1. Spécialités commercialisées, principes actifs et familles pharmacologiques

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1 ANTICOAGULANTS ORAUX ou ANTIVITAMINE K (AVK) Comme l héparine ces médicaments sont prescrits pour empêcher la formation ou l extension ou la récidive d une " thrombose " ou d une " embolie ". Une thrombose correspond à la formation d un caillot de sang (ou " thrombus ") au niveau d un vaisseau sanguin ou au niveau du cœur. Une embolie correspond au détachement du caillot de son lieu de formation et à sa migration, par l intermédiaire de la circulation sanguine, dans un vaisseau sanguin situé à distance, en particulier au niveau du poumon. Par rapport à l héparine ces médicaments : Ne sont pas des médicaments d urgence, Ne sont utilisables que par voie orale. 1. Spécialités commercialisées, principes actifs et familles pharmacologiques 2. Mécanisme d action Les anticoagulants oraux s opposent aux actions de la vitamine K au niveau hépatique. A quoi sert la vitamine K :

2 Elle intervient dans la synthèse de 4 facteurs de la coagulation (facteurs II, VII, IX, X) [P.P.S.B]. Ainsi, les antivitamines K ont un effet anticoagulant indirect en empêchant la synthèse des formes actives de ces facteurs de la coagulation. Leur action se manifeste entre 36 à 72 heures après leur administration. C est pourquoi l équilibre d un traitement par AVK demande plusieurs jours. Ou trouve-t-on la vitamine K? ORIGINE ALIMENTAIRE

3 SYNTHESE PAR LA FLORE INTESTINALE 3. Pharmacocinétique L antivitamine K est absorbé rapidement par le tube digestif. Dans le plasma, il est fortement lié à l'albumine (à 97 %). Seule la fraction libre est active et métabolisée. Le pourcentage de la forme libre peut être accru et le métabolisme hépatique peut être accéléré par induction enzymatique. L'élimination est urinaire sous forme de produit pur ou d'un métabolite dégradé. PREVISCAN peut colorer les urines en rouge. Les antivitamines K traversent le placenta. Il existe un passage dans le lait maternel. 4. Indications thérapeutiques EN RELAIS DE L HEPARINE. Prévention des complications thrombo-emboliques dans certaines cardiopathies, suite d infarctus du myocarde Traitement des thromboses veineuses profondes et de l embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l héparine. Prévention des thromboses veineuses et de l embolie pulmonaire en chirurgie de hanche. Prévention des thromboses sur cathéter. 5. Posologie et mode d administration SINTROM/ MINISINTROM : ces médicaments peuvent être administrés en une ou deux prises par jour à 12 heures d intervalle. Autres spécialités : ces médicaments doivent être administrés en une prise par jour. En cas de prise unique, Il est préférable que la prise ait lieu le soir, afin de pouvoir modifier la posologie dès que possible après les résultats de l INR. La posologie d antivitamine K est strictement individuelle et adaptée en fonction des résultats biologiques. Relais de l héparinothérapie En raison du temps de latence de l action anticoagulante des antivitamines K, l'héparine doit être maintenue à dose inchangée pendant toute la durée nécessaire, c est à dire jusqu à ce que l'inr soit dans la zone thérapeutique recherchée 2 jours consécutifs. En cas de thrombopénie induite par l héparine (TIH de type II, il est déconseillé d introduire précocement les AVK dès l arrêt de l héparine en raison du risque d hypercoagulabilité. Les AVK ne seront administrés qu après la mise en route des antithrombines (danaparoïde ou hirudine)

4 6. Surveillance biologique La surveillance biologique d un traitement par AVK est indispensable et repose sur l INR 6.1 Qu est-ce qu un INR? L INR (International Normalized Ratio) est un examen de laboratoire réalisé à partir d un prélèvement de sang. L INR permet d évaluer l activité du traitement anti-vitamine K. Il mesure le temps de coagulation d un patient et le compare à celui d un sujet qui ne reçoit pas de traitement anti-vitamine K. Chez un sujet non traité, l INR est égal à 1. Chez un patient traité par un anti-vitamine K, plus le sang est " liquide, fluide ", plus le temps de coagulation s allonge et plus l INR augmente (c est-à-dire est supérieur à 2). Il est conseillé de toujours faire mesurer son INR dans le même laboratoire. L INR " cible " est la valeur d INR à rechercher pour obtenir un traitement équilibré (sans risque d hémorragie ou de thrombose). 6.2 Quelles sont les valeurs d'inr à rechercher : INR "cible"? Chez un patient nécessitant un traitement par anti-vitamine K, l INR est adapté à chaque cas particulier. L INR " cible " dépend de la maladie pour laquelle le traitement est prescrit. Dans la plupart des cas, l INR doit se situer entre 2 et 3 (ce qui correspond à un sang qui mettra 2 à 3 fois plus de temps à coaguler que celui d un sujet non traité par anti-vitamine K) : un INR inférieur à 2 reflète une dose insuffisante, un INR supérieur à 3 peut correspondre à une dose trop forte, avec un risque potentiel d hémorragie. Dans certains cas pour être traité efficacement, il est souhaitable d obtenir un INR plus élevé compris entre 3 et 4,5. Dans tous les cas, un INR supérieur à 5 est associé à un risque hémorragique accru. Un traitement équilibré correspond à un INR stable retrouvé lors de plusieurs contrôles consécutifs pour une même dose. 6.3 Rythme des examens Le premier contrôle doit s'effectuer dans les 48 +/- 12 heures après la première prise d'antivitamine K, pour dépister une hypersensibilité individuelle.

