AUTRES MUTATIONS (NON EGFR ET NON ALK) CHEZ LES NON EPIDERMOIDES. Gaëlle ROUSSEAU BUSSAC CHI Créteil

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2 AUTRES MUTATIONS (NON EGFR ET NON ALK) CHEZ LES NON EPIDERMOIDES Gaëlle ROUSSEAU BUSSAC CHI Créteil

3 Fréquence des mutations Étude Biomarqueurs France Sur prélèvements Mutations Fréquence Aucune 54,6% Non muté EGFR KRAS HER2 BRAF PI3K ALK EGFR 9,4% KRAS 26,9% HER2 0,9% BRAF 1,6% PI3K 2,6% ALK 4% Barlési F. Abs ASCO 2013

4 Chez les non fumeurs Cohorte canadienne Sur 570 patients non fumeurs, 409 femmes (72%) 87,3% d adénocarcinomes Mutation dans 71% des cas EGFR ALK KRAS HER2 BRAF Autres Multiples Mutations Fréquence EGFR 76% ALK 10% KRAS 4% HER2 1,4% BRAF 0,5% Autres 1,8% Korpanty G. Abs ASCO 2014

5 KRAS Famille des GTPases : Kirsten rat sarcoma virus (KRAS) Mutation la plus fréquente : 15-20% des NSCLC, 25-30% des adénocarcinomes Patients fumeurs Pronostic méta-analyses OS: HR 1,4 (1,18-1,65; p=0,01) OS adénok : HR 1,5 (1,26-1,8; p=0,02) Mascaux. BJC 2005 Défavorable surtout stades précoces et adénocarcinomes Meng Lung. Cancer 2013 Substitution AA dans codon 12 (codon 13, 61) Fumeurs : Transversion G>T ou G>C Non fumeurs: transition G>A Riely. Clin Cancer Res 2008 KRAS mutation codon 12, 13, or 61 Ral GEF Rain PLCε Ras GDP GAP GEF Ras GTP RASSF1 RAF PI3K IMP Rin1 Nore1 Tiam1 MEK ALK ERK mtor Transcription Proliferation Metastasis Survival Roberts. JCO 2013

6 Phase II, 2 ème ligne (mut EGFR et ALK exclus) 198 patients dont 50 mutés Kras 4 bras : Erlotinib Erlotinib+AKT inhibiteur (MK- 2206) AKT inhibiteur (MK-2206)+ MEK inhibiteur (AZD6244 selumetinib) Sorafenib KRAS: BATTLE 2 PFS Courbe de PFS des KRAS Erlotinib A+M Critère de jugement principal : taux de contrôle à 8 semaines : 61% MA KRAS mut jours Papadimitrakopoulou V. Abs ASCO 2014

7 KRAS variant : BATTLE 1 Variant Kras dans la portion 3 non traduite 16 patients de BATTLE 1 4 bras (erlotinib/vandetanib/bexarotene+erlo/sorafenib) Taux de contrôle à 8 semaines : 48,5% non-variant vs 28,6% Kras variant Mauvais pronostic pas sur OS mais sur PFS Weidhaas JB. Abs ASCO 2014

8 KRAS MET inhibiteur : tivantinib (ARQ 197) Phase II erlotinib +tivantinib vs erlotinib + placebo PFS HR chez KRAS 0,18 (0,05-0,7) p=0,006 (n=15 sur 167) Sequist. JCO 2011 En cours : Phase III MARQUEE erlotinib + tivantinib vs erlotinib + placebo Analyse en sous-groupe KRAS Scagliotti. Clin Lung Cancer 2012 Progression-Free Survival (proportion) n Events Censored Median 95% CI Placebo to 56 Tivantinib to NR Time (days) Placebo Tivantinib HR, 0.18; 95% CI, 0.05 to 0.70 Log-rank P =.01 HsP90: ganetespib phase II : critère principal PFS à 16 semaines 3 bras : mutés EGFR/mutés KRAS/non EGFR non KRAS PFS 13,3%/ 5,9%/ 19,7% Socinski. Clin Cancer Res 2013 phase IIB/III en cours Sequist. JCO 2011

9 KRAS Inhibiteur multikinase : sorafenib Phase II : critère principal taux de contrôle à 6 semaines : 52,6% PFS 2,3 mois OS 5,3 mois Dingemans. Clin Cancer Res 2013 Inhibiteur de Mtor : ridaforolimus Phase I : par voie orale, bien toléré Seki. Cancer Chemothr Pharmacol 2012 Phase II : résultats en cours chez KRAS Inhibiteur de FAK : defactinib (VS-6063) Phase II en cours Clinicaltrials.gov

