LES PHASES DE DÉVELOPPEMENT CLINIQUE D UN NOUVEAU MÉDICAMENT

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1 M2: Pharmacologie Clinique et développement thérapeutique Marseille, 21 Novembre 2011 LES PHASES DE DÉVELOPPEMENT CLINIQUE D UN NOUVEAU MÉDICAMENT J.J. Kiladjian Centre d InvesAgaAons Cliniques Hôpital Saint Louis, Université Paris Diderot

2 Plan Principes généraux de l évaluaaon thérapeuaque Essais ThérapeuAques précoces - Essais de recherche de dose Essais ThérapeuAques précoces - Essais de phase II Essais ThérapeuAques comparaafs - Phases IIB / III Thérapies ciblées - Essais de phase 0

3 Principes généraux de l évaluaaon thérapeuaque DéfiniAon, historique Phases d évaluaaon clinique Essais de recherche de dose Essais non comparaafs Essais comparaafs

4 Essais thérapeuaques = Etudes cliniques Une expérimenta+on est une suite d observaaons réalisées sous certaines condiaons par un scienafique Un essai clinique est une expérimentaaon qui a pour but de tester des traitements sur des humains sous contrôle des facteurs pouvant contribuer à la variabilité, biais, applicaaon des traitements, mesure du devenir et analyse

5 Importance de l évaluaaon thérapeuaque 1. Considéra+ons économiques Marché du médicament > 500x10 9 $ 1 nouveau médicament 5000 à molécules x10 6 $

6 Importance de l évaluaaon thérapeuaque 1. Considéra+ons économiques 2. Considéra+ons éditoriales essais thérapeuaques publiés / an Journaux Cliniques : généralistes (NEJM, Lancet, Annals ) spécialisés (organe/pathologie) Méthodologie (StaAsAcs in Medicine, Controlled Clinical Trials...)

7 Importance de l évaluaaon thérapeuaque 1. Considéra+ons économiques 2. Considéra+ons éditoriales 3. Impact sur la pra+que médicale

8 Importance de l évaluaaon thérapeuaque 1. Considéra+ons économiques 2. Considéra+ons éditoriales 3. Impact sur la pra+que médicale

9 Contrainte Principale : Ethique 1947 : Code de Nuremberg Consentement éclairé et volontaire (libre) Les chercheurs doivent minimiser les risques et les dommages potenaels 1948: DéclaraAon Universelle des Droits de l Homme 1964: DéclaraAon d Helsinki : 2 catégories de recherche biomédicale avec bénéfice individuel direct (BID) sujets suscepables d en bénéficier recherches diagnosaques, thérapeuaques sans bénéfice individuel direct sur volontaires sains ou malades acceptant de paraciper à une évaluaaon sans bénéfice immédiat personnel recherches épidémiologiques, généaques, physiologiques, physiopathologiques, thérapeuaques lieux de réalisaaon stricts (autorisaaon délivrée par le ministère de la santé)

10 Contrainte Principale : Ethique 1988 : Loi Huriet- Sérusclat DisAncAon franche entre «soins» et «recherche» Différences de finalités Soins: personne traitée pour améliorer sa santé Recherche: toute démarche (innovante ou non) structurée et prospecave desanée à accroître les connaissances sur l homme sain ou malade Sujet qui se prête à la recherche n est pas le but mais le moyen, intérêt collecaf > individuel Loi du 9 août 2004 : adaptaaon à la direcave Européenne Renforce les mesures de protecaon des personnes DéfiniAon des rôles et et des responsabilités des partenaires de ces recherches Vigilance: base de données EU des EIG inamendus

11 Personnes physiques / morales concernées par la loi Promoteur iniaaave de la recherche industriel, organisme de recherche ou de soins Inves+gateur réalisaaon de la recherche docteur en médecine coordonnateur si plusieurs invesagateurs

