée avec survie sans progression et survie globale prolongées MRD non détectable = surrogate de la PFS et de l OS? et donc critère de jugement pour l évaluation des nouvelles drogues et/ou stratégies thérapeutiques? Et les RP MRD(-)? Partagent-elles réellement le même pronostic que les RC MDR(-)? Quelle(s) intervention(s) si MRD toujours détectable après traitement efficace : consolidation? entretien? Non applicable actuellement aux sujets âgés : toxicité des traitements susceptibles d aboutir à des RC MRD(-) 61 LLC / facteurs pronostiques / résumé stade A pas de prolifération TDL long > 12 mois thymidine kinase sérique N ale B2M normale CD38(-) bon pronostic présence de mutations somatiques VH ZAP70(-) del(13q) isolée ou absence d anomalie cytogénétique mauvais pronostic stades B ou C signes de prolifération TDL court (< 12 mois) thymidine kinase élevée B2M élevée CD38(+) absence de mutations somatiques VH ZAP70(+) del(11q), del(17p), caryotype complexe, t(14;19) 62 31

32 LLC / protocole FMP 2010 (Intergroupe LLC) FCR (standard) versus FCR avec préphase de rituximab à forte dose Objectif principal : RC MRD(-) Hypothèse : 35% 50% Évaluation MRD à M9 (CMF 8 couleurs / comparaison Rq PCR / BOM mandatory) Scanner à M9 (relecture centralisée) Suivi MRD régulier (sang) 63 LLC / évaluation après traitement / IWCLL 2008 Hallek et al., Blood

33 LLC / utilité de l imagerie dans la surveillance des patients? Limited clinical relevance of imaging techniques in the follow up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia : results of a meta-analysis pts (essais CLL4, CLL5 et CLL8 du GCLLSG) 2111 imageries dont 569 scanners réalisés durant le suivi 481 progressions 372 (77%) d entre elles détectées par la clinique ou l hémogramme scanner ou échographie décisifs (PD) dans 44 (9%) et 29 (6%) cas re-traitement basé sur l imagerie (ggl > 5 cm) dans 2 sur 176 cas (1%) masse tumorale initiale (ganglion > 5 cm) sans impact pronostique sur la survie sans progression ou la survie globale suivi des patients = examen clinique et hémogramme (IWCLL 2008) Eichhorst et al., Blood Cas particuliers LLC avec délétion 17p (inactivation voie p53) médiocre résultats avec le standard FCR pas de traitement consensuel mais association alemtuzumab+ corticoïdes à fortes doses souvent utilisée Indication allogreffe si éligibilité pour la procédure cytopénies auto-immunes «actives» 66 33

34 LLC / algorithme de traitement / 1 ère ligne stade état général cytogéné tique standard options stade A-B sans symptome NA NA abstention Traitement des pts à haut risque? stade C ou maladie (A /B) symptomatique pas (peu) de comorbidité(s) «Go Go» pas de del(17p) del17p) FCR A, FA, FCR allogreffe FCR-lite, PCR, FR, BR, FA, FCA R+HDM, A+R comorbidités présentes «Slow Go» pas de del(17p) del(17p) CLB A? CLB+R, B, BR,CLB+0, FCR-lite, PCR R+HDM, A+R adapté de Foon & Hallek, Leukemia 2009 et Hallek, ASH LLC / traitement de 1 ère ligne / recommandations SFH Patients sans del(17p) Chez le patient sans comorbidité associée, le traitement vise à obtenir une réponse maximale qui est, par ailleurs, corrélée à la durée de la réponse. Le traitement repose sur l association FCR pendant six cycles mensuels. La fludarabine et le cyclophosphamide sont habituellement prescrits en France per os. Hématologie 2010 : 16 (suppl 4)

35 LLC / médiocre pronostic des rechutes précoces survie globale des patients en rechute après FC ou FCR (étude CLL8) selon la durée de rémission (calculée à partir du début du traitement de seconde ligne ) Stilgenbauer, Hematology 2010 (educational program ASH) 69 LLC / rechutes après FCR / devenir 300 pts FCR 1 ère ligne 112 rechutes/réfractaires traitements variés : FCR-like (33 pts), CFAR (9 pts), rituximab ±GM-CSF ou corticoïdes (26 pts), campath (16 pts), divers autres traitements dont phases I CR 17 (16%) et PR 46 (41%) survie médiane 33 mois (OS 40% à 5 ans) pronostic conditionné par délai 1 ère ligne rechute : délai N pts ORR CR OS (mo) < 36 mo 43 42% 12% mo 69 65% 17% 44 Keating et al. ASH

