Virus de l'hépatite C

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1 Virus de l'hépatite C SPRINT Anne Goffard Université Lille 2 Droit et Santé Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille

2 Table des matières I - Bases pour comprendre 3 1. Classification et structure du VHC Variabilité du VHC Réplication Épidémiologie de l'infection par le VHC Modes de contamination A retenir... 6 II - Diagnostiquer une infection par le VHC 7 1. Présentations cliniques Hépatites aiguës et fulminantes à VHC Hépatites chroniques à VHC Diagnostic biologique des hépatites C Stratégies de diagnostic Suivi biologique des patients A retenir III - Principe de la prise en charge des infections par le VHC Molécules actives contre le VHC Antiprotéases Inhibiteurs de polymérase virale Inhibiteurs de NS5A Traitement des hépatites chroniques à VHC Conseils hygiéno-diététiques pour la prise en charge d'une hépatite chronique à VHC Résultats possibles des traitements A retenir... 16

3 Bases pour comprendre Bases pour comprendre I 1. Classification et structure du VHC Classification Groupe IV de la classification de Baltimore Famille : Flaviviridae Genre : Hepacirus Espèce : virus de l'hépatite C 6 génotypes différents Structure ARN simple brin Capside icosaédrique Enveloppe associée à des lipoprotéines Structure du HCV 2. Variabilité du VHC 3

4 Il existe une variabilité génomique du VHC liée au taux d'erreurs de l'arn polymérase qui définit des génotypes et des quasi-espèces. Virus à ARN = taux de mutations élevé Pas d'activité correctrice d'erreurs de la polymérase Répartition mondiale des génotypes du HCV Les génotypes viraux épidémiologiques : sont des marqueurs Les génotypes 1, 2 et 3 sont ubiquitaires, Le génotype 4 est retrouvé surtout en Afrique Centrale et en Egypte, Le génotype 5 en Afrique du Sud et le génotype 6 en Asie. Ce sont aussi des Indicateurs de sensibilité aux traitements : les génotypes 1 sont généralement moins sensibles. 3. Réplication La réplication a lieu dans les hépatocytes 1. Entrée du VHC : le récepteur cellulaire n'est pas connu, entrée par endocytose Décapsidation dans la vésicule d'endocytose, Dans le cytoplasme : synthèse des protéines virales dans le cytoplasme, réplication du génome viral. 4. Formation de la particule virale (assemblage), 5. Maturation du virion dans le cytoplasme, 6. Bourgeonnement. 4

5 Cycle de réplication du VHC 4. Épidémiologie de l'infection par le VHC L'hépatite C dans le monde L'infection par le VHC est une pandémie : le virus est présent sur l'ensemble des continents. Cette pathologie est un problème important de santé publique puisque environ 170 millions de personnes sont infectées dans le Monde. Prévalence de l'infection par le VHC dans le Monde en 2004 L'hépatite C en France Nombre estimé de séropositifs pour le VHC : à personnes. 5

6 Nombre de nouveau cas diagnostiqués par an : Nombre de nouvelles contaminations serait de 5 000/an. L infection chronique à VHC, en France : c'est la 2ème cause de cirrhose et de CHC c'est la cause de décès /an c'est la 2ème cause de transplantation hépatique 5. Modes de contamination Le VHC se transmet principalement par voie parentérale : Transfusion de produits sanguins : Usage de drogue intra-veineuse : Incidence annuelle : nouveaux cas /an en rapport avec la toxicomanie Contamination nosocomiale : Aurait quasiment disparu... Professionnel : blessure avec du matériel souillé (risque de contamination entre 3 et 5%) D'autres modes de contamination sont décrits mais minoritaires : Familiale : sujets vivants sous le même toit Sexuelle : rare, surtout en cas de co-infection avec le VIH. Mère-enfant : 5 à 10 % en l'absence de co-infection VIH 20 à 30 % en cas de co-infection VIH Dans environ 20 % des cas les patients ne connaissent pas l'origine de leur contamination A retenir Fondamental Réplication du VHC dans le hépatocytes Il existe 6 génotypes différents Modes de transmission sang principalement plus rarement sexe et accouchement 6