5 Le deuxième contrôle s'effectue en fonction des résultats du premier INR, pour apprécier l'efficacité anticoagulante (selon les cas entre 3 à 6 jours après la première prise). Les contrôles ultérieurs doivent être pratiqués tous les 2 à 4 jours jusqu'à stabilisation de l'inr, puis avec un espacement progressif jusqu'à un intervalle maximal de 1 mois. 6.4 Taux de Prothrombine ou TP (temps de quick) TP et INR sont identiques mais l expression est différente. Le TP s exprime en % ; Plus le % est haut plus le malade est coagule, plus le TP est bas, moins le malade coagule. Chez un malade bien équilibré le TP est compris entre 20 et 35%. Au dessus de 50 % le traitement est inefficace. En dessous de 20% le risque hémorragique est majoré. Le TP tend a être abandonné parce qu il fluctue entre laboratoire et surtout il ne permet pas de donner des valeurs cibles adaptées à chaque situation clinique. 7. Effets indésirables Manifestations hémorragiques Elles représentent la complication la plus fréquente du traitement. Il faut suspecter une hémorragie dans les circonstances suivantes : apparition d un saignement, même s il semble mineur : saignement des gencives, saignement du nez, hémorragie conjonctivale au niveau de l œil (œil rouge), présence de sang dans les urines, règles anormalement abondantes, apparition d hématomes (" bleus "), présence de sang rouge dans les selles, ou selles noires pouvant traduire la présence de sang " digéré " dans les selles, vomissements ou crachats sanglants, saignement d une plaie qui ne s arrête pas. Mais les hémorragies peuvent être plus graves voire mortelles : hémorragie ou hématome intracérébral, hémorragie intra-abdominale apparition de signes pouvant évoquer un saignement interne, non visible : fatigue inhabituelle, essoufflement anormal, pâleur inhabituelle, mal de tête ne cédant pas au traitement habituel, malaise inexpliqué. En raison du mécanisme d action de ces médicaments l action anticoagulante peut persister plusieurs jours après l'arrêt du traitement.

6 SINTROM 4 mg, MINISINTROM 1 mg PREVISCAN 20 mg COUMADINE 2 à 4 jours 3 à 4 jours 4 jours CONDUITE A TENIR DEVANT UN SURDOSAGE EN ANTIVITAMI INE K INR <5 Pas de saignement pas de chirurgie prévue Supprimer la prochaine prise puis réduire les doses ultérieures 5 < INR < 9 Pas de saignement Saignements mineurs Chirurgie semi-urgente (délai > 12 h) Supprimer les 2 prochaines prises puis réduire les doses ultérieures. INR quotidien. Supprimer la prochaine prise et administrer vitamine K1 ( 1 à 2 mg voie orale). INR quotidien Arrêt de l AVK Administration de vitamine K1 (2 à 4 mg voie orale ou 1 à 2 mg par voie IV lente). INR 6 heures après Renouveler vitamine K1 si INR insuffisamment corrigé. INR > 9 Pas de saignement ou saignement mineur Arrêt de l AVK. Administration de vitamine K1 (3 à 5 mg voie orale). INR 2 fois par jour. Renouveler vitamine K1 si INR insuffisamment corrigé. Reprendre les AVK à dose moindre quand l INR est revenu dans la zone thérapeutique. Quel que soit l INR Saignement majeur ou chirurgie urgente ( délai < 12 heures) Arrêt de l AVK. Administrer vitamine K1 (10 mg IV lent). Renouveler si nécessaire toutes les 6 à 12 heures selon le degré d urgence. PPSB (Kaskadil 20 à 30 UI de facteur IX par Kg) et (ou) si besoin, plasma frais congelé. D après GRUEL Y, MAAKAROUN A : Accidents des anticoagulants. Rev Prat

