Chimiothérapie dans le cancer du pancréas métastatique. Lorraine Blaise DES

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1 Chimiothérapie dans le cancer du pancréas métastatique Lorraine Blaise DES

2 Épidemiologie Cancer métastatique : plus de 60% au moment du diagnostic Sites les plus fréquents : foie ++ ; péritoine ; adénopathies ; poumons.» TNCD, 2011

3 Historique Gemcitabine vs 5FU en 1ère ligne dans le cancer du pancréas avancé (n=126 patients) Critère principal : amélioration clinique (et non survie) Réponse clinique : 23,8% des patients sous gemcitabine, contre 4,8% sous 5FU (p : 0,0022) Survie médiane : 5,65 vs 4,41 mois (p : 0,0025) Taux de survie à 12 mois : 18% vs 2% AMM pour la gemcitabine dans cette indication Burris, J Clin Oncol 1997

4 Gemcitabine Schémas d'utilisation : «Classique» : Perfusion de 1000 mg/m2 hebdomadaires, 7 semaines sur 8 puis 3 semaines sur 4 Schéma selon Tempero : 1500mg/m2, 10mg/kg/m2 en 30 min = fixed dose rate (augmente l'efficacité mais aussi la toxicité) Tempero M, J Clin Oncol 2003

5 Gemcitabine : toxicités Bonne tolérance en monothérapie Effets secondaires : syndrome grippal (1 er jour) nausées, diarrhée, vomissements neutropénie (20%), anémie (6%), thrombopénie (3%) Asthénie Rares mais graves : microangiopathie thrombotique (MAT) et pneumopathie

6 Gemcitabine : tolérance chez le sujet âgé 38 patients de plus de 75 ans avec cancer à un stade avancé Durée médiane de survie : 6,9 mois en cas de stade métastatique et 11,4 mois si localement avancé. Résultats voisins de ceux décrits chez les sujets plus jeunes Hentic O, World J Gastroenterol 2011

7 Gemcitabine : tolérance chez le sujet âgé 57 patients < 70 ans et 42 patients 70 ans Résultats : survie globale de 240 jours versus 220 jours (non statistiquement différente) Toxicité : similaire dans les 2 groupes Marechal R, Pancreas 2008

8 Gemcitabine + sels de platine? 2 études randomisées de phase III : pas de supériorité avec l oxaliplatine Méta-analyse gemcitabine + sel de platine > gemcitabine seule chez patients OMS 0-1 Louvet C, JCO 2005 et Poplin ASCO 2007 Heinemann W, JCO 2006

9 Gemcitabine + analogue 5-FU? gemcitabine + capecitabine vs gemcitabine seule Cunnigham, Lancet Oncol 2009

10 Gemcitabine + thérapie ciblée? Gemci + bevacizumab vs Gemci seule Kindler et al., JCO ProportionSurviving Bevacizumab Placebo MonthsfromStudyEntry Gemci + cetuximab vs Gemci seule 100% 80% Overall Survival by Treatment Arm N Gemcitabine 369 Gemcitabine and Cetuximab 366 P = 0.14 Events Median in Months % Philipp et al., JCO % 20% 0% Months After Registration

11 AUCUNE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE EN TERME DE SURVIE

12 SAUF : Gemcitabine + Erlotinib Erlotinib : inhibiteur de tyrosine kinase du récepteur de l'egfr 569 patients atteints de CP au stade avancé. 285 recevant gemcitabine + erlotinib 284 recevant gemcitabine + placebo Moore et al., JCO, mai 2007

13 Gemcitabine + Erlotinib Survie globale Mediane de survie de 6,24 mois avec erlotinib, 5,91 mois avec placebo, P = 0,038 Cliniquement peu significatif

14 Gemcitabine + erlotinib Facteur prédictif de réponse à l'erlotinib : le rash cutané Survie médiane des patients avec rash grade 0 : 5,3 mois ; grade 1 : 5,8 mois ; grade 2 : 10,5 mois P < 0,001

15 La révolution du FOLFIRINOX? 171 patients sous gemcitabine 171 patients sous FOLFIRINOX (oxaliplatine + irinotecan + acide folinique + fluorouracile) Population sélectionnée : < 76 ans, bon état général : ECOG performance status 0 ou 1, bilirubine normale. Conroy et al., NEJM mai 2011

16 FOLFIRINOX Survie globale : 11,1 mois groupe folifirinox Vs 6,8 mois groupe gemcitabine P < 0,001

17 FOLFIRINOX Survie sans progression : 6,4 mois VS 3,3 mois P<0,001

18 Folfirinox : attention à la toxicité

19 98 patients randomisés : ETUDE FIRGEM? - Bras A : FOLFIRI3 pendant 2 mois en alternance avec Gemcitabine pendant 2 mois - Bras B : Gemcitabine seule Critère principal : survie sans progression à 6 mois Résultats : 48% (bras A), 30% (bras B) Toxicité majorée dans le bras A (toxicité hémato) Trouilloud et al., J. Clin. Oncology, 2012

20 Intérêt de hent1? étudié dans le traitement adjuvant Définition : transporteur membranaire nucléosidique de la Gemcitabine. Facteur prédictif de bonne réponse à la Gemcitabine Etude RTOG9704, rétrospective :

21 Survie en fonction de l'expression de hent1 : améliore la réponse à la gemcitabine, sans modifier la réponse au 5FU

22 CONCLUSIONS Cancer au stade métastatique au pronostic sombre : Survie médiane autour de 6 à 10 mois Gemcitabine : bien tolérée état général altéré sujet âgé Mais efficacité limitée (intérêt du statut hent1?) FOLFIRINOX est un nouveau standard depuis 2011 chez des patients en bon état général et sans cholestase

23 À SUIVRE Recherche systématique de hent1 pour adapter le 1ère ligne de chimiothérapie?