Assurer le retour à l homéostasie. Organiser une réponse immunitaire adaptée. Sylvain Dubucquoi, 2007 L organisation de la réponse r

Transcription

1 Fonctions et objectifs du système Avertissement : Ce diaporama est conçu pour être visionné (!). Son impression (fichier DF) est donc imparfaite, vous m en excuserez. Assurer le retour à l homéostasie Comment? Organiser une réponse adaptée Éviter une réponse inappropriée = pathologies! Tolérance Fonctions du système Cicatrisation et réparation Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d Immunologie, CHRU de Lille Élimination physiologique des cellules en fin de vie ( ) ressions «intérieures» (cancers, cellules en dégénérescence ) rotection de l organisme ressions «extérieures» Complément ment AI hase vasculaire Antigène ne Défensines innée Minutes Heures Cellules endothéliales laquettes Mastocyte hase cellulaire Jours olynucléaire neutrophile Macrophage TLRs IL-1 Cellule NK Cellule dendritique IL-12 IFNγ CMH IL-2 Réponse "naturelle" (NK, lymphocytes T gamma/delta ) Semaines Chimiokines Lymphocyte T CD4 IL-4 IFNγ adaptative (lymphocytes T CD4, CD8, B) Ac humorale Lymphocyte B Lymphocyte T CD8 Cellulaire L organisation de la réponse r repose sur NN LB La défense Macrophage RRs TLRSIGLECS LS La "reconnaissance" AMs Les antigènes "utiles" KIR I Cellule Marqueurs d'apoptose dendritique CTLA4 CD80 NK NKG2 A,B "Reconnaître mais ne pas réagir" CD32 IgG Antigènes peptidiques LT CD4 Séquentiels () Récepteurs T pour l'antigène ne LT CD8 Les "agresseurs" Anticorps dsrna Ac sialique Antigènes conformationnels "Reconnaître et rejeter" Contexte de "danger" Souffrance cellulaire Cosignaux Durée de présentation (optimale) Faible avidité pour l'antigène (faible durée de présentation) "oniste" Quantité "optimale" Avidité moyenne "Effecteur terminal" Cellulaire (Th1) innée Chimiokines Réponse Cytokines + T L R Mature (?) IL-10 Lymphoïde CMH IL-10 TGF bêta Cytokines - LT Humorale (Th2) Mémoire Myélo loïde CD - Immature C L R Fox3 Non RéponseR Répondre ou pas? NKT Absence de contexte de "danger" CD25, CTLA-4, CD127 - T reg "naturels" Absence de cosignaux Forte avidité pour l'antigène (longue durée de présentation) Quantité faible ou très forte Faible ou très forte avidité Th3 ou Tr1 Anergie (Exportation de la tolérance?) Tolérance Sujet sain Système Sain Environnement (monde infectieux) Déterminisme génétiqueg athologie Déficit? athologie aiguë Maladie auto-immune? Maladie àcomposante?

