Le cadre juridique et éthique d exercice de la recherche clinique en France

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1 Le cadre juridique et éthique d exercice de la recherche clinique en France E Frija-Orvoën CPP Ile de France 1 CNCP Hospices civils de Lyon 30 mars 2017

2 Pourquoi faire de la recherche? Améliorer les connaissances : - Sur une maladie (physiopathologie) - Sur l homme (physiologie, domaine social ) Progresser dans la thérapeutique - Médicaments - Dispositifs médicaux - Prise en charge générale des maladies : rôle de la nutrition par exemple 2

3 Un point majeur : la notion de bénéfice - risque Claude Bernard (1865) : on a le devoir et par conséquent le droit de pratiquer sur l homme une expérience toutes les fois qu elle peut lui sauver la vie, le guérir ou lui procurer un avantage personnel. C est la notion de bénéfice individuel qui apparait ici Mais où est le bénéfice lorsqu on : - fait une recherche sur le volontaire sain - utilise un placebo peut-on alors parler de bénéfice pour la collectivité, pour les futurs malades? La recherche n est jamais sans risque et le risque est toujours individuel 3

4 Bénéfices-risques Dès lors, il ne s agit plus de concevoir la recherche comme une procédure avec ou sans bénéfice individuel pour le participant mais de mettre en balance le risque pris vs le bénéfice attendu Cette évolution dans la réflexion a été longue mais est maintenant acceptée par l ensemble des acteurs de la recherche 4

5 Pourquoi un encadrement législatif pour la recherche? Des expériences inacceptables ont été réalisées par les médecins nazis Il en est découlé le code de Nuremberg (1947) Article 1 : il est absolument nécessaire d obtenir le consentement volontaire du malade Article 2 : l essai entrepris doit être susceptible de fournir des résultats pour le bien de la société Déclaration d Helsinski (1964), article 5 Dans la recherche médicale sur les sujets humains, les intérêts de la science ne doivent jamais prévaloir sur le bien être du sujet 5

6 Une progression dans la réflexion 1975 : Déclaration de l assemblée médicale mondiale Tokyo : tout chercheur a le devoir de soumettre son projet à un comité indépendant «désigné spécialement à cet effet pour avis et conseil» : recommandation de l OMS et du conseil des organisations internationales des sciences médicales : les protocoles de toutes les recherches biomédicales doivent être soumises à des comités locaux où, au côté des chercheurs, siègeront des membres qualifiés pour «exprimer les valeurs culturelles et morales de la société» 1996 : Convention du Conseil de l Europe : Aucune recherche ne peut être entreprise sans que le projet ait été «approuvé par l instance compétente après avoir fait l objet d un examen indépendant sur le plan de sa pertinence scientifique, y compris une évaluation de l importance de l objectif de la recherche ainsi que d un examen pluridisciplinaire de son acceptabilité sur le plan éthique» 6

7 Un aboutissement Aux Etats-Unis, après différents scandales, constitution des Institutional Review Boards :IRB 1987 : guide des bonnes pratiques cliniques En France, création de comités locaux d éthique très divers dans leur fonctionnement et leur composition jusqu à la loi Huriet-Serusclat de décembre C est la première loi encadrant la recherche en France. Elle autorise et organise la recherche sur l homme (dont le volontaire sain), est basée sur la notion de recherche avec ou sans bénéfice individuel direct, met en place l information et le consentement à la recherche, définit des populations vulnérables à protéger (mineurs, prisonniers ) et exige l affiliation à la sécurité sociale, impose une assurance : création des CCPPRB 7

8 L évolution de la législation en France Adaptation d une directive européenne sur la recherche sur le médicament loi de santé publique en 2004, création des CPP (comités de protection des personnes) Vote de la Loi Jardé en 2012 Vote d un règlement européen sur la recherche sur le médicament en juin 2014 Publication du décret d application de la loi Jardé novembre

