Soutenue par un financement indépendant de Novo Nordisk

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1 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Soutenue par un financement indépendant de Novo Nordisk

2 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Cette activité éducative est destinée à un public international composé de professionnels de la santé en dehors des États-Unis, tout particulièrement aux diabétologues, endocrinologues, internistes, médecins de premier recours et autres professionnels de soins de santé, impliqués dans la prise en charge de patients atteints de diabète de type 2 (DT2). L objectif de cette activité est de discuter divers aspects de l utilisation clinique des agonistes des récepteurs du GLP-1 dans le traitement de l hyperglycémie chez les patients atteints de DT2. Au terme de cette activité, les participants seront en mesure de : Évaluer les données et les profils cliniques des AR du GLP-1 actuellement disponibles. Évaluer l utilité des AR du GLP-1 à des points différents de l algorithme du traitement du DT2 et chez différents patients atteints d un DT2 FACULTÉ ET DÉCLARATIONS DE CONFLITS D INTÉRÊTS Modérateur : Michael A. Nauck, MD, PhD, Professeur de médecine interne, Chef, Centre spécialisé pour le diabète et les maladies métaboliques, Centre de diabétologie, Bad Lauterberg, Allemagne Michael A. Nauck, MD, PhD, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes : A travaillé en tant que conseiller ou consultant pour : Amylin Pharmaceuticals, Inc. ; AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Berlin- Chemie AG ; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. ; Bristol-Myers Squibb Company ; Diartis Pharmaceuticals ; Eli Lilly and Company ; GlaxoSmithKline ; Hanmi Pharmaceuticals ; Intarcia Therapeutics, Inc. ; Janssen Global Services LLC ; Lilly Deutschland GmbH ; Merck Sharp & Dohme Corp. ; Merck Sharp & Dohme GmbH ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Novo Nordisk ; Sanofi Australia & New Zealand ; Sanofi-Aventis Groupe ; Sanofi-Aventis Pharma ; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. ; Versartis, Inc. ; Wyeth Pharmaceuticals Inc. A reçu des bourses pour mener des recherches cliniques de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Berlin-Chemie AG ; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. ; Eli Lilly and Company ; GlaxoSmithKline ; Lilly Deutschland GmbH ; Merck Sharp & Dohme GmbH ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Novo Nordisk; Tolerx, Inc. Le Dr Nauck n a pas l intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l Agence européenne des médicaments. ET Le Dr Nauck a l intention de discuter de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques en phase d expérimentation n ayant pas encore été approuvés par l Agence européenne des médicaments. Intervenants : Tina Vilsbøll, MD, DMSc, Professeur de diabétologie ; Médecin chef du service de recherches sur le diabète, Université de Copenhague, Hôpital Gentofte, Copenhague, Danemark ; conseiller en chef en endocrinologie ; Chef du Centre de recherches sur le diabète, Service de médecine, hôpital Gentofte, Université de Copenhague, Hellerup, Danemark Pg.2

3 Tina Vilsbøll, MD, DMSc, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes : A travaillé en tant que conseiller ou consultant pour : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Bristol-Myers Squibb Company ; Eli Lilly and Company ; Merck Sharp & Dohme Corp. ; Novo Nordisk ; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. A travaillé comme conférencier ou membre du bureau des conférenciers de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. ; Bristol-Myers Squibb Company ; Eli Lilly and Company ; Merck Sharp & Dohme Corp. ; Novo Nordisk ; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. A reçu des bourses pour mener des recherches cliniques de : Novo Nordisk Le Dr Vilsbøll n a pas l intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l Agence européenne des médicaments. ET Le Dr Vilsbøll a l intention de discuter de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques en phase d expérimentation n ayant pas encore été approuvés par l Agence européenne des médicaments. Johan Jendle, MD, PhD, Professeur associé, Centre d endocrinologie et de diabétologie, Hôpital Karlstad, Karlstad, Suède Johan Jendle, MD, PhD, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes : A travaillé en tant que conseiller ou consultant pour : Abbott Laboratories ; Eli Lilly and Company ; Medtronic, Inc. ; Novo Nordisk ; Roche Diagnostics. A travaillé comme conférencier ou membre du bureau des conférenciers de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Eli Lilly and Comepany ; Medtronic, Inc. ; Menarini Diagnostics ; Merck & Co., Inc. ; Novo Nordisk ; Pfizer Inc. Le Dr Jendle n a pas l intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l Agence européenne des médicaments. ET Le Dr Jendle a l intention de discuter de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques en phase d expérimentation n ayant pas encore été approuvés par l Agence européenne des médicaments. Rédacteurs Javier Negron, PhD Directeur scientifique, WebMD Global, LLC Divulgation : Javier Negron, PhD, n a déclaré aucune relation financière pertinente. Anne M. Sendaydiego, PharmD Directrice scientifique, WebMD Global, LLC Divulgation : Anne M. Sendaydiego, PharmD, n a déclaré aucune relation financière pertinente. Réviseur du contenu Nafeez Zawahir, MD FMC Directeur clinique Déclaration d intérêts : Nafeez Zawahir, MD n a déclaré aucune relation financière pertinente. Pg.3