12 Personne se prêtant à la recherche consentement éclairé CPP : Comité de Protec+on des Personnes avis sur les condiaons de validité au regard de la protecaon des personnes Pharmacien Personnes physiques / morales concernées par la loi déaent et dispense les produits/substances/mts Directeur établissement convenaon signée avec le promoteur

13 Essais thérapeuaques EvaluaAon d un nouveau traitement (ou d une stratégie thérapeuaque) chez l homme Fait suite à des études pré- cliniques Etudes in vitro Modèles animaux Etapes relaavement standardisées

14 Historique (1) J. Lind ( ) : traitement du scorbut (12 pts/groupe) 1753 Pierre Louis ( ) : saignées et phasie XIXème siècle applicaaon des méthodes expérimentales aux études cliniques (Bichat, Cl. Bernard, Wirchow). AppariAon du placebo Comparaison «contrôlée» : Semmelweiss (Fièvre puerpérale), Snow (Choléra) Importance de la comparaison clinique..

15 Historique (2) 1898 : Fibiger ; 1er ETR diphtérie (méthode randomisaaon?) Début XXème siècle : «the great American Fraud» (1912, interdicaon informaaon erronée) 1928 : Premiers groupes coopérateurs (USA) 1935 : R. Fisher ; RandomisaAon 1937 : MRC, therapeuac trial commimee (1948 : MRC strepto- BK = 1er ETR)

16 Différences et Similitudes (2) Phase I Phase II Phase III Tolérance Efficacité Recherche de dose Phase I/II(A) ComparaAfs Phase II(B)/III Critères DMT DME Réponse Survie AlternaAves?

17 Essais de recherche de dose Essais Thérapeutiques précoces Essais de recherche de dose

18 Essais de recherche de dose Exemples Quelle dose d arsenic administrer chez un paaent avec leucémie aiguë? Quelles dose de midazolam donner pour obtenir la sédaaon du nourrisson lors du cathétérisme cardiaque?

19 Essais de recherche de dose En règle: essais de Phase I Phase 1 = tolérance ou innocuité Première administra+on à l homme sain (sauf hémato- cancéro) Buts Obtenir de l informaaon (préliminaire) sur l acaon chimique et la tolérance du nouveau produit Choisir une dose associée à un niveau «acceptable» de toxicité

20 Essais de recherche de dose Première quesaon : Niveau «acceptable» de toxicité? Très dépendant de la pathologie +++ Maladies à fortes morbi- mortalité (hémato- cancérologie) Niveau acceptable de toxicité parfois élevé Hypothèse : Toxicité est une mesure indirecte de l efficacité potenaelle

21 Essais de recherche de dose Première quesaon : Niveau «acceptable» de toxicité? Très dépendant de la pathologie +++ Maladies à fortes morbi- mortalité (hémato- cancérologie) Niveau acceptable de toxicité parfois élevé Hypothèse : Toxicité est une mesure indirecte de l efficacité potenaelle Chez les sujets (très) malades Sinon : niveau acceptable (très) faible Essais conduits chez le volontaire sain dans des centres cliniques agréés

22 Essais de recherche de dose Essais cliniques de phase I en hémato- oncologie Première étape d évaluaaon d un nouveau médicament Erreurs fréquentes : «Les essais de phase I chez des malades avec cancer avancé sont éthiquement discutables» consentement éclairé écrit alternaave aux traitements palliaafs «Les essais de phase I ne sont pas thérapeu:ques» Intérêt thérapeuaque en termes de réponses, symptômes, qualité de vie

23 Essais de recherche de dose Essais cliniques de phase I en hémato- oncologie ObjecAf principal : déterminer la dose à recommander pour les essais de phase II dose maximale qui puisse être administrée sans toxicité excessive Mais, le mot «toxicité» n a pas de définiaon réglementaire

