Traitements medicaux des cancers de voies biliaires : y a-t-il (enfin) des progres?

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1 Medical treatments of bile duct carcinoma: is there anything new? Bruno Chauffert (1), Jean-Paul Joly (2) 1 CHU Amiens Sud-Salouel, service d oncologie medicale, Avenue Laennec, Amiens cedex 1, France 2 CHU Amiens Nord, service d hepato-gastroenterologie, Place Victor Pauchet, Amiens cedex 1 France <chauffert.bruno@chu-amiens.fr> Traitements medicaux des cancers de voies biliaires : y a-t-il (enfin) des progres? Resume Le traitement a visee curative des cholangiocarcinomes intrahepatiques (CC), des cancers des voies biliaires extrahepatiques (cancers du hile, de la vesicule biliaire, du choledoque extra- ou intrapancreatique) et des ampullomes repose sur la chirurgie. Le scanner thoracoabdominal est l examen de premiere intention, il est complete par l IRM avec cholangiographie pour les formes operables. La laparoscopie, premier temps de l intervention chirurgicale, permet de detecter un envahissement ganglionnaire et/ou une carcinose peritoneale. Le drainage biliaire n est pas indique chez les patients dont la tumeur est d emblee resecable. Par contre, un drainage efficace est primordial pour les patients dont la tumeur est non resecable afin d eviter les complications de la cholestase et de permettre les traitements antitumoraux palliatifs. La recherche d une hepatopathie sous-jacente (cholangite sclerosante primitive, hepatite chronique, cirrhose associee) est systematique. Le schema de reference pour la chimiotherapie des formes avancees ou metastatiques est l association de cisplatine, 25 mg/m 2, a J1 et J8 et de gemcitabine, mg/m 2 a J1 et J8 tous les 21 jours. La radiochimiotherapie neoadjuvante suivie de transplantation hepatique est une option a privilegier pour les CC perihilaires repondant a des criteres stricts de selection. Malgre l absence de preuve evidente d efficacite a l echelon de la population globale, un traitement adjuvant par radiochimiotherapie ou chimiotherapie peut^etre proposepourles patientsenresection R1 et/ou avec atteinte ganglionnaire. L inclusion dans un essai therapeutique doit ^etre privilegiee. n Mots cles : cholangiocarcinome, cancer des voies biliaires, drainage biliaire, cisplatine, gemcitabine Pour citer cet article : Chauffert B, Joly JP. Traitements medicaux des cancers de voies biliaires : y a-t-il (enfin) des progres? Hepato Gastro 2013 ; 20 : doi : /hpg doi: /hpg HEPATO-

2 Mise-au-point HEPATO Abstract Treatment with curative intent of intrahepatic cholangiocarcinoma, adenocarcinoma of the extrahepatic biliary tract (hilum, gallbladder, extra- or intra-pancreatic bile duct) and ampulloma remain based on surgery. CT scan is the first-line investigation and is completed by MRI if surgery is planned. Laparoscopy is the first time of surgery and detect lymph node invasion and/or peritoneal carcinomatosis. Biliary drainage is not indicated in patients with resectable disease. Drainage is essential for patients with unresectable tumor to avoid complications of cholestasis and allow palliative treatments. The search for an underlying liver disease (primary sclerosing cholangitis, chronic hepatitis, cirrhosis) is systematic. The standard regimen for advanced or metastatic disease is the combination of cisplatin 25 mg/m 2 on day 1 and day 8 and gemcitabine 1,000 mg/m 2 on days 1 and 8 every 21 days. Neoadjuvant radiochemotherapy followed by liver transplantation is a valuable option for perihilar cholangiocarcinoma meeting strict selection criteria. Despite the absence of clear evidence of effectiveness at the level of the overall population, adjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy may be offered in case of R1 resection and/ or of lymph node involvement. Inclusion in a clinical trial should be encouraged. n Key words: cholangiocarcinoma, biliry tract cancer, biliary drainage, cisplatine, gemcitabine L e traitement a visee curative