7 Diagnostiquer une infection par le VHC Diagnostiquer une infection par le VHC II 1. Présentations cliniques Les infections à VHC donnent principalement des hépatites chroniques. Quelques rares hépatites aiguës ou fulminantes ont été diagnostiquées Hépatites aiguës et fulminantes à VHC En pratique, les hépatites aiguës à VHC donnent un tableau clinique très discret voire totalement absent. Incubation de 7 à 21 jours Tableau classique : asthénie, ictère cutanéo-muqueux, hépato-splénomégalie. Les hépatites fulminantes à VHC sont rarissimes. Le plus souvent, l'épisode aigu passe inaperçu et l'infection évolue sur un mode chronique 1.2. Hépatites chroniques à VHC La découverte d'une infection par le VHC se fait le plus souvent au stade chronique de la maladie. A ce stade, il y a très peu de signes cliniques évocateurs: Découverte fortuite Asthénie marquée Anomalies du bilan biologique (ASAT < 5N) Atteintes dysimmunitaires associées : Cryoglobulinémie mixte, glomérulonéphrite, Gougerot- Sjögren, porphyries L'évolution de l'infection par le VHC, en l'absence de traitement, se fait vers : la cirrhose hépatique, l'insuffisance hépatique, éventuellement, le cancer hépato-cellulaire. 7

8 Évolutions des infections à VHC La découverte d'une infection par le VHC se fait le plus souvent au stade chronique de la maladie. A ce stade, il y a très peu de signes cliniques évocateurs: Découverte fortuite Asthénie marquée Anomalies du bilan biologique (ASAT < 5N) Atteintes dysimmunitaires associées : Cryoglobulinémie mixte, glomérulonéphrite, Gougerot- Sjögren, porphyries L'évolution de l'infection par le VHC, en l'absence de traitement, se fait vers : la cirrhose hépatique, l'insuffisance hépatique, éventuellement, le cancer hépato-cellulaire. 2. Diagnostic biologique des hépatites C Après avoir caractérisé l'hépatite sur le plan biochimique (association ictère modéré, cytolyse modérée et éventuellement syndrome de cholestase avec un syndrome inflammatoire modéré), il faut : affirmer l'infection par le VHC, éliminer les autres causes d'hépatite chronique (alcool, toxique, cardiaque...). 8

9 2.1. Stratégies de diagnostic Diagnostic sérologique Face à une suspicion d'hépatite à VHC, on pratique de la façon suivante : dépistage du VHC par sérologie : recherche d'anticorps totaux anti VHC par ELISA. Si le résultat de la sérologie est positif ou douteux : confirmation sérologique sur un nouvel échantillon avec une autre technique ELISA : recherche d'anticorps totaux anti VHC par ELISA. Confirmation de l'infection par le VHC Si le résultat de la sérologie confirme la présence d'anticorps anti-vhc, il faut affirmer la présence du virus chez le patient : recherche du génome viral dans le sérum par RT-PCR quantitative Suivi biologique des patients Avant de décider d'un traitement anti-vhc, on doit réaliser un bilan pré-thérapeutique. Lors de la mise sous traitement d'un patient, il faut suivre l'efficacité des traitements Bilan pré-thérapeutique Bilan des lésions tissulaires hépatiques Depuis 2017, la société française d'hépatologie a établi de nouvelles recommandations. les méthodes d'évaluation non invasives (Fibrotest, Fibroscan) doivent être systématiquement privilégiées Bilan des fonctions hépatiques : ASAT/ALAT, TP, gammagt, PAL... La Ponction Biopsie Hépatique (PBH) ne doit être réalisée que si la personne présente des comorbidités Bilan virologique et détermination du génotype viral Le bilan virologique associe : quantification du génome viral par RT-PCR à partir du sang du patient, détermination du génotype viral par séquençage, à partir d'un échantillon de sang Suivi des patients traités Au cours d'un traitement : 9

