Physiopathologie de la pré-éclampsie

Transcription

1 02. Physiopathologie de la pré-éclampsie V. Tsatsaris

2 02.1 Du défaut de placentation à la pré-éclampsie

3 Aspects physiologiques de la perfusion utéro-placentaire Rendement placentaire Rapport placenta/fœtus : 6/1 1/6 PLACENTA au 1 er trimestre FŒTUS en fin de grossesse Débit utérin 60 ml/min en début de grossesse 800 ml/min en fin de grossesse - augmentation du débit cardiaque maternel - remodelage des artères utérines 1

4 Quelques éléments de physiologie Pas d autorégulation du débit sanguin utéro-placentaire Débit placentaire DÉBIT SANGUIN RÉGIONAL Débit des organes classiques avec auto régulation Diamètre des vaisseaux PRESSION DE PERFUSION 1

5 Une dysfonction placentaire au cœur de la pathologie Placenta Myomètre Cotylédon Sang maternel Endomètre / decidua Villosités Adapté de 1

6 La villosité choriale, unité fonctionnelle du placenta humain Cytotrophoblaste (CT) villeux Fœtus Syncytiotrophoblaste Chambre intervilleuse Colonne de CTEV prolifératifs CTEV invasifs intersticiels Cellule déciduale Mère (décidue) Artère utérine CTEV : Cytotrophoblaste Extra-Villeux 1

7 L invasion trophoblastique 1

8 Physiopathologie Défaut de remodelage vasculaire utérin 8-16 SA 1

9 Physiopathologie Défaut de remodelage vasculaire utérin Hypoperfusion 8-16 SA 1

10 Physiopathologie Défaut de remodelage vasculaire utérin Hypoperfusion Dysfonction du trophoblaste villeux (hypoxie, hypoxie-réoxygénation, stress oxydant) 8-16 SA 1

11 Physiopathologie Maladie endotheliale HTA, protéinurie HELLP CIVD Défaut de remodelage vasculaire utérin Hypoperfusion Debris syncytiaux Acides gras libres sflt-1 (Récepteur soluble au VEGF) ROS Cytokines AA AT1 Dysfonction du trophoblaste villeux (hypoxie, hypoxie-réoxygénation, stress oxydant) Éclampsie 8-16 SA ROS : Reactive Oxygen Species / HTA : HyperTension Artérielle / HELLP : Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelets / CIVD : Coagulation Intra-Vasculaire Disséminée 1

12 Physiopathologie HTA, protéinurie Maladie endotheliale HELLP CIVD Défaut de remodelage vasculaire utérin Hypoperfusion Debris syncytiaux Acides gras libres sflt-1 (Récepteur soluble au VEGF) ROS Cytokines AA AT1 Dysfonction du trophoblaste villeux (hypoxie, hypoxie-réoxygénation, stress oxydant) Éclampsie Fœtus RCIU, MFIU Placenta Hypotrophie, Infarctus 8-16 SA SA ROS : Reactive Oxygen Species / HTA : HyperTension Artérielle / HELLP : Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelets / CIVD : Coagulation Intra-Vasculaire Disséminée RCIU : Retard de Croissance Intra-Utérin / MFIU : Mort Fœtale In Utero 1

13 La pré-éclampsie : de multiples origines Défaut de remodelage vasculaire Dysfonction Maladie endotheliale Dysfonction placentaire Debris syncytiaux Acides gras libres sflt-1 ROS Cytokines Pré-éclampsie HELLP CIVD Eclampsie Fœtus RCIU, MFIU Placenta Hypotrophie, Infarctus ROS : Reactive Oxygen Species / HELLP : Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelets / CIVD : Coagulation Intra-Vasculaire Disséminée RCIU : Retard de Croissance Intra-Utérin / MFIU : Mort Fœtale In Utero 1