des cholangiocarcinomes intra-hepatiques (CC), des cancers des voies biliaires extrahepatiques (CVB : cancers du hile, de la vesicule biliaire, du choledoque extra- ou intrapancreatique) et des ampullomes repose essentiellement sur l exerese mais un tiers seulement des patients est candidat a laresection [1]. Les traitements non chirurgicaux sont indiques pour preparer la chirurgie (approche neoadjuvante), la completer (approche adjuvante) ou a titre palliatif pour ralentir l evolution et traiter les sympt^omes chez les patients inoperables. Mis en œuvre par les equipes pluridisciplinaires experimentees, ces traitements participent a une prolongation de la survie en maintenant la qualite de vie. Les questions a se poser des le debut de la prise en charge sont les suivantes : La tumeur est-elle metastatique? La tumeur est-elle resecable d emblee? Y a-t-il necessite d un drainage biliaire? Quel est l etat du foie non tumoral? Y a-t-il indication a une chimiotherapie? Si oui laquelle? La prise en charge des formes metastatiques C est la situation clinique la plus frequente qui concerne au moins 2/3 des patients. En faire la preuve La decouverte de metastases contre-indique en principe la resection. Le bilan d extension doit ^etre exhaustif et permettre d affirmer les metastases avec certitude. Une histologie doit ^etre obtenue en cas de masse extrahepatique si l imagerie est incertaine et si une resection reste envisageable. Le scanner est l imagerie de reference qui suffit le plus souvent au diagnostic des metastases avec une grande probabilite. Le scanner objective la dilatation des voies biliaires et la localisation de la stenose, m^eme s il ne permet pas toujours une visualisation exacte de l extension de la tumeur intrahepatique. L exploration des adenopathies hilaires, pediculaires ou abdominales peut poser probleme, HEPATO- 199

3 La plupart des cancers des voies biliaires surviennent sans facteur de risque particulier et les fonctions hepatiques sont alors normales. Dans 30 % des cas, le cancer survient sur une maladie hepatique favorisante. La cholangite sclerosante primitive (CSP), surtout si elle est associee a une maladie inflammatoire chronique de l intestin (MICI), est un facteur de risque qui impose un depistage regulier du CC (risque cumule de l ordre de 9 %, allant jusqu a 25 % en cas de MICI associee) et un facteur de risque de cancer colorectal [10]. Les maladies chroniques du foie et la cirrhose (hepatites B ou C chroniques et alcooliques, hepatopathie metabolique, surcharge en fer) predisposent aussi aux formes intrahepatiques de CC [11, 12]. D autres maladies hepatiques sont soupçonnees de favoriser les cholangio- notamment dans un contexte d infection biliaire ou de cholangite scerosante. L IRM, avec cholangiopancreatographie, est indispensable pour l exploration des formes localisees, avant toute option chirurgicale. Elle permet de determiner le niveau de l obstacle et l extension en donnant une cartographie biliaire de façon non invasive. Il n y a pas d argument pour la realisation systematique d un TEP-scanner qui doit ^etre reserve au bilan des lesions operables s il y a un doute sur une extension extrahepatique. L absence de fixation extrahepatique permet, si la tumeur hepatique fixe, d ecarter un adenocarcinome d une autre origine (pancreas, tube digestif, sein, poumon). La laparoscopie preoperatoire est l examen complementaire ultime pour diagnostiquer une atteinte ganglionnaire ou une carcinose peritoneale non detectees par l imagerie. Une preuve histologique est indispensable avant d envisager toute chimiotherapie, radiotherapie ou utilisation de molecules ciblees. Le scanner thoraco-abdominal est l examen de reference pour detecter les metastases. La laparoscopie, premier temps de l intervention chirurgicale, permet de preciser l envahissement ganglionnaire par un examen histologique extemporane et/ou la presence d une carcinose peritoneale qui contre-indiquent l exerese Le drainage