10 quantification régulière du génome viral par RT-PCR à partir du sang du patient En cas d'échec du traitement, on peut envisager les raisons suivantes défaut d'observance du traitement : dosage des molécules antivirales dans le sang du patient sous-dosage ou interactions médicamenteuses : dosage des molécules antivirales dans le sang du patient résistance du virus aux molécules antivirales : séquençage de la région du génome viral ciblée par le traitement, à partir d'un échantillon de sang. 3. A retenir Fondamental Diagnostic de l'infection = sérologies Bilan pré-thérapeutique : détermination du génotype viral bilan des lésions du foie par méthodes non-invasives Suivi des patients traités Quantification de l'arn viral par RT-PCR 10

11 Principe de la prise en charge des infections par le VHC Principe de la prise en charge des infections par le VHC III Les objectifs du traitement de l'hépatite C sont l'éradication du virus : on parle de réponse virale prolongée et de guérison. Les traitements de l'hépatite C évoluent rapidement ces dernières années avec la mise sur le marché de molécules antivirales directes (DAA pour Direct-Acting Antiviral agent). La suite de ce cours repose sur les recommandations de l'has de juin 2014 et les recommandations de la Société Française des Hépatites (AFEF) de Vous devez donc connaître : les molécules actives contre le HCV et 1 exemple de bithérapie de première intention, les mesures hygiéno-diététiques associées aux traitements, les effets possibles des traitements. 1. Molécules actives contre le VHC On distingue : les molécules qui agissent directement sur le VHC : les antiprotéases, les inhibiteurs de la polymérase virale, les anti-ns5a les molécules qui modulent le système immunitaire : ribavirine et Interférons. Ces molécules sont en en cours d'abandon car responsables de trop d'effets secondaires. Nous ne les traiterons pas. Vous pouvez télécharger cette Mindmap en documents complémentaires sur Moodle [cf. Synthèse sur les traitements anti-vhc] 1.1. Antiprotéases Des antiprotéases qui ciblent la protéine NS3/NS4a Depuis 2015, Télaprévir et bocéprévir ne sont plus utilisées en raison de leurs toxicités. 11

12 Vous devez connaître : Paritaprevir/ritonavir Grazoprevir Voxilaprevir Glecaprevir Paritaprevir/ritonavir Est utilisé en association avec Ombitasvir (inhibiteur de NS5a) Actif contre génotype 1 Les effets secondaires signalés jusqu'à présent : fatigue maux de tête nausées Ces effets sont habituellement de faible intensité et s'avèrent temporaires. Attention : Ritonavir et inhibiteurs de protéases du VHC Le ritonavir inhibe le cytochrome P450 3A4. Il empêche ainsi la dégradation de l'inhibiteur de protéase qui lui est associé. Il n'a aucune activité antiprotéasique Grazoprevir Actif sur t les génotypes 1 à 4 du VHC Les effets secondaires signalés jusqu'à présent : fatigue maux de tête nausées diarrhées. Ces effets sont habituellement de faible intensité et s'avèrent temporaires Voxilaprevir Utilisé en association : sofosbuvir (inhibiteur de la NS5B) + velpatasvir (inhibiteur de la NS5A) + voxilaprévir Actif sur tous les génotypes Les effets secondaires signalés jusqu'à présent : fatigue maux de tête 12

13 nausées diarrhées. Ces effets sont habituellement de faible intensité et s'avèrent temporaires Glecaprevir En association avec le pibrentasvir anti-ns5a Actif sur tous les génotypes. Effets secondaires rapportés, temporaires maux de tête fatigue nausées démangeaisons de la peau diarrhées 1.2. Inhibiteurs de polymérase virale Ils agissent sur la polymerase NS5B et inhibent la réplication du génome viral (RNA Replication) Sofosbuvir Actif sur tous les génotypes du VHC Effets secondaires : Fatigue, insomnies Nausées Prurit Risques d'anémie = attention si associé à la ribavirine! référence : source canadienne de renseignements sur le VIH et le VHC Une synthèse a été publiée dans la revue Prescrire octobre 2014, n 372, page 726 à 732 Attention : Contre-indication L'association cardiaques sofosbuvir + amiodarone est contre-indiquée : elle donne de graves arythmies Dasabuvir Actif sur les génotypes 1 du VHC Effets secondaires : 13

