LES IMMUNOSUPPRESSEURS. JL Taupin Laboratoire d immunologie CHU de Bordeaux UMR CNRS 5164

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1 LES IMMUNOSUPPRESSEURS JL Taupin Laboratoire d immunologie CHU de Bordeaux UMR CNRS 5164

2 Objectifs de l immunosuppression Buts à atteindre : - diminuer l activité d un ou plusieurs bras de la réponse immunitaire (et parfois inflammatoire) - bloquer de façon spécifique la réponse contre l antigène d intérêt - favoriser à terme l installation d un état de tolérance A l heure actuelle : effets secondaires : - zone thérapeutique étroite, toxicité rapidement atteinte - risque de cancer augmenté / pop. générale (lymphomes et K cutané surtout) - risque d infection augmenté / pop. générale (réactivation virale, surtout CMV) absence de tolérance : rejet en cas de sous-dosage ou d arrêt du traitement donc traitement à vie (sauf greffe de CSH)

3 L immunosuppression au cours des âges

4 1- Les agents anti-prolifératifs (1/3) Cyclophosphamide (Endoxan ND ) - dérivé des «gaz moutarde» de la 1 e guerre mondiale : moutarde à azote - utilisé en chimiothérapie d induction avant greffe de cellules souches hématopoïétiques interaction chimique stable avec protéines, ADN agent alkylant blocage de la réplication très puissant, très toxique (intolérance digestive, cytopéniant, alopécie )

5 1- Les agents anti-prolifératifs (2/3) Les anti-métabolites (1/2) Azathioprine (Imurel ND ) et 6-mercaptopurine (Purinethol ND ) Mycophénolate mofétil (Cellcept ND, Myfortic ND ) Méthotrexate (Methoject ND ) 6-MP méthotrexate IMP

6 1- Les agents anti-prolifératifs (3/3) Les anti-métabolites (2/2) forme active = 6-mercaptopurine analogue structural de l IMP incorporé en «thioguanine» dans l ADN peu spécifique variabilité individuelle +++ du métabolisme pas utilisé seul, et de moins en moins employé MMF méthotrexate isolé de Penicillium glaucum forme active = A. mycophénolique agirait plus sur les LyB que sur les LyT directement actif inhibe la dihydrofolate réductase très proche de l acide folique la voie de synthèse de novo est la seule utilisée par les lymphocytes action sélective effets secondaires : digestifs, cytopéniant

7 2- les glucocorticoïdes (1/2) récepteur cytoplasmique : domaine N-term = transcription domaine central = liaison ADN domaine C-term = liaison glucocort. inhibe l activité transcriptionnelle de NF-κB sur-exprime I-κB diminue la stabilité des ARNm (cytokines, dont IL-2)

8 2- les glucocorticoïdes (2/2) effets pléiotropes anti-inflammatoires sur macrophages, cell. endothéliales, LyT et B, polynucléaires l expression de nombreuses molécules d adhésion les cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF) la production des LTs et PGs (inhibe la phospholipase A2) effets secondaires : métaboliques, si traitement au long cours - rétention d eau - diabète - retard de croissance chez l enfant - ostéoporose

9 3- les ligands des immunophilines (1/4) Ciclosporine ou Cyclosporine A (Néoral ND ) Tacrolimus ou FK506 (Prograf ND ) Rapamycine ou Sirolimus (Rapamune ND ) et Everolimus (Certican ND ) - isolés de microorganismes (champignons : Tolypocladium, Streptomyces) - structure chimique : ciclosporine peptide cyclique macrolides - récepteur cytoplasmique : immunophilines 2 sous-groupes : cyclophilines et FK-binding proteins activité peptidyl-prolyl cis-trans isomérase rôle dans le repliement des protéines, l épissage de l ARN

10 3- les ligands des immunophilines (2/4) mécanisme d action de CSA et FK506 : blocage de l activation T et de la production d IL-2, IFNγ, IL2Rα, TNF

11 3- les ligands des immunophilines (3/4) mécanisme d action de la rapamycine : blocage du cycle en réponse à IL-2 par ex, = agent anti-prolifératif Young et al, Curr Op Pharm 2005