4 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Michael A. Nauck, MD, PhD: Bonjour. Je suis le Dr Michael Nauck, professeur de médecine interne et chef du Centre spécialisé de diabétologie et des maladies métaboliques à Bad Lauterberg im Harz, Allemagne. Je vous souhaite la bienvenue à ce programme intitulé, Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Rôle et place des AR du GLP-1 dans l algorithme du traitement. Pour ce programme, je suis accompagné par mes amis et collègues, le Dr Tina Vilsbøll, Professeur de diabétologie et Chef de la division des recherches sur le diabète, Université de Copenhague, Hôpital Gentofte, à Copenhague, au Danemark, et le Dr Johan Jendle, Professeur associé, Centre d endocrinologie et de diabétologie, Hôpital Karlstad en Suède. Bienvenue, Dr Vilsbøll et Dr Jendle. Pg.4

5 Dans ce programme, nous discuteront de l état actuel du traitement du diabète de type 2 (DT2) ainsi que du rôle des agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dans la prise en charge des patients atteints de DT2, notamment l effet de ces agents sur le contrôle de la glycémie, du poids corporel et d autres facteurs de risque cardiovasculaires, sur le profil de sécurité et de tolérabilité de cette classe de médicaments, ainsi que sur la manière optimale, d incorporer ces agents dans un schéma thérapeutique. De nombreux patients atteints de DT2, outre une hyperglycémie, ont des comorbidités cardiovasculaires concomitantes, notamment obésité, hypertension et dyslipidémie. Outre le maintien du contrôle glycémique, il est nécessaire de consacrer du temps pour traiter ces comorbidités. Nous discuterons de la meilleure manière de traiter les patients atteints de DT2. Pg.5

6 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Discutons d bord du contrôle glycémique. La plupart d entre nous connaissent, je l espère, la position de l ADA (American Diabetes Association) et de l EASD (European association for the Study of Diabetes) sur la prise en charge de l hyperglycémie chez les patients atteints d un DT2, publiée pour la première fois en S agissant de pharmacothérapie, ces instructions recommandent la metformine comme traitement de première intention. Si la metformine n apporte pas un contrôle glycémique adéquat, plusieurs classes différentes de traitement antihyperglycémique notamment les AR du GLP-1 RA ainsi que les sulfonylurées (SU), les thiazolidinédiones (TZD), les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et l insuline basale sont recommandées, en associations de 2 ou de 3 médicaments dans le but de contrôler la glycémie. Dr Vilsbøll, que pensez-vous des AR du GLP-1, en comparaison des autres agents antihyperglycémiques, quand il sont utilisés en association avec la metformine dans le contrôle de la glycémie? Pg.6

7 Tina Vilsbøll, MD, DMSc : les AR du GLP-1 sont disponibles dans le commerce depuis presque 10 ans. La littérature scientifique ainsi que l expérience de la pratique clinique quotidienne indiquent que les AR du GLP-1 ont des effets bénéfiques, notamment un effet durable sur la glycémie à jeun (GAJ) et la glycémie postprandiale (GPP) ; ce qui se traduit par un effet clinique significatif sur l hémoglobine glyquée (HbA1c). Dr Nauck : quelle est l importance de la diminution de l HbA1c et comment se compare-t-elle aux autres agents antihyperglycémiques? Pg.7