24 Essais de recherche de dose Toxicité ou effets indésirables? Un effet indésirable est tout événement défavorable tout signe non recherché (incluant un résultat de laboratoire anormal) tout symptôme ou maladie associé dans le temps à l ualisaaon d un traitement (ou d une procédure) indépendamment du fait qu il soit considéré comme lié ou non au traitement (ou à la procédure)

25 Essais de recherche de dose Effets indésirables (EI) Côtés selon des échelles préétablies Ex : NCI s Common Toxicity Criteria [CTC] 2.0 (inclut 387 différents types d EI) CotaAon de l intensité (sévérité) de 0 à 5 0 aucun 3 sévère 1 faible 4 mise en jeu pronosac vital 2 modérée 5 décès

26 Essais de recherche de dose Dose maximale tolérée, DMT (maximal tolerated dose, MTD) DéfiniAons diverses Empirique dose qui, administrée selon un certain schéma, est associée à une proporaon fixée de toxicité considérée comme tolérable

27 Essais de recherche de dose Dose maximale tolérée, DMT (maximal tolerated dose, MTD) DéfiniAons diverses Empirique dose qui, administrée selon un certain schéma, est associée à une proporaon fixée de toxicité considérée comme tolérable Probabiliste PercenAle de la relaaon entre dose et toxicité inacceptable dite «dose- limitante» (Dose- limi:ng toxicity, DLT): toxicité définie à l avance qui empêche d augmenter la dose

28 Essais de recherche de dose: Exemple Exemple: Essai Clinique de phase I But : EsAmer la dose maximale tolérée (DMT) d un traitement dans les hémopathies myéloïdes malignes en phase avancée à parar de 5 doses préétablies DMT définie comme la dose provoquant une toxicité dose limitante chez 33% des paaents

29 Essais de recherche de dose: Exemple Ex : Toxicités dose- limitantes Tout EI irréversible de grade 2 Tout EI réversible de grade 4 Tout EI hématologique de grade 3-4 Tout EI hématologique si : thrombopénie de grade 4 > 1 semaine ou Neutropénie avec PNN < 1000 pour > 2 semaines ou fièvre avec neutropénie > 1 semaine TDL peut varier selon la pathologie étudiée +++

30 Essais de recherche de dose: Exemple Ex : Toxicités dose- limitantes Erreurs fréquentes «Les malades par:cipants aux essais de phase I doivent s aeendre à une toxicité sévère» définiaon de la toxicité «dose- limitante» décès toxiques rares ( 0,5%)

31 Essais de recherche de dose: Exemple Limites DMT est supposée être la future dose à ualiser dans les essais de phase II mais DMT n est pas définie pour un individu mais pour une populaaon variabilité interindividuelle importante dose recommandée pour les phases II n est qu une es+ma+on très imprécise de la dose op+male pour un malade donné DMT n est en règle administrée qu à un sous- échanallon des malades inclus dans l essai de phase I PopulaAons des essais de Phase I et II (très) différentes

32 Essais de recherche de dose Autre type d essais de recherche de dose «Les essais de phase I ne sont pas thérapeu:ques» intérêt thérapeuaque en termes de réponse (mais aussi symptômes et qualité de vie) Essais de Phase II : Dose minimale efficace, DME (en règle, associée à recherche DMT) «More is beeer»?

33 Essais de recherche de dose Schéma expérimental (1) Remarques Limérature pauvre (comparaavement aux essais de phase III) Hiatus important entre approche standard (ualisée en praaque) approches alternaaves (développées par des staasaciens)

34 Essais de recherche de dose Schéma expérimental (2) Deux contraintes éthiques Ne pas exposer les sujets à des doses trop toxiques Ne pas exposer les sujets à des doses trop inefficaces Faible nombre d inclus (env ) Deux conséquences méthodologiques Choix préétabli d un (faible) nombre de doses Conduite séquenaelle (randomisaaon non éthique) Règle d administraaon des doses (et non seulement décision d arrêt)