biliaire est-il assure? Comme pour le cancer du pancreas, le drainage ne semble pas indique chez les patients qui peuvent ^etre operes d emblee [1, 2]. En revanche, lorsqu une chirurgie a visee curative n est pas possible, un drainage efficace est un objectif primordial afin de supprimer le prurit d^u a la cholestase, les douleurs en rapport avec une distension des voies biliaires et/ou de traiter une angiocholite. Il est imperatif si la bilirubinemie superieure a 250 mmol/l et doit ^etre realise avant d envisager les traitements antineoplasiques. La chimiotherapie et la radiotherapie ne sont pas suffisantes pour assurer seules le drainage. Le drainage doit ^etre assure par des stents metalliques couverts autoexpansibles, places par voie endoscopique retrograde ou par voie percutanee. La voie percutanee semble plus performante, avec moins de complications infectieuses [3]. L abord endoscopique est prefere en cas de localisations sous-hilaires de type I ou II, avec mise en place d une prothese a droite et a gauche. L objectif est de drainer le maximum de voies biliaires intrahepatiques. La voie endoscopique permet de traiter dans le m^eme temps une stenose duodenale associee par une prothese autoexpansive. Les protheses plastiques sont choisies tant que le choix definitif de la prise en charge n est pas fait ou si un traitement par phototherapie est envisage. Elles doivent ^etre changees tous les trois mois. Les stents metalliques autoexpansifs sont preferes en cas de traitement definitif ; elles assurent un meilleur drainage avec une efficacite plus longue. La duree mediane de fonctionnement des stents metalliques est de l ordre de l annee ; le remplacement est efficace dans 78 % des cas [4]. La therapie photodynamique (PDT) associe l injection IV d un agent photosensiblisant (Photofrin 1 ) qui se fixe preferentiellement dans les cellules tumorales et une excitation de cette substance par un faisceau lumineux guide par l endoscopie biliaire. La PDT semblait une solution elegante pour completer le drainage par stent [5]. Deux etudes randomisees montraient une augmentation significative de la survie [6, 7]. Cependant une autre etude randomisee a montre une survie plus courte apres utilisation de la PDT comparativement au drainage seul suivi de chimiotherapie [8]. La PDT reste une technique reservee aux equipes pluridisciplinaires, encore en cours d evaluation [9]. Le drainage biliaire n est pas indique chez les patients dont la tumeur est d emblee resecable. En revanche, un drainage efficace est un objectif primordial pour les patients dont la tumeur est non resecable afin d eviter les complications de la cholestase et de permettre les traitements antitumoraux ulterieurs Quel est l etat du foie non tumoral? 200 HEPATO-

4 Mise-au-point HEPATO carcinomes : les kystes congenitaux du choledoque, la maladie de Caroli, les hamartomes biliaires, la papillomatose biliaire, la lithiase biliaire intrahepatique, le thorotrast utilise autrefois comme agent de contraste en radiologie ou la distomatose. Le risque de degradation des fonctions hepatiques apres intervention est d autant plus grand qu il existe une maladie chronique sous-jacente. Il doit ^etre evalue par le FibroTest 1 avant tout traitement en recherchant une insuffisance hepatocellulaire, une hypertension portale ou une cirrhose. Si les fonctions hepatiques et l etat general sont satisfaisants, un traitement antineoplasique a visee palliative peut ^etre propose. Sinon, le traitement symptomatique doit ^etre privilegie. La recherche d une hepatopathie sous-jacente (cholangite sclerosante primitive, hepatite chronique, cirrhose associee) est necessaire pour planifier le traitement Choisir le schema de chimiotherapie Il n y avait pas de consensus sur le schema de chimiotherapie jusqu en 2010 [13]. Sur la base d etudes de phase II, les societes savantes recommandaient la gemcitabine, la capecitabine ou le 5-fluorouracile, en monotherapie, ou combines a un derive du platine (oxaliplatine ou cisplatine). Une reponse tumorale etait obtenue dans un tiers des cas environ avec l association 5-fluorouracile/cisplatine [14]. Le schema GEMOX est souvent utilise en France suite aux travaux du GERCOR compte tenu de son efficacite relative et de sa bonne tolerance [15, 16],m^eme chez les patients avec un indice de performance altere [17]. L essai ABC-02 (410 patients), publie en avril 2010, a ete la premiere etude de phase III s adressant aux CC/CVB [18]. Le cisplatine etait donne a la dose de 25 mg/m 2 et la gemcitabine a dose de mg/m 2 aux jours 1 et 8 avec un nouveau cycle tous les 21 jours, pour 8 cycles. Le bras temoin etait la gemcitabine seule a la dose de mg/ m 2 aux jours 1, 8, et 15, avec des cycles de 28 jours. La combinaison ameliorait le contr^ole tumoral par rapport a la gemcitabine seule (reponses tumorales + stabilisations : 81,4 % versus 71,8 %) et la mediane de survie globale (12,1 mois versus 8,1 mois). La toxicite etait acceptable avec un seul cas d insuffisance renale dans le bras cisplatine/gemcitabine. Ces resultats ont ete confirmes par une etude similaire japonaise, randomisee, mais d effectif reduit (83 patients) [19]. Decefait,leschema gemcitabine/cisplatine est devenu le comparateur pour les etudes en cours, soit avec d autres combinaisons, soit avec des molecules ciblees. Le schema de reference est l association de cisplatine, 25 mg/m 2, a J1etJ8 et de gemcitabine, mg/m 2 aj1etj8; un cycle tous les 21 jours ; 8 cycles Y a-t-il une place pour les medicaments cibles? L association GEMOX et cetuximab (Erbitux 1 ) avait suscite beaucoup d espoir avec 63 % de reponse, dont 10 % de reponse complete, rapportees dans une courte etude de phase II chez 30 patients [20]. A la difference du cancer pancreatique, les mutations de K-ras sont moins frequentes dans les CVB (de l ordre de 30 % au lieu de 70 %), ce qui confortait l utilisation de l anticorps anti-egfr. Cependant, l etude randomisee BINGO ne confirme pas ces premiers resultats [21]. Malgre de nombreuses etudes, il n y a donc pas de medicaments cibles valides dans les cancers avances ou metastatiques des voies biliaires [22]. Malgre de nombreuses etudes, il n y a donc pas de medicaments cibles valides dans les cancers avances ou metastatiques des voies biliaires Prise en charge des tumeurs localement avancees, non metastatiques et non resecables Un traitement neoadjuvant n est pas recommande si la tumeur est operable d emblee [23]. Une chimiotherapie neoadjuvante est neanmoins licite dans le but de rendre resecable une tumeur qui ne l etait pas d emblee. Il n y a pas de preuve d une efficacite de cette strategie dans des etudes randomisees [24]. Cependant, cette attitude peut ^etre payante compte tenu d un taux de reponse de l ordre de 30 % attendu avec les schemas fondes sur la gemcitabine et le cisplatine ou l oxaliplatine. Plusieurs rapports de cas montrent une diminution parfois suffisante de la masse tumorale pour rendre possible une resection RO et une longue survie [25-27]. Le schema FOLFIRINOX qui a une activite importante dans le cancer du pancreas meriterait d ^etre evalueenneoadjuvant chez HEPATO- 201

5 les patients porteurs de CVB en bon etat general et sans alteration des fonctions hepatiques, apres un drainage biliaire efficace. L extirpabilite doit ^etre reevaluee par le chirurgien hepatobiliaire apres deux ou 3 mois de chimiotherapie. Un traitement neoadjuvant systematique n est pas recommande pour les cholangiocarcinomes operables d emblee. Un essai de traitement neoadjuvant fonde sur une association de gemcitabine et d un derive du platine est licite en cas de tumeur non metastatique mais non resecable d emblee La radiotherapie et la radiochimiotherapie semblaient benefiques dans des etudes retrospectives, autant pour les cholangiocarcinomes intrahepatiques qu extrahepatiques [28-30]. Cependant, il n y avait pas d etudes randomisees recentes. La Federation française de cancerologie (essai FFCD 99/02) a evalue une