2 Maladies auto-immunes : Mélange de complexité et de temps Maladies "auto-immunes" ; maladies "inflammatoires s" : adaptative tive Imprégnation hormonale Gènes Organe naturelle innée Environnement Maladies auto-immunes Spécifiques cifiques d organesorganes Non spécifiques d organes Glandes endocrines Thyroïdite d'hasimoto Myxoedème primaire Thyrotoxicose de basedow Maladie d'addison Ménopause précoce Diabète insulino dépendant eau emphigus emphigoïde Organe hématopoïétique Anémie hémolytique Leucopénie Thrombopénie Reins Syndrome de Good asture Tubulonéphrites Oeil et SNC Ophtalmie sympathique Uvéite Sclérose en plaque Myasthénie Tube digestif et foie Anémie ernicieuse de Biermer Hépatite auto-immune Cirrhose biliaire primitive Crohn RCH Articulations, peau, reins,... olyarthrite rhumatoïde Dermato-polymyosite Sclérodermie Lupus Connectivites mixtes naturelle innée Inflammation MAI adaptative Maladies de quel système? MAI non spécifiques d'organes innée? (NOD, TLR) Auto-anticorps = Marqueurs R LED Sjögren naturelle Inflammation Chronique Système adaptatif =?? MAI? adaptative Crohn RCH Behcet MAI spécifiques d'organes Auto-anticorps = Acteurs Thyroïdites Myasthénie Maladies auto-immunes : mécanismes m? ressivité "intrinsèque" du système? Inefficacité? Détournement? Absence de régulation? athologie de la cible (l'antigène, de l'organe)? d'une réponse "physiologique" En résumé Maladies auto-immunes : R (DR4) résentation d'auto-antigènes Diabète (DR3) particuliers Maladie cœliaque (DQ2) Défaut d'expression AIRE Défaut d'éducation Défaut d'élimination Expansion clonale non contrôlée Cellules dendritiques Autoréactivité pathologique Défaut de régulation Mimétisme moléculaire ression tissulaire Excès d'apoptose ressivité "intrinsèque" du système? Mécanismes et exemples de pathologies Cellules Régulatrices (CD4 CD25) Molécules régulatrices Cytokines (CTLA-4, TN22 ) TNF / IL-1 (R) CD22 INFα (LED) Réponse "anormale" vis-à-vis d'un antigène normal ou normalement exprimé Réponse normale vis-à-vis d'un antigène "anormal" ou "anormalement exprimé" Réponse normale vis-à-vis d'un antigène normal mais anormalement contrôlée

3 Répertoire disponible Mécanismes de sélection intrathymique Théorie quantitative : Réarrangement aléatoire (VDJ) N + Homéostasie lymphocytaire Événements périphériques Superantigènes Sélection centrale Contraction clonale + Expansion clonale = Faibles Sélection positive Forces d'interaction C - Thymocyte Fortes Sélection négative Forces d'interaction Nulles Faibles Moyennes Fortes Délétion Sélection positive Sélection négative lymphocytaire Maladies auto-immunes : erturbation d'une réponse "physiologique" Génération du répertoire + résentation d'auto-antigènes Défaut d'éducation des lymphocytes : Syndrome AECED : déficit en gène AIRE (maladies auto immunes spécifiques d organes) Défaut d'élimination : Syndrome de Canale Smith Souris MLR lpr/lpr (syndrome lymphoprolifératif auto-immun) Maladies auto immunes non spécifiques d organe Thymus Emergence de clones auto-réactifs Dysglobulinémie (Waldenström, LLC) Le rôle de l'environnement Mécanismes et exemples de pathologies du SNC : SE, ADEM, Guillain Barré SE maladies post infectieuses? 4 hypothèses physiopathologiques Chronicité Intensité Éléments "moteur" ression "Infection persistante" "Contagion épitopique" ("Epitope spreading") Événement intercurrent "Mimétisme moléculaire culaire" ("molecular mimicry") Activation des "profiteurs" ("bystander activation") 2 visions synthétiques tiques Oligo dendrocyte Neurone "Immunoprivilège" La "fertilisation du terrain" Le "are feu" Lymphocyte SNC et système Relations privilégi giées