10 KRAS : inhibiteur CDK4/CDK6 Phase 1 : Inhibiteur du cycle cellulaire 49 NSCLC : 19 WT-26 mutés-4 inconnu Taux de contrôle 51% : WT 37% KRAS muté 54% PFS 2,1 mois Effets secondaires : diarrhées, nausées, fatigue, vomissements, anémie % Change from Baseline Change in Tumor Size at Best Response for the NSCLC Cohort SQ SQ SQ Best Overall Response ALL NSCLC N= 57, n (%) KRAS Mutant N = 29, n (%) Disease Control Rate (DCR=CR + PR + SD) All NSCLC (n=57) = 49.1% KRAS Mutant (n=29) = 55.2% KRAS Wild-type (n=24) = 37.5% KRAS Wild-type N = 24, n (%) Complete response (CR) 0 (0.) 0 (0.0) 0 (0.0) Partial response (PR) 2 (3.5) 1 (3.4) 1 (4.2) Stable disease (SD) 26 (45.6) 15 (51.7) 8 (33.3) Progression disease (PD) 14 (24.6) 7 (24.1) 7 (29.2) Not evaluable 15 (26.3) 6 (20.7) 8 (33.3) KRAS Status : Mutant Wild-type Unknown Each bar represents one evaluable patient SQ Goldman JW. Abs ASCO 2014

11 RAS 102 adénocarcinomes KRAS Mutations associées: TP 53 (21%), APC (8%), TSC1 (8%), STK11 (6%) Pas de différence de survie Riely GJ. Abs ASCO 2014 NRAS < 1% des NSCLC, fumeurs actifs ou anciens (95%) 5 lignées cellulaires/6 sensibles au selumetinib et trametinib (inhibiteurs de MEK) Ohashi. Clin Cancer Res 2013

12 Récepteur tyrosine kinase, ligand HGF (hepatocyte growth factor) Fumeurs ou anciens fumeurs Mutations Capuzzo. JCO 2009 Surexpression de MET: 25% NSCLC Amplification de MET: 2 à 4% des NSCLC Ampli MET : EGFR muté résistant aux TKIs MET en IHC/en FISH Engelman. Science 2007 MET MET constructs preventing receptor dimerization ATP competitors block MET kinase activity Paxillin FAK ERK RAS MEK α-chain Sema ß-Chain Tyrosine kinase PI3K GRB 2 RAF HGF Cell membrane STAT 3 GAB1 Sadiq JCO 2013 GRB 2 SOS PI3K RAS HGF antagonist/neutralizers block HGF receptor interaction A KT SHP 2 R A C1

13 MET Tivantinib (ARQ-197) inhibiteur de MET Voie orale Phase II, NSCLC non sélectionnés : négative Pas d étude de sous-groupe MET Nombre de copie du gêne, pas d IHC Sequist. JCO 2011 En cours : MARQUEE study Phase III erlotinib vs erlotinib+tivantinib Analyse en sous-groupe des MET (IHC, FISH prévues) Scagliotti. Clinical Lung Cancer 2012 Cabozantinib (XL 184) : inhibiteur de MET, RET et VEGFR2 Yakes. Mol Cancer Ther 2011 Phase II «ongoing» Clinicaltrial.gov

14 Phase 2 onartuzumab (MetMab) Ac monoclonal anti-met 128 patients R Erlotinib + onartuzumab Erlotinib + placebo Bénéfice chez IHC + MET Probability of survival Spigel. JCO 2013 Koeppen. Clin Cancer Res MET IHC-positive (2+/3+) OS (median months): 3.8 vs 12.6 HR (95% CI): 0.37 ( ), p= Time (Months) 21

15 Essai METLUNG Phase 3 randomisée 499 patients Overall Survival Results Patients with stage IIIB/IV 2L/3L NSCLC (N=490) Erlotinib + onartuzumab 1:1 Erlotinib + placebo PD PD IHC 2+/3+ Arrêt de l essai pour futilité Survival follow-up Treatment : No crossover tx Erlotinib 150 mg PD QD Onartuzumab/placebo 15 mg/kg i.v. q3w Survival follow-up Probability of overall survival Number of patients at risk Placebo + erlotinib Onartuzumab + erlotinib ++ Median 6.8 months (95% CI ) Median 9.1 months (95% CI ) HR 1.27 (95% CI: ) p= Time (Months) Placebo + erlotinib (n=249) Onartuzumab + erlotinib (n=250) Censured Spiegel DR. Abs ASCO 2014

