Pitie Salpetriere Hospital Myopathies nécrosantes auto-immunes: myopathies anti-srp et anti-hmg CoA réductase

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Agnès Brousseau
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1 Pitie Salpetriere Hospital Myopathies nécrosantes auto-immunes: myopathies anti-srp et anti-hmg CoA réductase Y. Allenbach, Service de Médecine Interne 1 GHPS

2 Cas clinique Mr P Homme de 50 ans Pas d ATCD notoire et sans traitement Tabac roulé

3 Myopathie Quelque semaines fin 2010 début 2011 Déficit moteur proximal sévère (grabataire) Deltoïde 2/5 Psoas 2/5 Fausses routes+++ CK 8200 EMG tracé myogène

6 AEG -14 Kg 38,1 C Pas de signe respiratoire: TDM thoracique normal, TVR Signes Extra-musculaire Pas de signe dermatologique ou rhumatologique VIH -, trichinose-, toxoplasmose- AAN:1/80 ASM: Jo-1, EJ, OJ, Mi2, SRP négatifs Bilan Néoplasique négatif, TAP, FOGD/Colo

ou rhumatologique VIH -, trichinose-, toxoplasmose- AAN:1/80 ASM:

7 Traitements SNG EP 5X CT et Bolus IgIV MTX Kiné 1 an plus tard: Amélioration subjective et objective 100% Présence d Ac anti-hmgcr+

8 Plan 1. Historique et définition 2. Myopathie nécrosante auto-immunes diagnostique 3. Diagnostiques différentiels 4. La physiopathologie 5. Les traitements

9 1. Définition Plan

10 Définition clinico-histologique Aspect histologique peut témoigner de mécanismes physiopathologiques spécifiques impliquant un pronostic et des traitements particulier. Myopathie Nécrosante auto-immune: Clinique et histologique Myopathie AI Nécrosant

impliquant un pronostic et des traitements particulier.

11 Plan 1. Définition 2. Myopathies nécrosantes auto-immunes 1. Ac spécifiques des MAM 1. Ac anti-srp

12 Ac anti-srp et IIM 1 er cas patient PM Séries cas montrent ASM Reeves et al 1986 PNAS Targoff et al ARD 1990 Hausmanowa-Petrusewicz Arthrtis 1997

13 Ac anti-srp Myopathie nécrosante Miller JNNMP 2002

14 Ac anti-srp Myopathie nécrosante Miller JNNMP 2002

15 NAM ac anti-srp+: terrain Cas pédiatriques Hengstman et al. ARD 2006 Suzuki J rehumatol 2008

16 NAM ac anti-srp+: Maladie musculaire Kao et al. ARD 2006

17 NAM ac anti-srp+: Maladie musculaire Hengstman et al. ARD 2006

18 NAM ac anti-srp+: Histologie musculaire Nécrose/Régénération et atrophie Peu ou pas d inflammation lymphocytaire Anomalies vasculaires Miller et al JNMP 2002 Hengstman et al. ARD 2006

19 NAM ac anti-srp+: Manifestations extra-musculaires Hengstman et al. ARD 2006

20 NAM ac anti-srp+: Manifestations extra-musculaires Atteinte cardiaque 13-45% Arythmie Cardiomyopathie avec IVG Hypertrophique ou Dilatée Hengstman et al. ARD 2006 Bloch et al WMS 2014 Love et al. Medicine 1991

avec IVG Hypertrophique ou Dilatée Hengstman et al.