4 Sylvain Dubucquoi, Laboratoire d Immunologie, CHRU de Lille athologies autoauto-immunes Déficit? Infection virale persistante arts respectives respectives ression directe (LEM) Lc Exo- ersistance Déterminisme génétique Effet iatrogène (Natalizumab) Facteurs d'environnement Systè Système CA ression indirecte (ADEM, SE) (soi) (soi) LT reg Mimé Mimétisme molé moléculaire Extra cérébral CA Extra cérébral e La "fertilisation du terrain"epitope spreading Endo cérébral exo (soi) "Epitope spreading" Exemples de pathologies du SNC : LEM, ADEM, SE Endo cérébral e Résurgence Exo-antigène mimant le soi Autre infection (mimétisme moléculaire) LT reg Vaccination (soi) Disparition de l'agent infectieux Lc T ou B ADEM Bystander activation Déterminisme génétique () SE LT reg Lc auto-réactif Temps +++ "Bystander activation" AS de symptômes Résolution de la! rocessus inflammatoire Notion de «masse critique» réponse Le "pare"pare-feu" (Michal Schwartz et al..) rocessus dégénératif Lésion initiale Extension par dégénérescence Unique? Réponse Dégénérescence auto-entretenue Événement initiateur (compétition) Limite du (au) processus lésionnel Autoréactivité non contrôlée Autoréactivité contrôlée Maladie auto-immune Guérison M. Schwartz, TRENDS in Molecular Medicine Vol.9 No.3 March 2003 Résolution ues nétiq é g s ur Facte 2 (environnemental?) Dégénérescence se poursuit Lésions dégénératives Implication Implication du du systè ème syst système (Sujet sain) Amplification du processus inflammatoire Lésion par inflammation Lésion par dégénérescence Lésion observée Lésion par inflammation Mais aussi : Environnementaux Thérapeutiques 1 L'autoL'auto-immunité immunité utile! Multiple? Implication Implication du du système système Implication Implication du du systè ème syst système Entre des individus différents Chez un même individu 3 Chronicité A T H.

5 Maladies auto-immunes : erturbation d'une réponse r "physiologique" Anomalies de la régulation r Rappels : la régulationr gulation,, comment ça a marche Exemple d'hypothèses Rôle des Treg Les cellules dendritiques? Molécules régulatrices Cytokines Contacts membranaires Implications thérapeutiques "Contrôle a posteriori" Désensibilisation Internalisation des récepteurs Rôle des récepteurs inhibiteurs (IRS # KIRs) CTLA-4, et autres (CD32 : rôle bien documenté pour les mécanismes d'hypersensibilité) recrutement de SH1 : déphosphorylation Cytokines anti-inflammatoires Anergie TGFβ, IL-10 IL-4 Mais aussi IL-6, TNF, INFγ (fonction de la séquence de délivrance) Mécanismes d'apoptose (expression du Fas-L dans les organes cibles : œil, SNC, foie... / Fas sur les cellules activées) Détourner les effecteurs des sites à risque Routage particulier (molécules d'adhérence) Le réseau idiotypique (Auto-Ac naturels en configuration germinale) Les effecteurs de la tolérance périphp riphériquerique Quelles cellules? Les cellules présentatrices d' Qualité de la présentation Différentes C en fonction de l'organe Les cellules NK et NK-T Modèles de souris NOD (Vα24/JαQ) Les lymphocytes B Le réseau idiotypique Les lymphocytes T CD8 Cytokines anti-inflammatoires (Tc2), QA-1 Restricted CD8 T Cells Les LT CD4 Les cellules dendritiques (tolérog rogènes) T régulateurs r «naturels» et pathologies humaines T reg et cancer de l ovaire : mauvais pronostic Diabète de type 1 Kukreja et al LED Crispin et al R Cao et al SE Viglietta et al Vascularite VHC+ Boyer et al Myasthénie Balandina et al Olivier Boyer, CHU de ROUEN Mφ CD adaptative CD8α+ Immature FLT3 CD11+ Tolérogéniques IL-6 CD8α- Mature Rôle des cellules dendritiques IL-12 innée Immunogéniques Maladies auto-immunes : erturbation d'une réponse r "physiologique" Anomalies de la régulation r Cytokines : un exemple, le TNFα Contacts membranaires (CTLA-4) Implications thérapeutiques Implications : maladies auto-immunes, tumeurs

