Antibiotiques : résistance et utilisation pratique Révisions

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1 Antibiotiques : résistance et utilisation pratique Révisions Elisabeth HODILLE, AHU Faculté de Médecine Lyon-Sud Charles Mérieux elisabeth.hodille@chu-lyon.fr

2 b-lactamines Glycopeptides Fosfomycine Quinolones Sulfamides Rifampicine Nitrofuranes Imidazolés Parois et membranes ADN Aminosides Macrolides Acide fusidique, tétracyclines Phénicolés Synthèse protéique

3 Les principales Bêta-lactamines Famille Molécule Indication Mécanismes de résistance Pénicillines A Amoxicilline Ampicilline Strep. A, B, E. faecalis Strep. pneumoniae Entérobactéries Listeria Pénicilline M Oxacilline Staph. aureus Staph. non-aureus Pénicilline A + inhibiteur de bêta-lactamase Amox.+Ac. clavulanique Entérobactéries Staphylocoques RAS Modification PLP (PSDP) Bêta-lactamase (pénicillinase) RAS Modification PLP (PLP2A) BMR Bêta-lactamase haut niveau/spectre étendu BLSE Modification PLP (PLP2A) Céphalosporine 1 ère, 2 ème, 3 ème génération Ceftriaxone Céfotaxime Ceftazidime Entérobactéries PSDP, méningocoque Pseudomonas aeruginosa Céphalosporinase déréprimée ou BLSE RAS Efflux ou BLSE BMR Carbapénèmes Imipénème Méropénème Pseudomonas aeruginosa Entérobactéries C3G-R Imperméabilité Efflux Carbapénémases BHR

4 Les principales fluoroquinolones Quinolones de 1 ère génération : acide nalidixique quasiment plus utilisée en thérapeutique Ofloxacine / norfloxacine FQ efficaces contre les entérobactéries ++ Utilisées pour le traitement des infections urinaires Ciprofloxacine FQ anti-pyocyanique +++ Lévofloxacine / moxifloxacine FQ anti-pneumococcique +++ Mécanisme de résistance acquise : mutation des cibles (ADN gyrases)

5 Les principaux aminosides Résistance naturelle de bas niveau : Streptocoques Gentamicine Plutôt utilisé contre les bactéries à Gram positif Amikacine Plutôt utilisé contre les bactéries à Gram négatif (entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa) Tobramycine Plutôt utilisé contre les bactéries à Gram négatif (entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa) Mécanisme de résistance acquise : inhibition enzymatique

6 Les principaux glycopeptides Résistance naturelle : bactéries à Gram négatif par imperméabilité Vancomycine et Téicoplanine Utilisé pour les staphylocoques (plutôt vancomycine) et entérocoques (plutôt teicoplanine) résistants au β- lactamines Mécanisme de résistance acquise : mutation de la cible

7 Bactéries multi-résistantes et hautement Bactéries multi-résistantes (BMR) Entérobactéries résistantes aux C3G BLSE ou céphalosporinases déréprimées (HyperCases) inhibition enzymatique Staphylococcus aureus résistant la méthicilline (SARM) Présence de la PLP2a de faible affinité pour les β-lactamines modification de la cible Pseudomonas aeruginosa résistant au ceftazidime BLSE (enzymatique) ou imperméabilité/efflux Acinetobacter baumanii résistant à l imipénème (ABRI) Imperméabilité + carbapénémases (inhibition enzymatique) résistantes émergentes Résistance acquise Bactéries hautement résistantes (BHRe) Entérobactéries productrices de carbapénémases (EPC) Inhibition enzymatique Pseudomonas aeruginosa producteurs de carbapénémases Inhibition enzymatique Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG) Acquisition d un gène vana ou vanb qui modifie la cible des glycopeptides