9 Les lois qui s appliquent en France en 2017 La loi Jardé (intégrée dans le code de santé publique) La loi de bioéthique 1994, révisée août 2004, application effective depuis août 2007 Deux autres lois à ne pas oublier : la loi informatique et liberté CNIL 1978, révisée 2004 et la loi sur les droits des malades 2002 (loi Kouchner) Règlement européen : dernier trimestre

10 Encadrement légal: deux structures majeures L autorité compétente en matière de recherche ANSM : en charge de la sécurité des produits Les comités de protection des personnes, CPP en charge de la protection des personnes 39 Chaque structure analyse les dossiers de façon indépendante mais elles échangent leurs informations 10

11 L autorité compétente Donne une autorisation en cas de recherche biomédicale A pour mission de veiller à la sécurité des produits (médicaments, dispositifs médicaux) Délivre un numéro d étude pour toutes les recherches qui seront soumises au CPP Est seule habilitée à suspendre une recherche en cas de risque avéré à sa poursuite A un pouvoir de police sanitaire à travers les inspections Gère le répertoire (public) des essais cliniques 11

12 Répartition des 39 CPP Nord-Ouest : 4 comités Ouest : 6 comités Sud-Ouest et Antilles, Guyane, Réunion: 4 comités Sud-Méditerranée : 5 comités Sud-Est : 6 comités Est : 4 comités Ile de France : 10 comités La compétence de chaque CPP s étend sur l ensemble du territoire L avis émis par un CPP a valeur nationale Chaque CPP est agréé pour six ans (dernier agrément juin 2012) Sont hébergés par un établissement public avec un contrat de mise à disposition de moyens (incluant par exemple un local pour le secrétariat et les archives, la possibilité de disposer d une salle de réunion ) moyennant remboursement des frais Ont un budget propre sous forme d une dotation de l état et obéissent aux règles de la comptabilité publique 12

13 Les CPP Structures indépendantes Composition pluridisciplinaire, 2 collèges Bénévoles Mandat : 3 ans, renouvelable Soumis à une déclaration publique d intérêt Soumis au secret professionnel 13

14 Composition : 2 collèges Collège I «médical» 7 membres titulaires (7 suppléants) dont : Quatre personnes ayant une qualification et une expérience approfondie en recherche biomédicale dont au moins deux médecins et une personne qualifiée en raison de sa compétence en matière de biostatistique ou d épidémiologie Un(e) médecin généraliste Un(e) pharmacien hospitalier Un(e) infirmier Collège II «sociétal» 7 membres (7 suppléants) dont : Une personne qualifiée à l égard des questions d éthique Un(e) psychologue Un(e) travailleur social Deux personnes qualifiées en matière juridique Deux représentant(e)s des associations agréées de malades et usagers du système de santé E Frija-Orvoën 14

15 Composition des CPP Nul ne peut être membre, à titre de titulaire ou de suppléant, de plus d'un comité de protection des personnes Nul ne peut être membre d'un comité de protection des personnes, à titre de titulaire ou de suppléant s'il exerce des fonctions exécutives au sein d'un établissement promoteur de recherches. Chaque comité comporte parmi ses membres une personne qualifiée en matière de protection des données 15

16 Les obligations du CPP Respecter un quorum pour les décisions : 7 membres présents dont - 3 membres de chaque collège - le spécialiste en méthodologie - un représentant des associations de patients et usagers S adjoindre un spécialiste pour 2 domaines : la pédiatrie et, pour les recherches sur des majeurs incapables d exprimer leur consentement, une personne qualifiée au regard de la spécificité de la maladie et de la population concernée 16

17 Les obligations du CPP Lorsque la recherche porte sur un produit de santé émettant des rayonnements ionisants ou met en œuvre des rayonnements ionisants, le comité fait appel à une personne qualifiée en matière de radioprotection si le comité ne comprend pas en son sein un tel spécialiste. Lorsqu'une recherche mentionnée au 1 de l'article L porte sur la première administration à l'homme ou utilisation chez l'homme d'un produit de santé mentionné à l'article L , le comité fait appel à un expert en la matière si le comité ne comprend pas en son sein un tel spécialiste. L'avis des experts doit faire l'objet d'un rapport écrit. 17