6 BHE Myélinogenèse SNC Facteur de survie neuronale Fièvre Communication (somnolence) (anorexie) (troubles de l'humeur) NN Mφ Mc Ac LT LB Cellules inflammatoires et s - Chimiotactisme - Libération de : Chimiokines, cytokines rotéases rotéines cationiques Médiateurs lipidiques Radicaux libres Foie rotéines de l inflammation CR Haptoglobine... TNFα Action générale g Vaisseaux Fibroblaste Angiogenèse Migration cellulaire(diadépèse) Activation cellulaire Adipocytes Myocytes Moelle osseuse Hyperleucocytose Chondrocyte ression Ostéoclaste Activation Lc T CD4 Maladie auto-immune : Mélange de complexité et temps CTK dendritiques Lc B Lc T régulateurs TLR N'agir que sur un composant Ac monoclonaux anti-tnf TNF-α - Infliximab (Remicade) Récepteurs solubles du TNF-α - Etanercept (Enbrel) Mécanismes d action d des anti-tnf TNF-α Cellules productrices de TNFα TNF-α soluble et membranaire TNF-α soluble et membranaire Lymphotoxine-α (TNF-β) soluble et membranaire Indications thérapeutiques : Résultats R spectaculaires - R réfractaire AMM - Maladie de Crohn réfractaire ou fistulisante -Granulomatose de Wegener - Dermatomyosite - olymyosite - Maladie de Behcet, Hors AMM Neutralisation des effets biologiques du TNF- α Neutralisation des effets biologiques du TNF- α Neutralisation des effets biologiques de la LT- α rincipaux effets indésirables des anti-tnf TNF-αlpha - Immunogénicit nicité : Diminution de l efficacité du traitement - liée à la nature de la molécule thérapeutique - Ac anti-infliximab : Ac chimérique 24 à 37% -Ac anti-adalimumab : Ac humanisé - Ac anti-récepteurs solubles Etanercept : 2 TNF-RII liés à une IgG humaine - Apparition d Ac d anti-nucl nucléaires : jusqu à 60% -Ac anti-adn-natif : jusqu à15% - Cas de lupus induit - Et autres manifestations auto-immunes : poussée de SE, névrite optique ou encéphalopathie - Risques infectieux +++ -Tuberculose - Autre facteur limitant : - Le coût : euros/an et par patient sous infliximab (Rémicade) Mais bénéfice b de cette thérapie +++ : Immunogénicité moindre Effets spectaculaires dans la R Diminution des interventions chirurgicales Nouvelle génération de molécules thérapeutiques entièrement humanisées CTLA-4 4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) : généralitg ralités CTLA-4 4 soluble Treg CTLA-4 Expression constitutive de CTLA-4 À la surface des Treg Activation des Treg Fonction immunosuppressive CTLA-4 4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) : Immunomodulateur CTLA-4 4 soluble Fragment Fc IgG humaine oniste CTLA-4-Ig (Abatacept) Treg 2 domaines extra-cellulaires de CTLA-4 Indications Expression constitutive de CTLA-4 À la surface des Treg thérapeutiques : - R réfractaire r (AMM) - Lupus Activation (à( des l essai) Treg Fonction immunosuppressive CA CD86 CD80 CTLA-4 CD28 LT Activation CA CD86 CD80 CTLA-4 CD28 LT Activation CMH Inhibition de l activation CMH Inhibition de l activation eptide antigénique Compétition CD28/ CTLA-4 Expression CTLA-4 4 inductible à la Affinité CTLA x > surface des LT activés Inversion de la polarisation de l activation des LT par : - Diminution de la production d IL- 2 - Diminution des taux de cyclines D3 Compétition CD28/ CTLA-4 Affinité CTLA x > eptide antigénique Expression CTLA-4 4 inductible à la surface des LT activés + polymorphismes = facteur de prédisposition potentiel de MAI (?) Cible thérapeutique