35 Essais de recherche de dose Schéma expérimental (3) Alterna+ve? Escalade intra- sujet : déterminer chez chaque sujet la dose exacte qui entraîne l appariaon d une TDL En règle impossible (répéaaon de l administraaon des doses, effet de recouvrement, état instable du sujet, ) Escalade inter- sujet +++ : chaque sujet ne reçoit qu une seule dose, et on mesure la fréquence d appariaon des TDL sur l ensemble des sujets ayant reçu la même dose

36 Essais de recherche de dose Schéma expérimental «standard» ou «3+3» Étude de cohorte, avec inclusion séquenaelle à doses croissantes x niveaux de dose administrés à des cohortes de 3-6 malades choix des doses déterminé par les études pharmacologiques chez l animal dose iniaale en règle 1/10 de la dose létale 10 (DL 10 ) de souris

37 Essais de recherche de dose Schéma expérimental «standard» ou «3+3» Traiter 3 pts à Dose X Escalade de Dose Escalade de Dose Continuer avec Escalade de dose si Traiter 3 pts de plus Pt sans TDL Pt avec TDL ARRET : DMT est définie

38 Essais de recherche de dose Limites du schéma standard StaAsAque (inférence sur DMT) esamaaon du taux de toxicité très imprécise Basée au mieux sur 6 sujets esamaaon de DMT dépend des sujets inclus et de l ordre d inclusion Éthiques ne pas «sous- traiter» (dose trop peu efficace) trop de sujets Ne pas «sur- traiter» (dose trop toxique) trop de sujets

39 Essais de recherche de dose Méthodes bayesiennes Méthode de RéévaluaAon SéquenAelle (MRS) ou Con:nual Reassessment Method (CRM) Prise en compte, pour chaque malade inclus, des données antérieures à l'essai et des données accumulées en cours d'essai Conceptuellement les plus adaptées à une informaaon acquise séquenaellement Meilleure réponse aux quesaons éthiques

40 Essais de recherche de dose MRS : méthode de réévalua+on séquen+elle Traiter c sujet(s) à une dose k Observer la réponse (toxicité ou non ou succès, échec) Réactualiser des probabilités de réponse associées à chaque dose Administrer aux prochains c sujets la dose avec la probabilité de réponse la plus proche de la probabilité cible recherchée Jusqu à 25 sujets

41 Essais Thérapeutiques précoces Essais de Phase II

42 Essais de Phase II Exemple Quel est le taux de réponse amendu après administraaon d arsenic chez les malades avec leucémie aiguë? Phase 1: Quelle dose d arsenic administrer chez un pa:ent avec leucémie aiguë?

43 Essais de Phase II Essais de Phase II - ObjecAfs EsAmaAon du taux de réponse (efficacité) d une dose fixe PeAt nombre de malades Vise à établir la dose opamale, c'est- à- dire celle pour laquelle l'effet thérapeuaque est le meilleur pour le moins d'effets secondaires non comparaafs (Phase IIA) comparaafs (Phase IIB) proches des essais de phase III disancaon sur : quanaté d informaaon disponible avant le début de l essai (faible), nombre d inclus (faible à modéré), critère de jugement (intermédiaire)

44 Essais de Phase II Essais de Phase II non comparaafs JusAficaAon Ethique et staasaque : Minimiser le nombre d inclus Comparaison à un taux d efficacité de référence Étape non définiave

45 Essais de Phase II non comparatifs Limite : interprétaaon Ex : revue de la limérature pour les essais de phase II évaluant le 5FU dans le cancer colo- rectal avancé (Moertel, Reitemeier, 1969) 20 essais Taux de réponse variant de 8% à 85% Extrêmes liées aux peats essais (n < 20) Sur 6 essais avec malades : 11% à 55%

46 Essais de Phase II non comparatifs Sources de «biais» Effet Hawthorne lié à l observaaon (moavaaon) Effet placebo lié à la prise médicamenteuse Régression à la moyenne (phénomène purement staasaque) «Les parents de grande taille ont tendance à avoir des enfants qui, bien que plus grands que la moyenne, sont plus peats qu eux» (Galton, )