14 La pré-éclampsie : de multiples origines Placenta postmature Défaut de remodelage vasculaire Dysfonction Maladie endotheliale Dysfonction placentaire Debris syncytiaux Acides gras libres sflt-1 ROS Cytokines Pré-éclampsie HELLP CIVD Eclampsie Fœtus RCIU, MFIU Placenta Hypotrophie, Infarctus ROS : Reactive Oxygen Species / HELLP : Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelets / CIVD : Coagulation Intra-Vasculaire Disséminée RCIU : Retard de Croissance Intra-Utérin / MFIU : Mort Fœtale In Utero 1

15 La pré-éclampsie : de multiples origines Placenta postmature Grossesses multiples Gros placenta Défaut de remodelage vasculaire Dysfonction Maladie endotheliale Dysfonction placentaire Debris syncytiaux Acides gras libres sflt-1 ROS Cytokines Pré-éclampsie HELLP CIVD Eclampsie Fœtus RCIU, MFIU Placenta Hypotrophie, Infarctus ROS : Reactive Oxygen Species / HELLP : Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelets / CIVD : Coagulation Intra-Vasculaire Disséminée RCIU : Retard de Croissance Intra-Utérin / MFIU : Mort Fœtale In Utero 1

16 La pré-éclampsie : de multiples origines Placenta postmature Grossesses multiples Gros placenta Défaut de remodelage vasculaire Thromboses Dysfonction Maladie endotheliale Dysfonction placentaire Debris syncytiaux Acides gras libres sflt-1 ROS Cytokines Pré-éclampsie HELLP CIVD Eclampsie Fœtus RCIU, MFIU Placenta Hypotrophie, Infarctus ROS : Reactive Oxygen Species / HELLP : Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelets / CIVD : Coagulation Intra-Vasculaire Disséminée RCIU : Retard de Croissance Intra-Utérin / MFIU : Mort Fœtale In Utero 1

17 La pré-éclampsie : de multiples origines Placenta postmature Grossesses multiples Gros placenta Défaut de remodelage vasculaire Thromboses Infections Dysfonction Maladie endotheliale Dysfonction placentaire Debris syncytiaux Acides gras libres sflt-1 ROS Cytokines Pré-éclampsie HELLP CIVD Eclampsie Fœtus RCIU, MFIU Placenta Hypotrophie, Infarctus ROS : Reactive Oxygen Species / HELLP : Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelets / CIVD : Coagulation Intra-Vasculaire Disséminée RCIU : Retard de Croissance Intra-Utérin / MFIU : Mort Fœtale In Utero 1

18 02.2 Facteurs impliqués dans la dysfonction endothéliale maternelle

19 Facteurs vasculaires et pré-éclampsie GROSSESSE NORMALE PRÉ-ÉCLAMPSIE Cellule endothéliale COX ER NOS - Facteurs placentaires PreproET Reins Système Rénine-Angiotensine EDHF PGl 2 NO ET-1 TXA 2 Ang II Cellule du muscle lisse K + camp cgmp Ca 2+ SR - + PKC RELÂCHEMENT - Résistances périphériques + Pression artérielle CONTRACTION Khalil, Am J Physiol

20 Inflammation et pré-éclampsie La grossesse normale est marquée par une activation de la réponse inflammatoire secondaire aux debris placentaires Redman 1999 En cas de pré-éclampsie certains marqueurs d inflammation sont accrus à des niveaux similaires à ceux des sepsis sévères (TNFa, IL6) Redman 1999 Activation des neutrophiles Sabatier 2000 mais aussi des lymphocytes et des monocytes Von Dadelszen 1999 Activation du complément Armstrong

21 Stress oxydant et pré-éclampsie Altération de la fonction mitochondriale placentaire Wang 1998 Augmentation des lipides oxydés Lorentzen 1994 Augmentation des radicaux libres Dekker 1991 Lésion d athéromatose aiguë Lorentzen 1998 Diminution des anti-oxydants (vitamine C, vitamine E) Yanik 1999 Diminution des enzymes anti-oxydantes Bayhan 2000 Possible effet préventif des anti-oxydants Chappell 1999 NON CONFIRMÉ PAR LES LARGES ESSAIS SUIVANTS Rumbold NEJM 2006, Poston Lancet 2006, Villar BJOG 2010, Roberts NEJM 2010 Pour plus de précisions, voir le cours de B. Haddad 2