18 Les obligations et les droits du CPP Respecter le délai de 45 jours pour un premier avis Droit de recevoir le promoteur (auparavant le promoteur pouvait demander à être reçu par le CPP) Droit de requalifier une recherche : recherche à risques minimes à RBM par exemple Droit de faire appel à un expert extérieur pour des dossiers qui lui semblent le nécessiter 18

19 Les avis du CPP Types d avis : - favorable d emblée - après demande d informations complémentaires et/ou de modifications du projet porte le délai à 60 jours - défavorable En cas d avis défavorable, procédure d appel possible auprès du Ministre de la Santé Validité de l avis : 2 ans Avis incontournable 19

20 CPP: les missions - veiller à la protection des personnes qui se prêtent à une recherche médicale - veiller au respect de la législation dans le cadre de la recherche médicale 20

21 Les procédures

22 La loi Jardé: une nouvelle définition de la recherche Une définition unique : recherches impliquant la personne humaine 3 Catégories : - 1 Interventionnelles (à risques, ex RBM) - 2 Interventionnelles hors médicament à risques et contraintes minimes (inclut les soins courants) - 3 Non interventionnelles (ex observationnelles) 22

23 La loi Jardé Avis CPP requis pour toutes les recherches (y compris les collections d échantillons biologiques) Pour recherches interventionnelles, maintien de l autorisation de l ANSM Pour les deux autres catégories, avis CPP seul requis mais obligation pour le promoteur d envoyer le résumé du protocole et l avis du CPP à l ANSM 23

24 La loi Jardé Répartition de tous les dossiers entre tous les CPP par tirage au sort disparition de la compétence interrégionale au profit d une compétence nationale Responsable de ce tirage au sort : le secrétariat d une commission nationale créée par la loi Jardé, ayant pour missions, entre autres, d assurer la coordination et l harmonisation du fonctionnement des comités, la formation des membres La commission, en cours de constitution, comportera 22 membres dont 8 membres de CPP 24

25 La loi Jardé Phase transitoire : demande d attribution du CPP par le biais du fichier VRB (volontaires sains) sur le site du Ministère Tout dossier doit disposer d un numéro d enregistrement à récupérer sur le site de l ANSM avant toute autre démarche Le ministère désigne un comité auquel le promoteur doit transmettre sans délai son dossier complet Le comité dispose de 10 jours pour valider la recevabilité du dossier Attention, tout retard dans la transmission du dossier au CPP autorise le CPP à refuser le dossier et impose un nouveau tirage au sort 25

26 Les dossiers Contenu du dossier est défini par arrêtés publiés au JO Est également publiée dans un arrêté de décembre 2016, la liste des éléments permettant de classer un dossier comme à risques et contraintes minimes 26

27 Les recherches non interventionnelles (observationnelles) Pour les études non interventionnelles prospectives, avis du CPP sur les données personnelles : collecte, traitement de ces données et pertinence par rapport à l objectif de la recherche suppression de l avis CCTIRS avant le passage à la CNIL qui garde cependant la possibilité de solliciter le CCTIRS. Création d une nouvelle entité l INDS/CEREES qui intègre le CCTIRS Devrait faire «un tri» dans les dossiers observationnels et orienter vers le CPP si approprié (si ce n est pas rétrospectif). Démarches encore imprécises en attente d un décret Un élément important, la publication récente par la CNIL d une méthodologie de référence pour les dossiers observationnels, la MR

28 Les procédures Pas de modification pour les recherches à risque : analyse en comité plénier, 2 rapporteurs (1/collège) Une voie allégée possible pour les recherches à risques et contraintes minimes, les recherches non interventionnelles, les amendements substantiels modalités : analyse par un comité restreint de 5 personnes: le président ou le vice président, 2 membres de chaque collège dont le méthodologiste, possibilité de réunions téléphoniques, 1 rapporteur dans tous les cas, délai de réponse : 45 jours 28