47 Essais de Phase II non comparatifs Mesure de l effet thérapeutique par comparaison avant-après traitement... = Effet traitement + effet observaaon + effet régression à la moyenne + effet placebo biais AVANT APRES

48 Essais de Phase II Pour confirmer l efficacité thérapeuaque nécessité d un groupe contrôle Afin de prendre en compte biais liés Régression à la moyenne Effet d observation (Effet placebo) Essais comparatifs (IIB, III)

49 Essais Thérapeutiques comparatifs de Phase II(B)/III

50 Essais de Phase II/III Première quesaon Comment constituer un groupe contrôle? groupe qui ne reçoit pas le traitement étudié mais qui va subir les mêmes influences en provenance des facteurs de confusion que le groupe traité (référence)

51 Essais de Phase II/III Première quesaon Comment constituer un groupe contrôle? groupe qui ne reçoit pas le traitement étudié mais qui va subir les mêmes influences en provenance des facteurs de confusion que le groupe traité (référence) Traitement hypocholestérolémiant

52 Essais de Phase II/III Les alternaaves... Groupe historique Groupe géographique

53 Essais de Phase II/III Essais contrôlés avec contrôle historique biais lié aux modificaaons des procédures diagnosaques et du pronosac moyen biais en faveur du groupe expérimental sauf si sélecaon des contrôles proche dans le temps, dans la même structure

54 Essais de Phase II/III Comparaison géographique: paaents pris en charge «standard» dans le service A / paaents traités par mt expérimental dans le service B Avantages grand nombre de paaents situaaon proche de la réalité (généralisaaon) coût moindre délai de réponse rapide à la quesaon thérapeuaque Biais de sélecaon lié aux différences de recrutement lié aux différences dans l organisaaon des soins, d où pronosacs différents indépendamment du traitement

55 Essais de Phase II/III Biais de sélecaon

56 Essais de Phase II/III Biais de sélecaon expérimental contrôle différences initiales différences de prise en charge Effet traitement Biais d estimation AVANT APRES

57 Essais de Phase II/III Autre alternaave Groupe contrôle prospecaf d amribuaon systémaaque Selon iniaales du nom Selon date de naissance Selon date d inclusion

58 Essais de Phase II/III Mais anacipaaon du traitement AmribuAon Groupe contrôle Groupe expérimental Forme bénigne Forme grave «Biais» de sélecaon des malades

59 Essais de Phase II/III La seule soluaon... Randomiser = Arer au sort pour chaque malade le traitement qu il va recevoir seul principe : résultat de la randomisaaon doit être imprévisible amribuaon des traitements éthique +++ sous principe de clause d équivalence (ou principe d inceratude) noaon d absence de «perte de chance» pour chaque inclus

60 Essais de Phase II/III GaranAt l absence de sélecaon randomisation Groupe contrôle Groupe expérimental Forme bénigne Forme grave

61 Essais de Phase II/III Différence entre groupes = Effet traitement expérimental contrôle mesuré sur un critère principal Effet traitement AVANT APRES absence de «Biais»

62 Essais de Phase II/III Jugement de causalité Nécessite le mainaen du «bénéfice» de la randomisaaon Par non exclusion des malades randomisés Par contrôle de effet placebo Par applicaaon de procédures idenaques dans les deux groupes Par mesure idenaque et valide de l état des malades

63 Essais de Phase II/III (1) Non exclusion des sujets randomisés (analyse en «intenaon- de- traiter») R Groupe Contrôle (n 1 ) Groupe Expérimental (n 2 ) Tous les paaents sont analysés dans le groupe de traitement auquel ils ont été affectés par le Arage au sort même si ils n ont pas reçu le traitement même si ils ont changé de traitement en cours d essai analysés (n 1 ) analysés (n 2 )