14 Fatigue, insomnies Nausées Prurit Risques d'anémie = attention si associé à la ribavirine! 1.3. Inhibiteurs de NS5A La NS5A est une phosphoprotéine du VHC qui intervient dans la réplication virale Daclatasvir Agit sur tous les génotypes du VHC Effets secondaires : Céphalées Asthénie Nausées Ledipasvir Agit sur les génotypes 1 du VHC Effets secondaires : Céphalées Asthénie Ombitasvir Utilisé en association avec Paritaprevir/ritonavir (inhibiteur de protéase boosté) Actif contre génotype 1 Les effets secondaires signalés jusqu'à présent : fatigue maux de tête nausées Elbasvir En association avec Grazoprevir, inhibiteur de protéase Actif sur les génotypes 1 à 4 Les effets secondaires signalés jusqu'à présent : fatigue 14

15 maux de tête nausées diarrhées. Ces effets sont habituellement de faible intensité et s'avèrent temporaires Velpatasvir En association notamment avec Sofosbuvir (inh de polymerase) L'association est active sur tous les génotypes du VHC Effets secondaires fréquents Fatigue Maux de tête Pibrentasvir Utilisé en association notamment avec le glécaprévir, inh de protéase L'association est active contre tous les génotypes du VHC Effets secondaires rapportés, temporaires maux de tête fatigue nausées démangeaisons de la peau diarrhées 2. Traitement des hépatites chroniques à VHC Fondamental Une seule association à connaître pouvant être utilisée pour tous les génotypes en première intention Sofosbuvir + Velpatasvir pendant 12 semaines 2.1. Conseils hygiéno-diététiques pour la prise en charge d'une hépatite chronique à VHC Mesures hygiéno-diététiques d'accompagnement Arrêt de l'alcool, Arrêt des médicaments hépatotoxiques (si possible), Hospitalisation courte pour éducation et début du traitement, Mise sous contraception des femmes en âge de procréer. 15

16 Conseils d'observance L'observance du traitement est un élément majeur pour sa réussite. Il faut donc insister auprès des patients sur les points suivants : Prise régulières et à heures fixes des molécules prescrites : ne pas arrêter brutalement son traitement sans en informer son médecin traitant Respecter les posologies Mentionner toute autre prise médicamenteuse et tout effet secondaire à son médecin traitant Éviter l'auto-médication 3. Résultats possibles des traitements Réponse virale prolongée : quantification de l'arn viral indétectable 6 mois après l'arrêt du traitement. Rebond virologique : quantification de l'arn viral indétectable pendant le traitement et se positivant dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Échec thérapeutique : quantification de l'arn viral détectable pendant le traitement. Réponses possibles aux traitements anti-vhc 4. A retenir 16

17 Fondamental De nombreuses molécules sont actives contre le VHC et de mieux en mieux tolérées 1. Les cibles virales des traitements : la protéase NS3/NS4a Paritaprevir/ritonavir Grazoprevir Voxilaprevir Glecaprevir la polymerase NS5B Sofosbuvir Dasabuvir la phosphoprotéine NS5a Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Elbasvir Velpatasvir 2. Une association médicameteuse à connaître avec ses effets secondaires : Sofosbuvir + Velpatasvir pendant 12 semaines 3. Les réponses attendues aux traitements Réponse virale prolongée : quantification de l'arn viral indétectable 6 mois après l'arrêt du traitement. Rebond virologique : quantification de l'arn viral indétectable pendant le traitement et se positivant dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Échec thérapeutique : quantification de l'arn viral détectable pendant le traitement. 17