8 QUEL ANTIBIOTIQUE POUR QUEL GERME???

9 Staphylococcus aureus OXACILLINE Infection sévère BITHERAPIE Méthi-R suspecté ou confirmé Infection peu sévère OXACILLINE + GENTAMICINE VANCOMYCINE + GENTAMICINE BMR AMOX + Ac. CLAV FQ Fluoroquinolone RIF Rifampicine FOSFO Fosfomycine A. FUS. Acide fusidique PRISTI Pristinamycine

10 Streptococcus pyogenes AMOX Infection sévère BITHERAPIE Allergie β-lactamines AMOX + GENTAMICINE MACROLIDE / PRISTINAMYCINE Pour tous les streptocoques et entérocoques : - Résistance naturelle de bas niveau aux aminosides liée à la respiration anaérobie préférentielle des streptocoques (aminosides ont besoin de la chaîne respiratoire pour se concentrer dans la bactéries) : restauration de l activité bactéricide si association avec des antibiotiques agissant sur la paroi - Résistance acquise de haut niveau possible par mécanisme enzymatique pas de restauration de l activité bactéricide possible FQ RIF CLIN Fluoroquinolone Rifampicine Clindamycine

11 Streptococcus pneumoniae AMOX Alternative / résistance haut niveau Méningite C3G / FQAP C3G C3G FQAP Cephalosporine 3 e gen. FQ anti-pneumococcique (Lévofloxacine, moxifloxacine)

12 Enterococcus spp. AMOX Infection urinaire Inf. abdominale Endocardite infectieuse AMOX / FURANES E. faecalis +++ E. faecium (+rare) Résistance naturelle : C3G INEFFICACES AMOX + GENTA VANCO + GENTA Enterococcus faecium : résistance acquise à l amoxicilline très fréquente (60%) par hyper-expression de la PLP5 de faible affinité pour les β-lactamines Enterococcus faecalis : résistance acquise à l amoxicilline exceptionnelle (<0,5%)

13 Listeria monocytogenes AMOX Infection grave AMOX + GENTA AMOX + COTRIMOXAZOLE Résistance naturelle : C3G INEFFICACES

14 Neisseria meningitidis C3G En 2 e int. après antibiogramme Prophylaxie sujets contacts AMOX CIPROFLOXACINE RIFAMPICINE

15 Entérobactéries (E. coli ++) Cystite Pyélo non compliquée Autre type d infection RESISTANCES VARIEES FOSFO / FURANES / FQ C3G iv / FQ po Selon antibiogramme Sans gravité Gravité + AMOX/AcClav BMR IMIPENEME + AMIKACINE C3G + AMIKACINE

16 Entérobactéries : résistances naturelles aux β-lactamines Résistance enzymatique par production de β-lactamases Groupe Espèces 0-1 E. Coli, P. mirabilis Salmonelles, Shigelles Résistance naturelle (β-lactamines) Aucune 2 Klebsiella, Citrobacter koseri Amoxicilline Ticarcilline Pipéracilline 3 Enterobacter, Citrobacter freundii, Serratia, Hafnia alvei, Amoxicilline Amoxicilline + ac. clavulanique C1G +/- C2G Mécanisme Aucun Pénicillinase de bas niveau Céphalosporinase de bas niveau

17 Résistance enzymatique : β-lactamases β-lactamines β-lactamases Quel groupe? pénicillines pénicillinases 0 et 1 BMR pénicillines + inhibiteur BL céphalosporines C1G / C2G C3G pénicillinases haut niveau 0,1,2 Céphalosporinases - de bas niveau - de haut niveau (dérépression de Case naturelle) β-lactamases à spectre étendu (BLSE) acquisition plasmidique E.coli 0,1,2,3 BHR carbapénèmes carbapénémases 0,1,2,3

18 Pseudomonas aeruginosa Résistance naturelle +++ : aux aminopénicillines, aminopénicillines + inhibiteurs de béta-lactamases, céphalosporine de 1 ère, 2 ème et certaines 3 ème génération (céfotaxime, ceftriaxone), ertapénème, quinolones. CEFOTAXIME CEFTRIAXONE INEFFICACES OFLOXACINE FQAP INEFFICACES CEFTAZIDIME CIPROFLOXACINE Toujours en bi-thérapie (très peu d exception) IMIPENEME AMIKACINE