16 Amplification de MET Phase 1 : Crizotinib 16 patients fumeurs ou ex-fumeurs Durée médiane de réponse 35 sem. Effets secondaires : digestifs, œdèmes, visuels Best percent change from baseline in target tumor lesions by patient Critères FISH % Change from Baseline Low MET n= Intermediate MET n= High MET n=6 Threshold for partial response Low MET level MET/CEP7 ratio Mean MET cell: 9.0 Mean CEP7 cell: 4.7 Ratio: 1.9 Intermidiate MET level MET/CEP7 ratio > 2.2-< 5.0 Mean MET cell: 7.0 Mean CEP7 cell: 2.1 Ratio: 3.3 High MET level MET/CEP7 ratio 5 Mean MET cell: 15.7 Mean CEP7 cell: 2.8 Ratio: 5.6 Disease Stable disease Partial response Complete response Camidge DR. Abs ASCO 2014

17 ROS1 Transcrit de fusion entre récepteur de la famille de l insuline et différents partenaires 1,7% de NSCLC sur 1073 Patients plus jeunes, non fumeurs, asiatiques (p<0,001) Bergethon. JCO 2012 Résistance au crizotinib, codon 2032 Awad. NEJM 2013 SLC34A2 (L) E32 ROS1 TK SLC34A2 (S) CD74 (L) SDC4 E32 SDC4 EZR LRIG3 E32 CD74 (S) SDC4 E32 TPM3 FIG CCR Translations Plasma menbrane Cytosol RAS MEK ERK SHP2 PI3K AKT E34 E34 E34 E34 FIG FIG ROS1 TK ROS1 TK ROS1 TK ROS1 TK ROS1 TK ROS1 TK ROS1 TK E35 ROS1 TK E35 E35 E36 E36 ROS1 TK ROS1 TK ROS1 TK ROS1 TK 3 ROS1 5 Fusion partners ESYT1 JAK STAT Proliferation and survival Variable region (exons 32-35) Conserved region (includes kinase domain) Invasion FIG (GOPC) Cholangiocarcinoma Glioblastoma SLC34A2, CD74, SDC4, TPM3, EZR, LRIG3, KDELR2, CCDC6, YWHAE, TFG, CEP85L Golgi apparatus NSCLC CR Molecular Pathaways

18 ROS1 Crizotinib Extension phase I : taux de réponse 54% (13 patients) Taux de contrôle 85% à 8 semaines Extension phase 1 : taux de réponse 56% (25 patients) Taux de contrôle 60% à 24 semaines Shaw. JCO 2012, Abs.7508 Ou. JCO 2013, Abs.8035 Essais en cours Phase II crizotinib en Asie de l Est Yoh K. Abs ASCO 2014 Phase II : ceritinib Phase I : AT13387 (inhibiteur HsP90) + crizotinib chez patients ALK/ROS1 prétraités par crizo Phase I/ II : RXDX-101 (TKI de TrkA-B-C, ROS1,ALK) Clinicaltrials.gov

19 Transcrit de fusion : KIF5B-RET RET Sur 13 RET : 9 KIF5B-RET, 3 CCDC6-RET, 1 NCOA4-RET Diagnostic par FISH, PCR Takeuchi. Nat Med 2012 Wang. JCO 2012 Sasaki. Cancer Med 2012, Go Lung. Cancer 2013 TRIM33 cabozantinib (inhibiteur MET et VEGFR2) 3 patients, réponse prometteuse Drilon. Cancer Discovery 2013 Nouveau partenaire : CLIP1-RET 17% de RET sur 104 adénocarcinomes (EGFR,K-NRAS,BRAF,MAP2K1, HER2,PIK3CA,AKT,ALK,ROS1 négatifs) Pronostic RET similaire aux ALK et ROS1 Drilon AE. Abs ASCO 2014

20 RET Cas clinique : 1 patient sous vandetanib En cours : Gautschi. J Thorac Oncol 2013 Phase II : vandetanib (inhibiteur RET, VEGFR1-2) LURET study Yoh K. Abs ASCO 2014 Phase II : Cabozantinib (inhibiteur MET,RET, VEGFR2) Phase II : Lenvatinib (inhibiteur VEGFR1-3,FGFR1-4, RET,cKIT,PDGFRbéta) Clinicaltrials.gov

21 BRAF Serine/thréonine kinase en aval de KRAS 3 à 5% des adénocarcinomes Mutation exon 15 substitution glutamine pour valine V600E (50%) Vemurafenib : cases reports : réponse métabolique, réponse cérébrale Gautschi. JTO 2012, Peters. JCO 2013, Robinson. Lung Cancer 2014 Essais en cours Phase II : Selumetinib (MEK inhibiteur) en cours Phase II : Dabrafenib (GSK )+/- trametinib (MEK inhibiteur) pour V600E Phase II : Dabrafenib (inhibiteur BRAF) Phase II : LGX818 chez V600E Clinicaltrials.gov