21 NAM ac anti-srp+: Evolution 6 AGOSTO 6 AMY 6 ARTOPOEUS 6 BARBA BENFARES 6 BIENVILLE 6 BRUNEL 6 DA SILVA DELANOE 6 DENIS 6 DIENG.MAD 6 DIENG.M Bloch-Queyrat et al. WMS 2014

22 NAM ac anti-srp+: Evolution Patients origine Caucasienne P< Patients origine africaine Bloch-Queyrat et al. WMS 2014

23 NAM ac anti-srp+: Evolution Kaho Arthritis 2008

24 Plan 1. Définition 2. Myopathies nécrosantes auto-immunes 1. Ac spécifiques des MAM 1. Ac anti-srp 2. Ac anti-hmgcr

25 Colonne1 38 patients MN identifiés NAM: Un nouvel Ac spécifique 26 % 5% 10 % 16 % Anti-Synthétase Anti-SRP 42 % Anti-100/200Kd Indéterminé Autres Christofer et al. Arthritis 2008

26 NAM: Un nouvel Ac spécifique Christofer et al. Arthritis 2010 Grable esposito et al. NMD 2008

27 NAM: Ac anti HMGCR Mammen et al. Arthritis 2011 Mammen et al 2012

28 NAM Ac anti HMGCR: Phénotype Christofer et al. Arthritis 2010 Grable esposito et al. NMD 2008

29 NAM Ac anti HMGCR: ALBIA Streptavidine-PE Laser vert PE Conjugué: Anti-IgG couplé à la biotine biot Anticorps anti-hmgcoar du patient Protéine HMGCoAR recombinante Liaison covalente Laser rouge Bille Drouot et Pr Boyer CHU Rouen

30 NAM Ac anti HMGCR: Test diagnostic Drouot et al. Arthritis 2014

31 NAM Ac anti HMGCR: IFI L. Drouot et al. soumis Drouot et al. Arthritis 2014

32 NAM Ac anti HMGCR: Terrain 8 Cas pédiatriques 4-16 ans Allenbach et al. Medicine 2014

33 NAM Ac anti HMGCR: Atteinte musculaire

35 NAM Ac anti HMGCR: CK marqueur d évolution

36 NAM Ac anti HMGCR: Atteinte extra-musculaire

37 Plan 1. Définition 2. Myopathies nécrosantes auto-immunes 1. Ac spécifiques des MAM 1. Ac anti-srp 2. Ac anti-hmgcr 3. Autres Acet NAM

38 Colonne1 NAM : Les autres Ac 38 patients MN identifiés 26 % 5% 10 % 16 % Anti-Synthétase Anti-SRP 42 % Anti-100/200Kd Indéterminé Autres Ac anti-jo-1 Ac anti-pm/scl LES Mammen et al. arthritis Ranque B et al. Scand J Rheumatol 2010 Elis Muscle and Nerve 2012

39 Plan 1. Définition 2. Myopathies nécrosantes auto-immunes 1. Ac spécifiques des MAM 1. Ac anti-srp 2. Ac anti-hmgcr 3. Autres Acet NAM 4. NAM et cancer

40 Plan 1. Définition 2. Myopathies nécrosantes auto-immunes 3. Pièges diagnostiques 1. Myopathies toxiques

41 Myopathies Toxiques

42 Myopathies Médicamenteuses

43 Myopathies et statines 5-20% d arrêt des statines FDA: Myalgies et CK 10N 0.4/ soit patients pour un cas ACC: Myalgies 20% 6 mois (1 semaine-4ans) Histologie de myopatie nécrosante Doses dépendant Prédisposition Cp450/PGP SLCO1B1 (SNIP) Simvastatine 2.3 mois (1s- 14 mois) normaliser Mohassel et al. NMD 2013

44 Plan 1. Définition 2. Myopathies nécrosantes auto-immunes 3. Pièges diagnostiques 1. Myopathies toxiques 2. Myopathies génétiques

45 Madame F. Début à 15 ans déficit proximal et pelvien en 1995 des difficultés pour monter les escaliers, faire du sport, le fait d'utiliser une rampe. A l'âge de 17 ans la patiente arrêtera toute pratique sportive difficultés pour se coiffer dès En 1997 le diagnostique de dystrophie sans diagnostique moléculaire est porté à l'hôpital de Besançon. Entre 1997 et 2004, la patiente se dit globalement «stable». En 2000 la patiente ne peut plus monter les escaliers