36 LLC «graves» ou «ultra high-riskcll» / définition Stilgenbauer, Hematology 2010 (educational program ASH) 71 LLC / rechute et réfractaire fluda / immunochimiothérapies Etudes non randomisées N pts median nb previous Tx fluda refractory ORR RC remission duration FCR (1) % 74% 30% 21 mo PCR (2) % 75% 25% 25 mo FluCam (3) % 83% 31% 13 mo FCCam (4) % 68% 22% NR CFAR (5) % 65% 29% 11 mo FCR +Lu (6) % 65% 52% 29 mo BendaR (7) % 59% 9% 15mo (1) Badoux et al. Blood 2011 ; (2) Lammana et al., 2006 ; (3) Elter et al. JCO 2005 ; (4) Elter et al., ASH 2010 ; (5) Badoux et al., Blood 2011 ; (6) Byrd et al., Blood 2010 ; (7) Fischer et al., JCO

37 LLC / rechute et réfractaire fluda / immunochimiothérapies Etudes randomisées N pts median nb previous Tx fluda refractory ORR RC remission duration FC versusfcr (REACH) (1) FC % 58% 13% 21 mo FCR % 70% 24% 31 mo F versusflucam (2) F % 68% 16% 21 mo FCam % 85% 30% 30 mo (1) Robak et al. JCO 2010 (2) Engert et al. ASH LLC réfractaires / alemtuzumab SC / GCLLSG CLL2H trial patients = 103 ORR 34% (CR 4%, PR 30%) PFS médiane 7.7 mois OS médiane 19.1 mois facteurs pronostiques (OS) : âge, ECOG, B2M et TK mais pas la cytogénétique Stilgenbauer et al., JCO

38 LLC réfractaires à la fludarabine et/ou avec del(17) / CLL2O 120 patients inclus / F-refract : 55, 17p rechutes : 26 et 17p 1 ère ligne : 39 alemtuzumab 30 mg SC x 3/semaine (jusqu à 12 semaines) dexaméthasone 40 mg J1-J4 toutes les 2 semaines allogreffe si éligibilité et donneur entretien alemtuzumab 30 mg SC toutes les 2 semaines sinon données d efficacité (87 patients évaluables) (août 2011): F-réfract (n = 40) 17p rechutes (n = 17) 17p1 ère ligne (n = 30) réponse globale 70% 80% 97% réponse complète 5% 0% 20% median PFS 8.4 mo 10.4 mo 16.9 mo median OS 12 mo 15 mo NR Stilgenbauer et al., ASH 2010 ASH 2011? 75 LLC / algorithme de traitement / rechutes rechute état général cytogéné tique standard options (essais) précoce (< 1 an) = mal réfractaire pas (peu) de comorbidité(s) «Go Go» pas de del(17p) del17p) B, O, A ou FA allo A ou FA allo Flavopiridol, lenalidomide R + HDM A + R Comorbidités «Slow Go» pas de del(17p) Clb, O, B, A, F, P, 2-Cda BR, B, lenalidomide, R + HDM, R + A del17p) A ou FA tardive (> 1 an) «Go Go» ou «Slow Go» pas de del(17p) reprendre 1 ère ligne adapté de Foon & Hallek, Leukemia 2009 et Hallek, ASH

39 LLC / place de l autogreffe? EBMT study : ASCT (TBI-EDX ou BEAM) versus surveillance patients en 1 ère ou 2 nde RC ou VGPR 223 pts (dont 83% après 1 ère ligne) médiane 51 mois médiane 24 mois 42% 24% survie sans progression survie globale Michallet et al., Blood Blood 2011, 117(23) 78 39

40 LLC / allogreffe RIC / essais prospectifs Dreger Sorror Brown Khouri Schetelig Delgado n conditionnt FC ± ATG F/TBI 2 FB FCR ± ATG FB/ATG FM/CD52 % geno-id 41% 63% 33% 82% 43% 49% PFS 4 ans 42% 39% 34% 44% 58% 45% OS 4 ans 70% 50% 54% 48% 69% 51% NRM 4 ans 21% 23% 17% ND 15% 26% cgvh extensive 52% 50% 38% 58% 21% 5% suivi méd(ans) Dreger P et al., ASH 2008 Sorror ML et al., JCO 2008 Brown JR et al., Biol Blood Marrow Transplant 2006 Khouri IF et al. Br J Haematol 2007 Shetelig J et al., JCO 2003 Delgado J et al. Blood from Dreger P, Hematology 2009 (educational program ASH) 79 LLC / allogreffe RIC / GCLLSG CLL3X trial LLC progressive avec VH non muté, rechute après fluda < 12 mois, échec ASCT conditionnement : Bras A : fluda + cyclo + CSA + MM Bras B : fluda + cyclo + TBI 2 Gy + alemtuzumab Bras C: fluda + cyclo + busulfan (4 mg/kg x 3 jrs) 113 patients inclus éligibles 100 allogreffés90 âge médian : 53 ans (27 à 65) stade Binet (max) A / B / C : 9 / 38 / 40 VH non muté : 96% del(11q) : 26/71 - del(17p) : 13/71 - del(11q) ou del(17p) : 55% résistance à la fludarabine: 50% échec ASCT : 19/78 (24%) donneur non apparenté : 60% Dreger et al., Blood