8 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Dr Vilsbøll : Les AR du GLP-1 permettent une diminution de l HbA1c d environ 1 %, en moyenne, mais des études documentées ont montré une diminution de presque 2 %. Le degré de diminution de l HbA1c obtenu sous AR du GLP-1, dépend de plusieurs facteurs, dont le degré de dérégulation de la glycémie au moment de l instauration du médicament (c.-à-d. que plus la glycémie est dérégulée, plus la réduction d HbA1c est forte). Dans l ensemble, les AR du GLP-1 apportent un contrôle efficace et durable de l HbA1c. Ils peuvent être utilisés dans l ensemble des DT2, en monotraitement et en association avec d autres agents antihyperglycémiques. Pg.8

9 Comparé aux autres traitements antihyperglycémiques, les AR du GLP-1 RA permettent souvent un plus grand contrôle glycémique. L insuline est généralement plus efficace, mais dans des essais comparatifs, les AR du GLP-1 ont apporté un meilleur contrôle glycémique que les inhibiteurs de la DPP-4. Dr Nauck : Les AR du GLP-1 ont été utilisés en monothérapie ou en association avec d autres médicaments, ainsi qu en association avec l insuline aux derniers stades de la maladie. Dr Jendle, dans quelles conditions les AR du GLP-1 peuvent-ils être utilisés chez les patients atteints de DT2? Pg.9

10 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Johan Jendle, MD, PhD : en pratique clinique, nous utilisons beaucoup les AR du GLP-1 en association avec l insuline. Nous les utilisons chez de nombreux patients mal contrôlés. Il est important de considérer les besoins et les préférences des patients et d essayer d individualiser autant que possible le traitement antihyperglycémique, selon ce qui est le plus avantageux pour les. patients. On peut envisager les AR du GLP-1 quand un contrôle glycémique complémentaire est nécessaire, mais aussi quand une perte de poids est désirable ou quand il est particulièrement important d éviter une hypoglycémie. Dr Nauck : je pense que le fait que les AR du GLP-1 soient souvent utilisés en association avec l insuline, atteste de l activité de ces médicaments ; ce qui les rend donc aptes à être utilisés chez les patients atteints des DT2 les plus difficiles à traiter (par exemple, les patients nécessitant de l insuline pour le contrôle glycémique). Si les AR du GLP-1 peuvent apporter un certain degré de contrôle glycémique chez les patients atteints de DT2, aux derniers stades de la maladie (quand l insuline est requise), je pense que c est un fait à noter. J ai observé, dans le monde entier, que les AR du GLP-1 sont généralement utilisés chez les patients atteints d un DT2, lors de l échec du traitement par voie orale. On peut alors se poser la question : qu est-ce qui est préférable, l insuline ou un AR du GLP-1? Pg.10

11 Dr Vilsbøll : je conviens que les AR du GLP-1 peuvent être utilisés en monothérapie de première intention, peut-être chez les patients pour lesquels la metformine ne convient pas comme traitement de première intention, bien que j apprécie beaucoup la metformine. Si nous considérons le phénotype du DT2, il est logique d utiliser la metformine en association avec un AR du GLP-1. Cette association permet souvent aux patients de perdre du poids, ce qui peut changer leur sensibilité à l insuline. Il n est pas nécessaire de donner les doses maximales de metformine pour obtenir les avantages de cette association. Dr Nauck : quel agent utilisez-vous en premier, un AR du GLP-1 ou de l insuline? Pg.11

12 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Dr Vilsbøll : je commence généralement par un AR du GLP-1, parce que je pense que c est un bon traitement ; mais les AR du GLP-1 ne guérissent pas le diabète. Bien que les AR du GLP-1 soient sur le marché depuis un certain temps, nous savons que tôt ou tard les patients atteints d un DT2 auront besoin d un traitement allant au-delà d un AR du GLP-1 (à cause de la nature progressive de la maladie) et que l insuline est alors un bon choix. J arrête parfois l AR du GLP-1 au début du traitement par insuline, mais les 2 médicaments peuvent également être utilisés en association, ce qui est aussi logique. Dr Nauck : Dr Jendle, comment déterminez-vous quand il faut introduire un agent injectable, telle l insuline basale ou un AR du GLP-1, chez un patient traité par agents oraux dont la maladie évolue? Dr Jendle : le risque d hypoglycémie est bien plus faible sous AR du GLP-1 qu avec l insuline. Si vous essayez d obtenir un contrôle glycémique ou de réduire le contrôle glycémique, il est souvent plus facile de le faire avec un AR du GLP-1, plutôt qu avec de l insuline basale parce que le risque d hypoglycémie est bien plus faible. Pg.12