radiotherapie de 50 Gy associee a du 5-fluorouracile en infusion continue, 300 mg/m 2 /jour de J1 a J33 et du cisplatine, 80 mg/m 2 a J1 et J29 par rapport a un bras comparatif GEMOX (gemcitabine, mg/m 2 et oxaliplatine, 100 mg/m 2 tous les 15 jours). Cet essai a ete interrompu en raison d un rythme d inclusion trop faible. Sur 34 patients evaluables (figure 1), la radiochimiotherapie ne semble pas apporter de benefice en survie globale [31]. La radiochimiotherapie neoadjuvante suivie de transplantation hepatique pour les formes perihilaires non resecables Il s agit d une strategie interessante pour des patients tres selectionnes. Une large serie retrospective a inclus 287 patients traites par des centres d excellence aux USA [32]. La survie a 5 ans est de 53 % en intention de traiter et 65 % des patients n ont pas recidive. Les criteres de selection doivent ^etre stricts (tumeur < 3 cm ; absence de biopsie transperitoneale ; absence de maladie extrahepatique). Les CC depistes au cours de la surveillance d une CSP sont une bonne indication avec une survie identique au CC de novo. La decision therapeutique doit ^etre prise sur des criteres clinico-radiologiques sans preuve anatomopathologique dont la recherche semble deletere [33]. Compte tenu de ces bons chiffres par rapport aux cohortes historiques, la mise en place d un essai randomise n est guere probable. La radiochimiotherapie neoadjuvante suivie de transplantation hepatique est une option a privilegier pour les cholangiocarcinomes perihilaires non resecables repondant a des criteres de selection stricts OS Number at risk 0 RTCT 18 GEMOX 16 Overall survival RTCT GEMOX Time in months Figure 1. Resultats definitifs de l essai FFCD (survie globale). Radiochimiotherapie (RTCT : 50 Gy avec cisplatine et fluroro-uracile) versus chimiotherapie seule GEMOX (gemcitabine-oxaliplatine) pour les cancers des voies biliaires non resecables mais non metastatiques [31] Faut-il un traitement adjuvant apres une resection complete? Le taux de survie a 5 ans apres resection chirurgicale est de l ordre de % pour les CC intrahepatiques, % pour les CC extrahepatiques et % pour les cancers du hile [1]. La resection R0 est associee a une survie prolongee [34]. Les indications d un traitement adjuvant sont precisees par une meta-analyse de patients [35]. L impact du traitement adjuvant n est pas significatif a l echelon de la population globale mais certains sous-groupes en beneficient. Une radiochimiotherapie ou une chimiotherapie procurent un avantage en survie pour les patients en resection R1 ; une chimiotherapie est benefique pour les patients ayant un envahissement ganglionnaire. Il faut signaler la negativite de l essai adjuvant ESPAC-3 (fluoro-uracile ou gemcitabine versus observation) qui ne concernait que les ampullomes [36]. Il reste legitime d encourager l inclusion dans les essais en cours, dont l essai PROGIGE 12, qui randomise GEMOX versus observation (NCT ). 202 HEPATO-

6 Mise-au-point HEPATO Malgre l absence de preuve d efficacite a l echelon de la population globale, un traitement adjuvant par radiochimiotherapie ou chimiotherapie peut ^etre propose pour les patients en resection R1 et/ou avec atteinte ganglionnaire. L inclusion dans un essai therapeutique est a privilegier Liens d inter^ets : les auteurs declarent n avoir aucun lien d inter^et en rapport avec cet article. & References T ake home messages & La chirurgie reste la pierre angulaire du traitement a visee curative des cancers des voies biliaires. & Il n y a pas de traitement adjuvant valide apres une resection chirurgicale complete. & Une chimiotherapie par un derive du platine et la gemcitabine augmente la survie globale des patients ayant une forme avancee ou metastatique. & Une radiochimiotherapie neoadjuvante suivie d une greffe hepatique est probablement efficace dans les cholangiocarcinomes hilaires. Les references importantes apparaissent en gras 1. 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