29 Anglais ou Français? Document d information, consentement, document additionnel CPP si prévu, résumé doivent obligatoirement être en français Protocole peut être accepté en anglais CV des investigateurs : de préférence en français 29

30 Mission des CPP :la protection des personnes Quelle problématique? Quels moyens pour le CPP?

31 Les différents points à prendre en compte pour la protection des personnes Une bonne appréciation du risque vs le bénéfice attendu La qualité des investigateurs Les moyens dont ils disposent pour mener à bien la recherche Les modalités de recrutement des sujets La qualité de l information Les modalités de recueil du consentement 31

32 Que dit la Loi Les recherches ne peuvent être effectuées que si elles sont réalisées dans les conditions suivantes : -sous la direction et sous la surveillance d'un médecin justifiant d'une expérience appropriée ; -dans des conditions matérielles et techniques adaptées à la recherche et compatibles avec les impératifs de rigueur scientifique et de sécurité des personnes qui se prêtent à ces recherches. Dans les sciences du comportement humain, une personne qualifiée, conjointement avec l'investigateur, peut exercer la direction de la recherche. Les recherches concernant le domaine de l'odontologie ne peuvent être effectuées que sous la direction et la surveillance d'un chirurgien-dentiste ou d'un médecin justifiant d'une expérience appropriée. Les recherches impliquant la personne humaine concernant le domaine de la maïeutique et conformes aux dispositions du dernier alinéa de l'article L ne peuvent être effectuées que sous la direction et la surveillance d'un médecin ou d'une sage-femme. 32

33 Que dit la Loi Les recherches mentionnées au 2 de l'article L concernant le domaine des soins infirmiers ne peuvent être effectuées que sous la direction et la surveillance d'un infirmier ou d'un médecin. Les recherches mentionnées au 2 de l'article L et qui n'ont aucune influence sur la prise en charge médicale de la personne qui s'y prête, ainsi que les recherches non interventionnelles, peuvent être effectuées sous la direction et la surveillance d'une personne qualifiée. Le comité de protection des personnes s'assure de l'adéquation entre la qualification du ou des investigateurs et les caractéristiques de la recherche. 33

34 Article L Les recherches biomédicales ne peuvent être réalisées que dans un lieu disposant des moyens humains, matériels et techniques adaptés à la recherche et compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s y prêtent. Ce lieu doit être autorisé à cet effet pour une durée déterminée lorsque qu il s agit de recherches réalisées en dehors de lieux de soins (cas des CIC), ainsi que dans des services hospitaliers et dans tout autre lieu d exercice des professionnels de santé lorsque ces recherches nécessitent des actes autres que ceux qu ils pratiquent usuellement dans le cadre de leur activité 34

35 La protection des personnes Nécessite une bonne appréciation du risque versus le bénéfice attendu : analyse scientifique du protocole, en particulier de la méthodologie Mais aussi parmi les éléments à prendre en compte : la qualification des investigateurs la qualité des lieux de recherche l adéquation entre les objectifs et les moyens mis en oeuvre 35

36 Les moyens d appréciation du CPP Le CPP demande la liste des investigateurs avec leur niveau de compétence CV de chaque investigateur, leur lieu d exercice Le CV doit être récent, daté et signé, Indispensable pour les recherches de type 1 (sauf pour maïeutique et odontologie): le titre de docteur en médecine Tout CV doit comporter au minimum: la date d obtention du diplôme obtenu dans le domaine concerné le lieu d exercice si possible, 4 ou 5 publications de préférence dans le domaine de la recherche Pour les recherches exigeant un médecin : le numéro d inscription à l ordre des médecins ou le numéro RPPS En fonction du projet de recherche, deux niveaux de qualification à exiger : La connaissance dans un domaine médical précis : pneumologie, radiologie, cardiologie, cancérologie. La maitrise d une technique : endoscopie interventionnelle, pose de stents 36