13 Dr Nauck : d après des méta-analyses, les AR du GLP-1 sont des agents importants et efficaces, comparés à l insuline, dans le traitement de l hyperglycémie chez les patients atteints de DT2. Il existe deux classes d incrétines, les AR du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4. Ces deux classes agissent en augmentant la stimulation des récepteurs du GLP-1 ; les inhibiteurs de la DPP-4 utilisent le GLP-1 sécrété de manière endogène et les AR du GLP-1 sont administrés de manière exogène. Dr Jendle, comment ces classes de traitement par incrétine se comparent-elles? Pg.13

14 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Dr Jendle : l efficacité glycémique des inhibiteurs de la DPP-4 est plus faible que celle des AR du GLP-1. De plus, les inhibiteurs de la DPP-4 sont généralement considérés comme n ayant pas d effet sur le poids tandis que les AR du GLP-1 entraînent des pertes de poids. Les classes thérapeutiques différentes permettent d atteindre des concentrations différentes de GLP-1 en circulation. Des concentrations supraphysiologiques peuvent être obtenues par l administration des AR du GLP-1. Les inhibiteurs de la DPP-4 n élèvent que légèrement les concentrations de GLP-1. Dr Nauck : les grandes différences de concentrations de GLP-1 en circulation se traduisent par des différences d efficacité ; les inhibiteurs de la DPP-4 réduisent l HbA1c d environ 0,5 % à 1,1 %, tandis que les AR du GLP-1 réduisent l HbA1c d environ 0,6 % à 1,9 %. Dr Vilsbøll : je conviens que les inhibiteurs de la DPP-4 sont des composés intéressants et qu ils peuvent être utilisés plus généralement. Ils sont efficaces et, comme les AR du GLP-1, ils sont associés à un risque faible d hypoglycémie. Lorsqu il faut réduire davantage l HbA1c pour obtenir un contrôle glycémique, vous pouvez cesser l administration de l inhibiteur des DPP-4 et débuter un AR du GLP-1 parce que celui-ci fournira une plus grande réduction d HbA1c. Dr Nauck : Dr Jendle, est-ce que tous les AR du GLP-1 sont semblables? Voyez-vous des différences importantes entre les composés à action rapide tels l exénatide et la lixisenatide, et les composés à action prolongée ou continue tels la liraglutide, l exénatide à action prolongée (LAR), l albiglutide et la dulaglutide? Pg.14

15 Dr Jendle : en effet, il existe des différences dans le profil clinique des AR du GLP-1 à action rapide et à action prolongée ; ces différences existent dans la structure moléculaire et dans la demi-vie, ce qui détermine la fréquence de leur administration, par exemple. Dr Nauck : Dr Vilsbøll, en termes de la biologie des réponses, existe-t-il des différences d efficacité entre les agents à action prolongée et les agents à action rapide? Pg.15

16 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Dr Vilsbøll : Les AR du GLP-1 à action rapide permettent une forte réduction de la GPP, mais elle ne dure pas 24 heures, et les patients se réveillent le matin avec un GPP légèrement supérieure, si on compare les AR du GLP-1 à action rapide aux AR du GLP-1 à action prolongée ou continue. Cet effet se traduit par une plus faible efficacité ou réduction générale de l HbA1c. Les AR du GLP-1 à action rapide et à action prolongée, cependant, permettent des réductions semblables de poids corporel. Dr Nauck : Dr Jendle, cela signifie-t-il qu il faut utiliser les AR du GLP-1 à action rapide et à action prolongée de manière différente? Dr Jendle: pas forcément. Je dirais qu il est trop tôt pour dire si ces agents doivent être utilisés différemment. Il faudra examiner les essais cliniques comparatifs. De plus, il ne faut pas oublier qu il existe des différences dans les événements indésirables, entre ces 2 types de AR du GLP-1. Il est probable que le risque d événements indésirables soit plus faible en utilisant un AR du GLP-1 à action davantage prolongée. Dr Nauck: je sais que nous avons déjà parlé de la réduction de poids corporel parce que c est un composant tellement évident du spectre des activités des AR du GLP-1, mais Dr Vilsbøll, à quel degré de réduction de poids pouvons-nous nous attendre avec un AR du GLP-1? Cette réduction est-elle constante chez les patients, ou est-elle variable? Pg.16