22 HER2 Récepteur : ligand inconnu, dimérisation avec autres membres de la famille HER Amplification et surexpression de HER2 Phase II : cisplat +Gem +/- trastuzumab Pas de différence de taux de réponse Phase II : Docetaxel+trastuzumab : arrêt précoce Phase II : lapatinib (anti EGFR et HER2) 2 posologies Arrêt pour futilité Mutation : insertion exon 20, activation voies AKT et MEK Environ 2% Gatzemeier. Ann Oncol 2004 Lara. Clin Lung Cancer 2004 Ross. Clin Cancer Res 2010

23 HER2 Sur 65 patients, soit 1,7% (sur 3800 patients) 69% de femmes, 52,3% de non fumeur 1 mutation KRAS concomittante Nodules pulmonaires disséminés, excavations 16 patients : traitement ciblé Taux de contrôle 82%, PFS 5,1 mois Trastuzumab (15), afatinib (4) Pas de réponse avec lapatinib (2), masatinib (1) Mazières. JCO 2011

24 Mutation HER 2 Afatinib (pan HER) : 5 cas De Greve. Lung Cancer patients (2,6% de 920 NSCLC) Survie globale thérapie ciblée 18,3 vs 16,4 mois sans traitement ciblé Pillai RN. Abs ASCO 2014 Essais en cours Phase II : Neratinib (EGFR/HER2)+/- temsirolimus Dacomitinib (pan-her) SAFIR02 AZD 8931 (EGFR/HER2/HER3) Clinicaltrials.gov

25 MEK1 1% NSCLC MAP2K1 (mitogen-activated protein kinase kinase 1) Substitution dans l exon 2 In vitro : Effet d un inhibiteur de MEK (AZD6244) Effet non connu in vivo Marks. Cancer Res 2008

26 Nouvelles mutations Rictor amplification = composant du complexe mtorc2 (NGS) Patient 18 ans, non fumeur, adénocarcinome 8,2% de 1128 NSCLC 13% KRAS et 27% EGFR Cheng H. Abs ASCO 2014

27 Transcrit de fusion NTRK1 MPRIP-NTRK1, CD74-NTRK1 3,3% des 91 adénocarcinomes testés 5/443 NSCLC (1,1%) Vaishnavi. Nat Med 2013 Bonne concordance tumor microarray et FISH Doebele RC. Abs ASCO 2014

28 AKT1 Sérine-thréonine kinase sous PI3K, inhibé par PTEN, E17K < 1% adénocarcinomes (surtout épidermoïdes) Phase 1 : Pan-AKT inhibiteur oral (MK-2206) Yap. JCO 2011 Phase 2 : MK erlotinib chez NSCLC en progression après réponse au TKI EGFR Taux de contrôle à 12 sem 47% chez EGFR sauvage 39% chez EGFR muté (NCS) Melosky BL. Abs ASCO 2014

29 PTEN Inhibiteur de la voie PI3K/AKT 4,5% (8) de 176 NSCLC (Corée) Uniquement fumeurs (actifs ou anciens) 1,7% des adénocarcinomes (10,2% des épidermoïdes) 1 EGFR, 4 TP53 En cours : Essai NCI thérapie ciblée : MK-2206 (inhibiteur AKT) Jin. Lung Cancer 2010 Clinicaltrials.gov

30 NGS Next-generation sequencing Chez EGFR, KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, PI3KCA, AKT1, ALK, ROS1, RET négatifs Tabac 15 PA : 34 patients (NGS pour25) 71% de mutations avec NGS, 68% thérapie ciblée Drilon AE. Abs ASCO 2014

31 AcSé crizotinib INCA/ANSM (Institut National contre le Cancer/Agence Nationale de Sécurité du Médicament) Protocole pour ALK, MET, ROS1, multiorganes Patients NSCLC Amplification de MET Translocation ROS1 Sur 43 patients inclus : 14 NSCLC ROS1 6 NSCLC MET amplifié Vassal G. TPS ASCO 2014

32 Essais NCI (National Cancer Institute) EGFR Mutations Traitement erlotinib KRAS,NRAS, HRAS, BRAF PI3K mut/ampli,akt,pten HER2 mut/ampli PDGFR-A mut/ampli, KIT mut Pas d'anomalie AZD6244 MK2206 lapatinib sunitinib chimio standard Clinicaltrials.gov

33 UNICANCER SAFIR02 Traitement en maintenance Essais Mutations Traitement Cible LKB1 AZD2014 mtor FGFR1-2-3 AZD4547 FGFR PI3KCA ampli/mut,pten loss/mut,akt1 AZD5363 AKT HER2 ampli/mut AZD8931 HER2,EGFR KRAS,BRAF selumetinib MEK RET vandetanib VEFG,EGFR Pas d anomalie erlotinib Epidermoïde Pas d anomalie pemetrexed Adénocarcinome

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