37 La notion d expérience dans la recherche Peut être jugée : sur le CV par la participation antérieure à des protocoles de recherches cette participation ne garantit pas la qualité de la formation à la recherche pour un investigateur Quid du premier protocole pour un investigateur? les formations spécifiques à la recherche suivies par l investigateur les publications dans le domaine concerné 37

38 Lieux où se déroule la recherche «Conditions matérielles et techniques adaptées» promoteur doit fournir au comité des précisions sur la formation des investigateurs en particulier si le protocole inclut des gestes techniques très spécialisés doit aussi confirmer que les conditions matérielles sont correctes au regard du projet C est un engagement moral et écrit du promoteur 38

39 Recrutement des sujets La loi précise que le comité doit juger les modalités de recrutement des sujets Généralement ce sont les investigateurs qui recrutent dans la population de leurs malades concernés par le projet Recrutement peut parfois être fait aussi par voie d annonce 39

40 Recrutement des sujets : les méthodes Affichette dans des locaux universitaires ou hospitaliers : méthode souvent utilisée pour recruter des volontaires sains par exemple Encart dans des journaux médicaux ou autres Messages radiophoniques Documents vidéo Tous ces documents doivent être soumis à l appréciation du CPP 40

41 Les personnes protégées Les femmes enceintes, les parturientes et les mères qui allaitent Les mineurs Les personnes majeures faisant l'objet d'une mesure de protection légale ou hors d'état d'exprimer leur consentement Les personnes privées de liberté par une décision judiciaire ou administrative, les personnes faisant l'objet de soins psychiatriques en vertu des articles L et L qui ne relèvent pas des dispositions de l'article L et les personnes admises dans un établissement sanitaire ou social à d'autres fins que celle de la recherche ne peuvent pas être sollicités pour participer à une recherche à risque (type 1 et 2) sauf 41

42 A propos du recrutement des sujets : les personnes protégées sauf si : Soit l importance du bénéfice escompté est de nature à justifier le risque encouru Soit les recherches se justifient au regard du bénéfice escompté pour d autres personnes se trouvant dans la même situation, à condition que des recherches d une efficacité comparable ne puissent être effectuées sur une autre catégorie de la population Dans ce cas, les risques prévisibles et les contraintes que comporte la recherche doivent présenter un caractère minimal. 42

43 Recherche et affiliation à une système de protection sociale L affiliation à un régime de protection sociale (sécurité sociale ou équivalent) est obligatoire pour participer à une recherche de type 1 ou 2 mais Possibilité pour le CPP d accorder une dérogation si 1 L'importance du bénéfice escompté pour ces personnes est de nature à justifier le risque prévisible encouru ; 2 Ces recherches se justifient au regard du bénéfice escompté pour d'autres personnes se trouvant dans la même situation juridique. Dans ce cas, le risque prévisible doit être nul et les contraintes que comporte la recherche doivent présenter un caractère minime. 43

44 Montants des indemnités allouées aux participants remboursement des frais liés à la recherche ± rémunération complémentaire en compensation des contraintes subies, maximum annuel euros si rémunération, inscription obligatoire du sujet sur le fichier des volontaires.ce fichier recense les volontaires sains, les malades qui se prêtent à une recherche sans rapport avec leur état pathologique Si le comité le juge nécessaire les participants à d autres recherches biomédicales pas de rémunération pour les mineurs, les majeurs sous tutelle, les personnes hors d état d exprimer leur consentement E Frija-Orvoën

45 Information, consentement Qu il s agisse de soins ou de recherche, tout sujet a le droit d être informé de sa maladie et des traitements possibles. L information doit permettre au patient de prendre sa décision en toute connaissance de cause : accepter ou non la proposition du médecin qu il s agisse d une exploration à visée diagnostique, d un traitement ou d un protocole de recherche. 45