17 Dr Vilsbøll : dans l ensemble, nous observons un effet de classe des AR du GLP-1 pour les réductions de poids corporel. Outre les réductions cliniquement importantes d HbA1c, les AR du GLP-1 sont associés à des réductions de poids corporel, ce qui contraste avec certains autres agents antihyperglycémiques, tels les SU, TZD et l insuline qui, eux, sont associés à des augmentations de poids corporel. Pg.17

18 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement La réduction de poids corporel dépend de la dose d AR du GLP-1 administrée. Par exemple, des réductions incrémentales ont été observées avec une dose allant jusqu à 3,0 mg de liraglutide. Des réductions de poids corporel sont observées chez la plupart des patients, mais non pas chez tous ; une légère augmentation du poids corporel est même observée chez certains patients. Certains patients perdent au contraire 10 à 15 kg. Les patients peuvent utiliser ce traitement pour les aider à changer leur mode de vie. Dr Nauck : Dr Jendle, existe-t-il d autres classes d agents antihyperglycémiques entraînant des réductions de poids corporel? Pg.18

19 Dr Jendle : en général, la metformine et les inhibiteurs de la DPP-4 sont considérés comme n ayant pas d effet sur le poids. Mais les classes les plus récentes d agents antihyperglycémiques, les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), sont associées à des réductions substantielles de poids corporel, d environ 1 kg. Pg.19

20 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Dr Nauck : l hypoglycémie est toujours un problème potentiel lors du traitement des patients par des agents antihyperglycémiques. L hypoglycémie est associée à de nombreuses conséquences indésirables, notamment des événements CV indésirables, tels que : accidents cérébro-vasculaires, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque aiguë et arythmies ventriculaires. Il est de première importance d éviter l hypoglycémie chez les patients atteints d un DT2. Dr Vilsbøll, si vous traitez un patient avec un AR du GLP-1, pouvez-vous exclure que ce patient n aura jamais d épisode hypoglycémique? Pg.20

21 Dr Vilsbøll: il est impossible d éliminer complètement les événements hypoglycémiques ; cependant le risque d hypoglycémie est bien plus faible chez les patients traités par AR du GLP-1. Un traitement à base d AR du GLP-1, notamment les AR du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4, affectent le contrôle de la glycémie par, entre autres mécanismes, la sécrétion d insuline dépendant de la glycémie (c est-à-dire que ces médicaments stimulent la sécrétion d insuline uniquement pendant l hyperglycémie, ce qui a pour conséquence un risque d hypoglycémie faible). Les patients craignent l hypoglycémie, peut-être plus que les complications CV associées à cette maladie. Dr Nauck : d après notre expérience basée sur les études cliniques, il existe différents degrés d hypoglycémie : l hypoglycémie légère à grave. Un patient signale parfois un épisode de sudation et de palpitations, et même s il n y a pas de surveillance de la glycémie pendant cet épisode, nous le comptons quand même comme hypoglycémie. Les essais cliniques signalent une incidence de l hypoglycémie d environ 2 % à 5 % sous placebo ou metformine. Dr Jendle, en l absence de comédicaments, quelle est l incidence de l hypoglycémie associée aux AR du GLP-1? Dr Jendle : dans l ensemble, il existe peu de cas d hypoglycémie pendant le jour ou la nuit lors de l utilisation de AR du GLP-1. Le risque d hypoglycémie grave est également très faible. L incidence de l hypoglycémie ne sera jamais nulle, mais l incidence d une hypoglycémie sous placebo n est pas nulle, non plus. Pg.21

22 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Dr Nauck : Dr Vilsbøll, utilisez-vous des AR du GLP-1 en même temps que des SU? Dr Vilsbøll : je n utilise pas très souvent de SU parce qu ils sont associés à un risque élevé d hypoglycémie. Je n ai pas prescrit de SU en tant que nouveau traitement chez un patient depuis très longtemps, je l ai fait uniquement chez les patients ayant une pancréatite. Dr Nauck : ceci signifie-t-il que vous craignez beaucoup que la pancréatite soit une conséquence du traitement par AR du GLP-1? Pg.22