19 Anaérobies METRONIDAZOLE AMINOSIDES SEULS INEFFICACES AMOX+Ac CLAV CLINDAMYCINE

20 Legionella pneumophila FQ Antibiotique à pénétration intracellulaire MACROLIDES (AZITHROMYCINE) RIFAMPICINE Résistance naturelle : BETA-LACTAMINES INEFFICACES

21 CRITÈRES POUR BIEN CHOISIR SON ANTIBIOTHERAPIE

22 Association ou monothérapie? But des associations d ATB : Sévérité > Bactéricidie accrue (synergie) Path. inconnu > Elargissement du spectre Eviter la sélection de mutants résistants

23 Primum non nocere Balance bénéfice/risque MACROLIDES BACTERICIDIE - β-lactamines +++ FLUOROQUINOLONES +++ GLYCOPEPTIDES + TOXICITE SEVERITE AMINOSIDES ++++

24 Diffusion tissulaire Certains tissus et organes ne sont pas propices à la diffusion des antibiotiques : LCR et cerveau Prostate Œil Os Végétations dans l endocardite infectieuse Utiliser des ATB à bonne diffusion : C3G, fluoroquinolones, fosfomycine, a. fusidique, rifampicine

25 Chez la femme enceinte Non contre-indiqués : Beta-lactamines Groupe MLS Fosfomycine Contre-indiqués au premier trimestre : Rifampicine Métronidazole Contre-indiqués sauf indication majeure : Glycopeptides Aminosides Cotrimoxazole Contre-indiqués : Tétracyclines, FQ

26 Voie IV ou PO? La voie IV est indiquée devant : Infection grave Antibiotique non disponible PO (aminoside, glycopeptide ) Troubles digestifs La voie PO est indiquée devant : Bonne biodisponibilité de l ATB (FQ +++) Bactérie très sensible à l ATB Infection peu sévère

27 Faut-il faire un prélèvement bactériologique avant l antibiothérapie? TOUJOURS dès lors que l infection est sévère, ou que les bactéries impliquées peuvent être nombreuses ou de sensibilité inconstante >> méningite, endocardite SAUF lorsque le diagnostic clinique est facile >> scarlatine, impétigo, érysipèle, cystite simple SAUF lorsque l urgence est absolue : purpura fébrile, méningite sans accès hospitalier < 90 minutes

28 Quelques exemples Erysipèle non compliqué Erysipèle : dermo-hypodermite aiguë non nécrosante Quels germes? Streptococcus pyogenes >> sensible amoxicilline, synergistines Faut-il faire un prélèvement? NON : diagnostic clinique, risque d échec mineur Faut-il mettre une association? NON : bactéries sensibles, diffusion correcte de l ATB Faut-il traiter en IV? NON : infection peu sévère, bonne biodisponibilité de l amoxicilline, prise en charge ambulatoire Au final : amoxicilline PO

29 Quelques exemples Cystite simple Cystite simple = cystite aiguë non récidivante de la femme non enceinte de moins de 65 ans Quels germes? E. coli +++ >> sensible FQ, fosfomycine Faut-il faire un prélèvement? NON : le risque d échec est mineur Faut-il mettre une association? NON : bactéries sensibles, diffusion urinaire correcte, terrain sain Faut-il traiter en IV? NON : infection peu sévère, bonne biodisponibilité des FQ Au final : fosfomycine, furanes ou FQ monothérapie

30 Quelques exemples Pyélonéphrite compliquée Quels germes? Entérobactéries Sensibles aux C3G, aminosides, FQ Faut-il faire un prélèvement? OUI : infection grave >> ECBU, hémocs Faut-il mettre une association? OUI : infection grave non documentée Faut-il traiter en IV? OUI Au final : bithérapie C3G+aminoside ou FQ+aminoside