46 En 2005 en consultation avec le Professeur EYMARD le périmètre de marche est à 1H 30 à 2 h en La marche est souvent assistée d'une tierce personne. les CK élevées 800 BM aspect dystrophique et étude des protéines membranaires normales Madame F. En 2005

47 MI escaliers est impossible, incapable de se lever de la position assise, de s'accroupir. Déficit proximal sévère Mingazini impossible MS la patiente a des difficultés pour s'habiller, se coiffer. Déficit proximal sévère 2/5 atteinte axiale importante des difficultés pour passer du décubitus dorsal à la position assise et elle ne peut le faire qu' à l'aide d'une tiers en passant sur le côté Les CPK sont à 154 Pr Eymard diagnostic MNAI HMGCR+ Madame F. En 2013

48 Génétique et NAM

49 Plan 1. Définition 2. Myopathies nécrosantes auto-immunes 3. Pièges diagnostiques 1. Myopathies toxiques 2. Myopathies génétiques 3. Myopathie Ac SRP et HMGCR inflammatoire

50 NECROSIS HE SRP HMGCR * NAM HMGCR et SRP Nécrose histologique NECROSIS MNAI VS DM % of necrotzing fibers 0 SRP et HMGCR DM % of necrotzing fibers

51 NAM HMGCR et SRP Inflammtion 100 CD3 p<0,01 6 CMHI * cell/mm score SRP et HMGCR DMc 0 SRP and HMGCR DMc Recherche HMGCR+ et SRP si myosite «séronégative»

52 1. Définition 2. Myopathies nécrosantes auto-immunes 3. Pièges diagnostiques 4. Physiopathologie 1. NAM SRP Plan

53 Ac anti-srp pathogénicité NAM chez la souris après transfert sérum SRP humain Benvenistste et al Arthritis 2010 Drouot, Harrouche submitted

54 1. Définition 2. Myopathies nécrosantes auto-immunes 3. Pièges diagnostiques 4. Physiopathologie 1. NAM SRP 2. NAM HMGCR Plan

55 Ac anti-hmgr pathogénicité Werner et al Arthritis 2012 Allenbach et al. 2014

56 1. Définition 2. Myopathies nécrosantes auto-immunes 3. Pièges diagnostiques 4. Physiopathologie 5. Traitement Plan

57 cpk sept-97 oct-98 aou 99 mai-00 dec 00 mai-07 oct-08 dec 08 mars-09 juin-13 mars-97 mars-95 sept-96 dec 96 fev 97 CT+ IgIV CT + IgIV IgIV Me C. HMGCR Solu/CT + IgIV Solu/CT + IgIV MTX Imurel RTX IgIV Tacro Ciclo + IgIV mai-93 sept-94

58 NAM HMGCR: Traitement Kiné Taux de rechute très fréquent 60-90% 86,6 % des patients traités 34.1±40.8 mois (1-180 mois) 1.8±2.1 intensification CT 1mg/Kg/j + IS (MTX) 3 ans IgIG et/ou EP RTX Quid des statines Arrêt autant que possible+++ 6 patients non traités: 1 refus, 1 non déficitaire, 4 améliorés à l arrêt des statines Mohassel et al. NMD 2013 Allenbach et al. Medicine 2014

59 NAM SRP: Traitement Kiné Taux de rechute très fréquent 60-90% Amélioration partielle (15-30%) ou complète CT 1mg/Kg/j + IS (MTX) 3 ans IgIG et/ou EP RTX Miller et al JNMP 2004 Valiyil et al Arthritis Care 2011,

60 Conclusion NAN: Définition clinico-histologique Phénotype clinique homogène Atteinte musculaire Peu ou pas d atteinte extra-musculaire Associé à des Ac Spécifiques Anti-SRP Anti-HMGCR Rôle pathogène Ac possible Traitement intense et prolongé (risque imporant) Cas pédiatriques Masque d une dystrophie musculaire Pauci symptomatique CK isolées Exposition au statines n est pas systématique HMGCR NAM SRP/HMGCR+ peuvent avoir une histologie inflammatoire

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