23 Dr Vilsbøll : le risque de pancréatite croît chez les patients atteints de DT2. Cependant, les données probantes rassemblées par la FDA (US Food and Drug Administration) et l Agence européenne des médicaments, semblent indiquer qu il n existe pas d effet indésirable tel que la pancréatite sous incrétine, mais ce effet indésirable continuera à être étudié. Le traitement des patients atteints de DT2 par AR du GLP-1, me donne satisfactiont. Si un patient est soupçonné d avoir une pancréatite (ou s il a une pancréatite confirmée par diagnostic), il faut interrompre le traitement par AR du GLP-1. Dr Nauck : cette crainte n influence-t-elle pas vos décisions thérapeutiques? Dr Vilsbøll: non, mais je ne prescrirais pas un AR du GLP-1 chez un patient atteint d une pancréatite aiguë. Dr Nauck : ceci correspond tout à fait aux recommandations de l ADA, de l EASD et de la Fédération internationale du diabète. Dr Jendl, en fin de compte, nous souhaitons empêcher ou retarder le développement de complications chez nos patients atteints de DT2. Existe-t-il des données pouvant faire dire que les AR du GLP-1 peuvent empêcher les complications dues au diabète? Pg.23

24 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Dr Jendle : plusieurs études cliniques de grande ampleur, randomisées, sont en cours actuellement pour déterminer l efficacité et la sécurité des AR du GLP-1 sur des critères CV. Nous ne savons donc pas si les AR du GLP-1 sont capables d empêcher ou de retarder les complications macrovasculaires. Nous savons, cependant, qu il existe plusieurs mécanismes faisant intervenir les AR du GLP-1 et qui sont responsables d effets CV bénéfiques, notamment des réductions d hyperglycémie, de dyslipidémie, de pression sanguine (BP), de dysfonctionnement endothélial, de lésions myocardiques et de poids corporel. Il est possible que des effets bénéfiques provenant des AR du GLP-1 sur la fonction cardiaque et les événements CV apparaissent au cours des études de grande ampleur. Dr Nauck: Dr Vilsbøll, est-ce que la réduction glycémique causée par les AR du GLP-1, empêche ou retarde l apparition de complications microvasculaires? Pg.24

25 Dr Vilsbøll : les données de l étude prospective sur le diabète, conduite au Royaume-Uni, ont montré que l incidence des complications microvasculaires peut être réduite par un contrôle glycémique précoce et agressif, Cependant, les données sur l effet des AR du GLP-1 sur la prévention ou le retard de complications microvasculaires sont actuellement limitées. Les essais CV de grande ampleur mentionnés par Dr Jendl fourniront certaines informations. Cependant, récemment, un essai ouvert, monocentrique, portant sur 31 patients atteints d hypertension a montré des réductions réversibles de la protéinurie et du taux de filtration glomérulaire sous traitement par liraglutide. Le mécanisme de cette réduction n est pas connu, mais est probablement dû à une association de la réduction de la pression sanguine et du contrôle glycémique. Pg.25

26 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Dr Nauck: les essais CV sont réalisés sur la demande de la FDA des États-Unis, mais aussi dans l espoir que le traitement à long terme par des AR du GLP-1, puisse améliorer les symptômes cardiovasculaires chez les patients atteints de DT2. Dr Jendle : des études portant sur les AR du GLP-1 ont montré certains effets bénéfiques sur les facteurs de risque CV, notamment des réductions de pression sanguine systolique et des réductions de poids corporel, mais elles se sont montrées sans effet, en général, sur le profil lipidique. Les AR du GLP-1 sont également associés àune légère élévation de la fréquence cardiaque, mais nous ne pensons pas que cela constitue un signal négatif. Dr Nauck : les essais CV nous renseigneront également sur les effets indésirables. D r Vilsbøll, si vous débutez un traitement par un AR du GLP-1, que dites-vous au patient? Que devons-nous tous savoir? Pg.26