7 Maladies auto-immunes : Maladie de l'antigène ne? Modifications post-traductionnelles traductionnelles des protéines : Incidences sur la reconnaissance? athologie de la cible : Modifications post traductionnelles : - Moteur de la chronicité d'une réponse r - Source d'auto-immunit immunité? rotéine native = tolérance Comment? ourquoi? rotéine modifiée = cible de la réactivité? Modifications post traductionnelles (MT) des protéines Origine du phénomène ADN 20 AA «primaires» rotéines Modifications en C term Modifications en N term hénomènes spontanés + souvent enzymedépendant 140 AA et dérivd rivés Modifications d AA ponctuels (portion terminale ou chaîne latérale) MT : phénom nomène ne physiologique! MT : phénom nomène ne pathologique? (ou traduction d un phénomène pathologique) MT Cytokine CD80/ CD86 Récepteur Jak Stats I3 CD4 [Ca++]i LCγ CD3 p59fyn ZA70 p56lck I-3-kinase Calmoduline Calcineurine NFATc CD28 S-6-kinase DAG I-3-kinase KC p21ras Map Kinases Transcription de gènes Noyau Ubiquitination Ubiquitination rotéine en configuration native hysiologie Système indifférence tolérance rotéine modifiée Danger (ou traduction du danger) Exemples : Activation rotéines du complément (activé) rotéines de stress (choc thermique) (réactivité mesurable) Fibrine citrullinée (pannus synovial R)

8 hysiologie STRESS Danger Danger ou traduction du danger STRESS Conséquences pour le système Vision biaisée CA locale résentation artielle (tronquée) Réactivité «physiologique» («immunculus») as d agressivité = tolérance (+ entretien du répertoire) Régulateurs (2) Recrutement de CA (1) MT (3) Modification des épitopes présentés Conséquences? Elargissement de la présentation des épitopes du soi résentation d épitopes traduisant la souffrance cellulaire (ou l inflammation) Recrutement de cellules s du fait de l inflammation Modification du profil de réactivité Acquisition de néoréactivités s (présentation de nouveaux épitopes dans un contexte inflammatoire ) erte du répertoire primordial (disparition/masquage des épitopes anciennement reconnus) erte du répertoire primordial erte des fonctions associées àce répertoire (tolérance vis-à-vis du soi) ressivité du «néo» répertoire? (pas d éducation centrale, contexte inflammatoire ) rocessus inflammatoire auto entretenu - Le système à l origine de l agression tissulaire (rechutes) Epitope spreading : un outil diagnostique? Epitope spreading = hénomène aléatoire (génération d un nombre important de néo-épitopes présentés) ression de sélection de présentation par le CMH lus qu une une cible! Chronicité Évolution du phénomène dans le temps, d agression initial (toujours les mêmes «néo-épitopes» présentés) Différences entre patients ression Attention de l environnement au choix des cibles! (tissus sain, (Réactivité croisée entre un agent pathogène (danger) et un néo-épitope) lésé?) Réactivités s spécifiques traduisant un processus pathologique TRENDS in Immunology Vol.22 No.8 August 2001, ost-translational protein modifications in antigen recognition and autoimmunity Hester A. Doyle and Mark J. Mamula En résumé R (DR4) résentation d'auto-antigènes Diabète (DR3) particuliers Maladie cœliaque (DQ2) Défaut d'expression AIRE Défaut d'éducation Défaut d'élimination Expansion clonale non contrôlée Cellules dendritiques Autoréactivité pathologique Défaut de régulation Mimétisme moléculaire ression tissulaire Excès d'apoptose Cellules Molécules régulatrices Cytokines Régulatrices (CTLA-4, TN22 ) TNF / IL-1 (R) (CD4 CD25) CD22 INFα (LED) Réponse "anormale" vis-à-vis d'un antigène normal ou normalement exprimé Réponse normale vis-à-vis d'un antigène "anormal" ou "anormalement exprimé" Réponse normale vis-à-vis d'un antigène normal mais anormalement contrôlée Environnement ent pathogène Lésions tissulaires (immuns complexes circulants) Génétique Ac anti-ssa Réponse inappropriée (emballement) (Ac anti-nucléaire) Maladies auto-immunes : Une physiopathologie complexe Hypothèse illustrative Réponse Génétique Mimétisme moléculaire Fragilité cellulaire UV Environnement Sollicitation de mécanismes ancestraux de clairance Déficit en C1, C4, C2 Défaut de clairance Génétique