41 LLC / allogreffe RIC / GCLLSG CLL3X trial durée hospitalisation : médiane 22 jours (0 à 91) non prise : 8 pts (reconstitution autologue) (conditionnement A : 6/8) GVHD aiguë grade III-IV : 14% GVHD chronique extensive : 52%(4 ans) NRM (4 ans) : 23%(IC 9-28) réponse complète MRD(-) 49% et réponse complète MRD(+) 25% rechute(4 ans) : 42% survie globale (4 ans) : 65% facteurs pronostiques péjoratifs : T-déplétion, donneur non apparenté, ASCT antérieure, résistance à la fludarabine pas d influence pronostique de la cytogénétique (délétion 11q ou 17p) EFS significativement supérieure si MRD négative à 12 mois Dreger et al., Blood LLC / allogreffe RIC / GCLLSG CLL3X trial Suivi des 90 patients allogreffés (113 inclus 100 éligibles 90 greffés) NRM(non relapse mortality) rechutes survie sans progression survie globale Dreger et al., Blood

42 LLC / allogreffe (GCLLSG CLL3X trial) / MRD signification pronostique de la MRD à 12 mois Bottcher et al., Blood Rev Allo-SCT is a reasonable treatment option for eligible patients with previously treated, poor-risk CLL. Criteria for poor-risk disease: - non-response or early relapse(within 12 months) after purine analogue-containing therapy; - relapse(within 24 months) after purine analogue combination therapy or treatment of similar efficacy (i.e., autologous SCT); - p53 deletion/mutation (del 17p13) requiring treatment. These patients should be discussed with a transplant center as early as possible to avoid extensive cytotoxic pretreatment or disease transformation. Dreger et al., Leukemia

43 LLC / rechutes après FCR (1) Les 3 principales questions pour la décision thérapeutique délai rechute? fin du traitement progression ou nécessité de reprise d un traitement? 6 mois (F seule), 12 mois, 24 mois voire plus âge? état général? comorbidités? fonction rénale cytopénies antérieures sous/après FCR? fonctionnalité voie p53? FISH 17p mutations TP53 85 LLC / rechutes après FCR (2) Rechutes précoces sujets éligibles pour l allogreffe indication de greffe consensuelle meilleur traitement avant allogreffe? - inactivation p53 alemtuzumab + corticoïdes - p53 fonctionnelle : FCR, Benda R, alemtuzumab, R-DHAP, R-ESHAP, OFAR - nécessité suivi MRD (intervention immunologique) 86 43

44 LLC / rechutes après FCR (3) Rechutes précoces sujets non éligibles pour l allogreffe sujets fit : - inactivation p53 : essai thérapeutique, alemtuzumab+ corticoïdes - p53 fonctionnelle : essai thérapeutique, CFAR, OFAR, R- benda, alemtuzumab sujets unfit: - essai clinique, R-benda, corticoïdes HD +? 87 intergroupe LLC / essais «académiques» < 65 ans > 65 ans (sujets fit) > 65 ans (sujets unfit) del(17p) 1 ère ligne CLL 2010FMP (2011 LLC 2007 SA (2007 ICLL02 «pickthe winner» (2012) CLL2O ICLL03 (RICAC PMM) 2 nde ligne ICLL01 BOMP (2012) CLL2O (2007) ICLL03 RICAC PMM (70 ans) - CLL2O 88 44

45 LLC / essais «promotion industrielle» / certains centres seulement 1 ère ligne 2 nde ligne sujets fit SAWYER (FC + rituximabsc) (Mabtherahalozyme) MABLE (BR vs CLB+R) CLL009(lenalidomide, LLC réfractaires) CLL002(entretien lenalidomide pts en 2 nde ou 3 ème RC ou RP) PROLONG - OMB (entretien ofatumumab pts en 2 nde ou 3 ème RC ou RP) OMB114242(ofatumumab chez pts bulky F-réfractaires vs best physician choice) sujets unfit CLL11 (CLB vsclb+ R ou GA101) MABLE (BR vsclb + R) MABLE (BR vs CLB+R)