64 Essais de Phase II/III (2) Contrôle de l effet placebo Le groupe contrôle reçoit un placebo, ou le traitement de référence Information donnée Nature réelle du produit Placebo Actif Actif Placebo Placebo Actif Impossibilités praaques (toutes les autres étapes fondamentales)

65 Essais de Phase II/III (3) ApplicaAon de procédures idenaques Suivi des malades inclus Visites Examens complémentaires éviter écarts au protocole Autres traitements facteur de confusion Mesure de l état des malades

66 Essais de Phase II/III (4) Mesure d état valide et idenaque Même «critère de jugement» Mesure en aveugle du traitement Mesure performante Valide ReproducAble +++ («critère objecaf») Interprétable Sensible au changement

67 Essais de Phase II/III ObjecAfs des essais comparaafs Supériorité Equivalence Non infériorité JusAfiés si: moindre toxicité facilité d ualisaaon «lourdeur» inférieure coût

68 Démonstra+on Supériorité - Equivalence - Non- Infériorité EQUIVALENCE SHOWN (IC95% entièrement dans un intervalle pré-spécifié [-Δ; +Δ]) BENEFIT SHOWN (IC95% exclut zero) Δ 0 +Δ CONTROL BETTER TREATMENT DIFFERENCE NON INFERIORITY SHOWN (borne inférieure de IC95% incluse entièrement au dessus d une borne pré-spécifiée, -Δ) NEW AGENT BETTER

69 Développement clinique d un médicament Moins de 8% de chances!

70 Développement clinique d un médicament en Causes d'échec: hémato- oncologie Manque de modèles précliniques précis pour prédire toxicité et efficacité Mauvaise prédicaon de PK/PD chez l homme Durée de la procédure Coût et complexité des essais cliniques Développement des thérapies ciblées, qui peuvent nécessiter des critères / méthodes d évaluaaon différents

71 Thérapies ciblées Traitements convenaonnels: Chirurgie, radiothérapie Chimiothérapie: non spécifique Compréhension des mécanismes de proliféraaon tumorale: développement de thérapies inhibant spécifiquement des cibles moléculaires responsables de la transformaaon tumorale et impliquées dans des processus altérés dans les cancers ( angiogénèse, apoptose, transducaon, résistance, métastases )

72 Thérapies ciblées: le modèle de la LMC

73 Thérapies ciblées: le modèle de la LMC

74 Thérapies ciblées: le modèle de la LMC

75 Thérapies ciblées Différences / thérapies convenaonnelles: Moins de toxicité Effet inhibiteur de la croissance tumorale plutôt que réducaon de la masse tumorale Les critères ualisés dans les phases I, II et III restent- ils valables?

76 Thérapies ciblées: Essais de phase 0 Essais cliniques (très) précoces, première fois chez l homme Avant les études d escalades de dose et de toxicité Très faible nombre de paaents (10-15) Avantages potenaels: Etudier effets à l'échelle moléculaire SélecAonner le meilleur agent parmi un groupe de candidats OpAmiser le choix de la dose pour les essais de recherche de dose Guider les méthodes d évaluaaon pour les essais d efficacité Au final: accélérer le processus de développement et limiter les échecs en éliminant rapidement les «mauvais» candidats

77 Thérapies ciblées: Essais de phase 0 «Micro- dose»: 1/100 de la dose calculée en pré- clinique pour effet pharmacologique Temps d exposiaon très court Risques de toxicité très modéré Screening rapide de plusieurs molécules de la même famille MulAples prélèvements de PK/PD en temps réel

78 Thérapies ciblées: Essais de phase 0 InformaAon d intérêt: dose biologiquement acave (au lieu de DMT) Développement de tests d évaluaaon de modulaaon de la «cible» (biomarqueurs, imagerie )

79 Développement clinique d un médicament Processus long, complexe, coûteux Doit rester guidé par les considéraaons éthiques