7 La vitamine K1 par voie orale ou injectable demande un délai de 6 à 8 heures pour agir, temps nécessaire à la synthèse des facteurs de coagulation. Après traitement par de fortes doses de vitamine K1, les AVK seront inefficaces pendant plusieurs jours. Manifestations immuno-allergiques avec les indanediones ( PREVISCAN) Autres effets :. Diarrhée. Arthralgies isolées,. Rarement : alopécie,. Rarement : nécrose cutanée localisée (SINTROM) 8. Contre-indications - insuffisance hépatique sévère, - en cas d association avec les médicaments suivants (cf. Interactions médicamenteuses) :. l acide acétylsalicylique (ASPIRINE) à forte dose,. le DAKTARIN utilisé par voie générale ou en gel buccal, - en cas d association avec le millepertuis, - en cas d allaitement Ces médicaments sont généralement déconseillés : - en cas de risque hémorragique suivants : lésion organique susceptible de saigner, intervention chirurgicale récente, ulcère gastro-duodénal récent ou en évolution, varices oesophagiennes,. hypertension artérielle maligne (diastolique > 120 mmhg), accident vasculaire cérébral (excepté en cas d'embolie systémique), - en cas d insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min). 9. Précautions particulières d emploi Chez le sujet âgé La posologie sera adaptée et la surveillance accrue en cas :. d'insuffisance hépatique,. d'hypoprotidémie,. au cours de tout événement pathologique intercurrent, en particulier d épisode infectieux aigu. En cas de chirurgie ou d actes médicaux invasifs dont extraction dentaire. Eviter les injections intra-musculaires qui peuvent provoquer des hématomes. L apport en vitamine K du régime alimentaire doit être régulier, afin de ne pas perturber l équilibre de l INR. Les aliments les plus riches en vitamine K sont : les tomates, les brocolis, la laitue, les épinards, les choux, les choux-fleurs, les choux de Bruxelles. Grossesse : Risque de malformation et d IVG : contre indication au cours du 1 er trimestre et en fin de grossesse.

8 Allaitement : PREVISCAN : l allaitement est contre-indiqué durant le traitement. SINTROM, COUMADINE: l allaitement est à éviter, en cas d allaitement, comme pour tout enfant nourri au sein un apport en vitamine K1 est recommandé 10. Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Les médicaments susceptibles d interagir avec les AVK sont très nombreux. Si un autre traitement doit être débuté, modifié ou supprimé, il est nécessaire d effectuer un contrôle de l INR 3 à 4 jours après chaque modification Associations contre indiquées Acide acétylsalicylique à forte dose ( 3g par jour) DAKTARIN (voie générale et gel buccal) : 10.2 Associations déconseillées Acide acétylsalicylique (< 3g par jour) (voie générale) AINS (voie générale) 10.3 Associations nécessitant des précautions d emploi Voici les principales Allopurinol (ZYLORIC): Amiodarone [CORDARONE] (décrit pour SINTROM et COUMADINE) : Antiagrégants plaquettaires : Antidépresseurs sérotoninergiques purs (PROZAS, SEROPRAM, ZOLOFT, DEROXAT) Médicaments du cholestérol Fluconazole [TRIFLUCAN], itraconazole [SPORANOX] : Fluoroquinolones (OFLOCET,CIFLOX, NOROXINE ) Hormones thyroïdiennes : Inducteurs enzymatiques (phénobarbital, rifampicine) : FLAGYL (métronidazole) Ritonavir [NORVIR] : 10.4 Associations à prendre en compte Alcool : Antibiotiques

9 11. Education du malade A quoi le médicament sert Un carnet de suivi doit être remis au malade. Surveillance : même labo de préférence Qu est qu un INR, connaître la zone cible Quand faut il voir un médecin d urgence Signes prémonitoires hémorragies Prendre son médicament régulièrement, que faire en cas d oubli : NE jamais doubler la prise ll ne faut jamais prendre deux prises d anti-vitamine K dans la même journée (risque d hémorragie). La prise médicamenteuse " oubliée " peut être " rattrapée " dans un délai de 8 heures après l heure habituelle d administration. Passé ce délai, il est préférable de " sauter " cette prise et de prendre la suivante à l heure habituelle, le lendemain Interactions médicamenteuses et plantes (millepertuis, cranberge) Ne jamais prendre un médicament de sa prpre initiative même anodin Bonne utilisation : Prise le soir En cas d infection (fièvre, grippe, angine, ), il faut consulter un médecin et lui signaler la prise d anti-vitamine K, afin de ne pas déséquilibrer le traitement. Pour éviter une hémorragie, il faut : signaler la prise d anti-vitamine K au personnel médical et paramédical, porter une carte de traitement, éviter les sports ou les comportements violents susceptibles d entraîner des traumatismes qui pourraient déclencher un saignement, éviter les injections par voie intra-musculaire susceptibles d entraîner un hématome, manipuler avec beaucoup de précaution les objets tranchants. Alimentation, alcool

10 Non, cependant il faut savoir que certains aliments sont riches en vitamine K : tomate, brocolis, laitue, épinards, choux, choux-fleurs, choux de Bruxelles. En théorie, ces aliments peuvent diminuer l effet de l anti-vitamine K. Cependant, en pratique, ils ne sont pas interdits, à condition de les répartir régulièrement dans l alimentation et de les consommer sans excès. Le jeûne augmente l effet anticoagulant. En cas d intoxication aiguë par l alcool, l effet anticoagulant est augmenté ; en cas d intoxication chronique, l effet Grossesse, allaitement