46 Information Est orale, soutenue par un document écrit dont un exemplaire sera conservé par le participant à la recherche CPP vérifie que le document écrit est clair, intelligible, contient toutes les informations utiles à la prise de décision : objectif de la recherche, contraintes pour le participant, risques et bénéfices potentiels, alternatives médicales, droit de retrait, droit aux résultats globaux, confidentialité des données, assurance, respect de la procédure CNIL 46

47 Information-consentement Consentement doit être libre et éclairé Obligatoire pour toute recherche interventionnelle Est recueilli par l investigateur après un délai de réflexion Avant de commencer la procédure de recherche Révocable à tout moment sans conséquence pour la personne Archivé dans des conditions préservant la confidentialité 47

48 Des nouveautés dans le consentement Signé par la personne elle-même pour les recherches à risque (type1) pas forcément signé pour les recherches interventionnelles à risque minime (type 2) Pour les recherches non interventionnelles : non opposition suffit Qu il s agisse d un consentement non signé ou d une non opposition, penser à la traçabilité E Frija-Orvoën 48

49 Mineur: Consentement : les cas particuliers accord des titulaires de l autorité parentale respect du choix du mineur qui sera informé autant que possible possibilité de recueillir le consentement d un seul parent vérification du caractère minime du risque, seule justification de cette procédure et qu il ne s agit pas d une étude sur volontaire sain mineur devenu majeur: doit confirmer son consentement à poursuivre l étude Situations d urgence : sollicitation des membres de la famille s ils sont présents dans un deuxième temps, si possible, consentement de l intéressé 49

50 Cas particuliers : personnes vulnérables Si tutelle, le tuteur Si curatelle, le participant assisté de son curateur Personnes hors d état d exprimer un consentement : autorisation donnée par la personne de confiance, à défaut la famille ou un proche de l intéressé entretenant avec celui-ci des liens étroits et stables Si risque d atteinte à la vie privée ou à l intégrité du corps humain, l avis du juge des tutelles doit être recueilli. 50

51 Des nouveautés dans le consentement Possibilité pour le CPP d accorder une dérogation: au consentement individuel et d accepter que l information soit collective: recherches épidémiologiques interventionnelles au consentement en cas d urgence vitale immédiate à une recherche génétique sans consentement sur des prélèvements issus de personnes décédées E Frija-Orvoën 51

52 Les collections d échantillons biologiques Les CPP donnent un avis sur la constitution de la collection Dans le cadre du projet de recherche qui lui est associé L autorisation de conservation sera donné par le Ministère de la recherche 52

53 Information, consentement, non opposition Selon le cadre de recherche, on peut demander un consentement (Recherches type 1,2) ou une non opposition du participant (RNI, collections d échantillons biologiques) Un prélèvement fait spécifiquement pour la collection est associé à un consentement Un prélèvement fait à visée diagnostique ou thérapeutique est associé à une non opposition pour sa réutilisation à visée de recherche Toute étude génétique exige un consentement signé Traçabilité de ces documents est fondamentale 53

54 Le consentement 54

55 Demain, le règlement européen sur le médicament Un processus unique de demande d autorisation pour les différents états membres mais une analyse éthique qui reste du ressort national CPP Un portail européen unique pour le dépôt et le suivi des dossiers, Deux parties pour le dossier, la partie 1, qui comporte la méthodologie destinée à l analyse de l autorité compétente (AC) de l état rapporteur, la partie 2 destinée au comité d éthique de chaque membre mais le comité d éthique peut être consulté sur la partie 1 Une nouveauté : la recherche à risque minime E Frija-Orvoën 55

56 Le règlement européen sur le médicament Des délais d analyse du dossier et d émission des avis très stricts, pour le promoteur comme pour l AC et le CPP Possibilité d autorisation tacite en l absence de réponse dans les délais S applique tel quel dans tous les états membres Nécessite une réflexion sur l articulation ANSM-CPP Fera l objet d une législation spécifique, non intégrée au code de santé publique, les autres recherches continueront à être régies par le code de santé publique Une phase pilote basée sur le volontariat a débuté fin septembre E Frija-Orvoën 56