12 3- les ligands des immunophilines (4/4) Autres propriétés : - CSA et FK506 : augmentation synthèse TGFβ, «anti-inflammatoire» - le FK506 est environ 50 fois plus puissant que CSA - rapamycine : effets moins sélectifs sur LyT et B que CSA/FK Effets secondaires : - CSA et FK506 sont néphrotoxiques +++ (difficulté du diagnostic différentiel entre rejet (par sous-dosage) et toxicité (par sur-dosage) - rapamycine : hypercholestérolémie, thrombopénie - suivi par dosage pondéral sanguin

13 4- les agents lympho-déplétants (1/3) sérum anti-lymphocytaire : Lymphoglobuline ND : IgG de cheval immunisé avec des thymocytes humains Thymoglobuline ND : IgG de lapin immunisé avec des thymocytes humains Globulines antilymphocytaires ND : IgG de lapin immunisé avec la lignée T humaine Jurkat réactivité contre une batterie de molécules de membrane (HLA, CDs..) anticorps monoclonaux : anti-cd3 (Orthoclone OKT3 ND ) pour les LyT anti-cd20 (rituximab, Mabthera ND ) pour les LyB anti-cd52 (alemtuzumab, Mabcampath ND ) pour les LyT + B, DCs, fonction?

14 4- les agents lympho-déplétants (2/3) mécanismes d action : blocage interaction réc/ligand cytotoxicité Complément ADCC AICD endocytose («activation» cellulaire)

15 4- les agents lympho-déplétants (3/3) Utilisation : - sur le court terme car très lymphopéniants donc très immunosuppresseurs - en induction (traitement du début de la greffe) - en traitement du rejet aigu ou de la GVH résistant aux autres médicaments - suivi de l efficacité par mesure des LyB et/ou T sanguins (Ly CD2+) Effets secondaires : - risque infectieux +++ (réactivations virales dont CMV) - effets rémanents (lymphopénie durable) - risque d immunisation état de choc lors d injections ultérieures inefficacité thérapeutique - OKT3 : syndrome d activation lymphocytaire au début du traitement

16 5- les «anticorps» inhibant l activation du LyT Anti-récepteur à l IL-2 daclizumab (Zénapax ND ) : humanisé basiliximab (Simulect ND ) : chimérique activité bloquante, employé en traitement d induction (en début de greffe) inefficaces en cas de rejet déclaré Protéine chimérique CTLA4-Fc IgG1 (Belatacept ND ) en traitement de fond dérivé de l abatacept, avec 2 AA mutés pour l affinité pour CD80/86 Beaudreuil, M/S 2006

17 6- les inhibiteurs du TNF Anticorps neutralisant chimérique : infliximab (Remicade ND ) Anticorps neutralisant humanisé : adalimumab (Humira ND ) Récepteur soluble chimérique avec Fc IgG1 : étanercept (Enbrel ND ) utilisés dans le traitement des maladies rhumatismales sévères effets secondaires infectieux liés à l action anti-inflammatoire puissante risque d auto-immunité biologique (auto-anticorps), voire clinique

18 7- les autres pistes Anti-CD40L : abandonné car effets secondaires graves FTY-720 : séquestration des Ly dans organes lymphoïdes secondaires antagoniste récepteur à la sphingosine 1-phosphate essais arrêtés pour effets secondaires graves Anti-CD3 humanisé F(ab) 2 : serait plus efficace et mieux toléré, car fonctions effectrices du fragment Fc disparues

19 8- évolution des traitements en transplantation d organe toujours une multithérapie pour profiter de synergies et diminuer les effets secondaires décennies s : début décennie 2000s : depuis quelques années : AZA + GC + CNI MMF + GC + CNI retrait GC remplacement CSA par FK506 remplacement CNI par CTLA4Ig CNI = inhibiteurs de la calcineurine GC = glucocorticoïdes

20 9- les limites des traitements actuels en transplantation l immunosuppression reste non spécifique de l antigène comment cibler les LyT et B qui reconnaissent l Ag? - connaître l Ag (rare en auto-immunité) - connaître les peptides immunogènes (présentation HLA) - trouver un moyen de cibler un agent immunosuppresseur sur ces cellules le seul exemple d immunosuppression spécifique : désensibilisation en hypersensibilité immédiate pas d induction de tolérance durable l IL-2 est indispensable à la tolérance (Tregs sont CD25 +++) les inhibiteurs de mtor seraient favorables