22 VEGF & PlGF Principaux facteurs angiogéniques produits par les cellules trophoblastiques 2 principaux récepteurs : récepteur 1 au VEGF (VEGFR-1, ou Flt-1), ENDOTHÉLIUM MATERNEL ET BALANCE ANGIOGÉNIQUE GROSSESSE NORMALE PRÉ-ÉCLAMPSIE récepteur 2 au VEGF (VEGFR-2 ou Flk-1). sflt-1 PlGF Forme soluble du svegfr-1 (sflt-1) sflt-1 mflt-1 sflt-1 mflt-1 Production induite par l hypoxie Pendant la grossesse : Le placenta secrète VEGF, PlGF & sflt-1, PlGF Adaptation endothéliale Dysfonction endothéliale Dans la circulation maternelle : - très faibles taux de VEGF libres, - niveaux élevés de PlGF. Adapté de Vassilis Tsatsaris, Edouard Lecarpentier, «Angiogenic balance (sflt-1/plgf) and preeclampsia», Annales d Endocrinologie 77 (2016)

23 VEGF & PlGF en cas de pré-éclampsie Grossesse normale MAINTIEN PlGF sflt-1 Du tonus vasculaire De la filtration glomérulaire De la barrière hémato-encéphalique Du niveau des anticoagulants Cellules endothéliales saines 2

24 VEGF & PlGF en cas de pré-éclampsie Pré-éclampsie COMPLICATIONS Hypertension / coagulation Proteinurie TROP BAS PlGF sflt-1 TROP ÉLEVÉ Dysfonction endothéliale Oedème cérébral Anomalies de la fonction hépatique 2

25 Facteurs angiogéniques et pré-éclampsie Le déséquilibre des concentrations de sflt-1 et de PlGF est détectable plusieurs semaines avant la survenue clinique de la pré-éclampsie sflt-1 CONCENTRATION MOYENNE (pg/ml) Grossesses normales Patientes qui vont développer une PE Patientes avec PE clinique La concentration de sflt-1 augmente environ 5 semaines avant la survenue de la PE ÂGE GESTATIONNEL (SA) D après Levine et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med, 2004;350,

26 Facteurs angiogéniques et pré-éclampsie Le déséquilibre des concentrations de sflt-1 et de PlGF est détectable plusieurs semaines avant la survenue clinique de la pré-éclampsie 1100 Grossesses normales 1000 Patientes qui vont développer une PE PlGF CONCENTRATION MOYENNE (pg/ml) p = 0,01 p = 0,01 p = 0,02 p = 0,03 p < 0,01 p = 0,03 p = 0,02 p < 0,01 p = 0,01 Patientes avec PE clinique La concentration de PlGF diminue 9 à 11 semaines avant la survenue de PE, avec une diminution importante 5 semaines avant la survenue de PE ÂGE GESTATIONNEL (SA) D après Levine et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med, 2004;350,

27 Auto-anticorps circulants contre le récépteur de type 1 à l Angiotensine 2 (AT 1 -AA) NH2 AT 1 -AA EXTRA-CELLULAIRE Balance angiogénique perturbée Protéinurie et néphropathie AT 1 R COOH INTRA-CELLULAIRE sflt-1 TNF-α IL-6 Activation du complément Placenta et RCIU Réponse inflammatoire ET-1 Dysfonction endothéliale Hypertension RCIU : Retard de Croissance in utero ET-1 : Endothéline -1 2

28 Conclusion La pré-éclampsie est une pathologie multi-factorielle. Une dysfonction placentaire est au cœur de la pathologie. Les anomalies placentaires surviennent plusieurs semaines avant les signes cliniques. Il y a un rôle majeur des facteurs pro et anti-angiogéniques (PlGF et sflt-1) dans la pré-éclampsie. 2