27 Dr Vilsbøll : je me concentre surtout sur les événements indésirables gastro-intestinaux potentiels, notamment nausées et vomissements, associés aux AR du GLP-1 et sur des stratégies pour essayer de minimiser ou d éviter ces événements. L incidence de nausées légères à modérées peut atteindre jusqu à 50 % au début d un traitement par AR du GLP-1. D habitude, je ne passe pas beaucoup de temps à discuter du cancer thyroïdien, ni à discuter des risques de pancréatite ; mais j apprends aux patients à détecter des signes et symptômes potentiels de pancréatite. J encourage les patients à nous contacter si les événements indésirables sont plus graves que des nausées ordinaires. En ce qui concerne les essais CV en cours, il est important de se souvenir que ces études ont été conçues pour montrer que les AR du GLP-1 sont sans danger. Nous ne devons pas être trop désappointés si les résultats sont neutres. Il sera important de constater que le risque d événements CV indésirables n augmente pas sous traitement par AR du GLP-1. Dr Nauck : Dr Jendle, parlez-nous un peu des réactions au site d injection. Est-ce un sujet de préoccupation pour certains AR du GLP-1 plus qu avec d autres? Pg.27

28 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Dr Jendle : il existe une différence entre les différents AR du GLP-1, et pour l incidence des réactions au site d injection. Les différences sont liées à la structure moléculaire des AR du GLP-1; en général, il survient moins de réactions au site d injections avec les AR du GLP-1 qui miment le plus la formation de GLP-1 natif. Il se forme moins d anticorps anti AR du GLP-1, ce qui produit moins de réactions au site d injection. La formation d anticorps est également liée au site local où l agent est injecté, ainsi qu avec les excipients entrant dans la formulation. Cependant, de plus en plus d agents se présentent en solutions transparentes, sans excipients, de sorte qu il se forme très peu d anticorps et que l incidence des réactions au site de l injection est réduite. Pg.28

29 Dr Nauck : En résumé, pour chaque type de traitement, la détermination de l agent antihyperglycémiqueit convenant le mieux au patient et celle du moment le plus approprié, représentent des décisions difficiles. Les AR du GLP-1 peuvent être utilisés tout au long de l évolution d un DT2, en tant que monothérapie ou en association de 2 ou à 3 médicaments, dans le traitement d une hyperglycémie ; ce qui est étayé par des recommandations basées sur un consensus. Dans l ensemble, les AR du GLP-1 sont probablement utilisés plus souvent en cas d échec des associations d agents oraux visant à contrôler la glycémie, et quand un traitement complémentaire est justifié. Un agent injectable, tel qu un AR du GLP-1, peut être utilisé dans ce type de situation. Les AR du GLP-1 peuvent également être utilisés plus tôt dans l algorithme de traitement (c est-à-dire avant l échec des agents oraux), parce qu ils réduisent efficacement l HbA1c et qu ils sont associés à des effets bénéfiques sur le poids corporel et autres marqueurs de risque CV, et à un faible risque d hypoglycémie. Pg.29

30 Prise en charge du DT2 progressif, allant au-delà de la glycémie Où les agonistes des récepteurs du GLP-1 interviennent-ils dans l algorithme du traitement Plusieurs AR du GLP-1 sont actuellement disponibles dans le commerce, notamment des agents à action rapide et à action prolongée. Le profil clinique des AR du GLP-1 les différencie des autres classes d agents antihyperglycémiques disponibles dans le commerce. De plus, dans la classe des AR du GLP-1, les différents AR du GLP-1 ont des profils d efficacité et de sécurité différents. Les AR du GLP-1 constituent une classe bien établie d agents antihyperglycémiques pour traiter les patients atteints de DT2. Les essais CV en cours nous fourniront davantage d informations sur la meilleure utilisation de ces agents. Je remercie beaucoup les Docteurs Vilsbøll et Jendle. Je remercie également nos auditeurs pour nous avoir écoutés. La retranscription a été éditée pour améliorer le style et la clarté. Ce document est rédigé à des fins exclusivement éducatives. Aucun crédit de Formation médicale continue (FMC) ne sera octroyé après la lecture du contenu de ce document. Pour participer à cette activité, consultez le site http/// viewarticle/ Pour toute question sur le contenu de cette activité, veuillez contacter le responsable de cette activité éducative à l adresse suivante : CME@webmd.net. Pour obtenir de l aide technique, veuillez nous contacter à l adresse suivante : CME@medscape.net. Pg.30