Coordinateur scientifique: Prof. Univ. Dr. Emil PLEŞEA. Doctorant: Camelia MICU (DEMETRIAN)

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1 UNIVERSITÉ DE MÉDECINE ET PHARMACIE DE CRAIOVA FACULTÉ DE MÉDECINE CONTRIBUTIONS A L'ÉTUDE CLINIQUE ET MORPHOLOGIQUE DES CANCERS DU POUMON Coordinateur scientifique: Prof. Univ. Dr. Emil PLEŞEA Doctorant: Camelia MICU (DEMETRIAN)

2 CONTENU MOTS-CLÉS:... 3 L ETAT DES CONNAISSANCES... 4 CONTRIBUTION PERSONELLE... 7 CHAPITRE 1. MATERIEL ET METHODES... 7 RESULTATS ET DISCUSSIONS... 9 CHAPITRE 2. L ÉTUDE DU CONTEXTE CLINIQUE GÉNÉRAL.. 9 CHAPITRE 3. L ÉTUDE DES CORRÉLATIONS ENTRE LES PARAMETRES CHAPITRE 4. L ÉTUDE ANATOMO-PATHOLOGIQUE CONCLUSIONS

3 MOTS-CLÉS: C a n c e r d e s p o u m o n s Ty p e h i sto p a t h o l o g i q u e Im m u n o h i s t o c h i m i e P h e n o t y p e 3

4 L ETAT DES CONNAISSANCES La pathologie chirurgicale thoracique, y compris les tumeurs du poumon, a eu un certain nombre de changements dans les deux dernières décennies, les deux en raison de l'incidence croissante du cancer du poumon et l'évolution continue de la chirurgie thoracique. Nous connaissons assez profondément maintenant l' histopathologie du cancer du poumon. La plupart des classifications histopathologiques des cancers du poumon, y compris la version révisée de la classification de l'oms, mentionne quatre types principaux: le carcinome cellulaire squameu, l'adénocarcinome, carcinome à grandes cellules et le carcinome à petites cellules. Sont également décrits plusieurs sous-types histologiques et certaines formes rares. Les nouvelles techniques, en particulier l'immunohistochimie, ont fourni des nombreuses informations sur l' histogenese, la différenciation tumorale et la prolifération, d'informations largement utilisées pour la classification des tumeurs. Le cancer du poumon est l'une des malignités les plus courantes avec un pronostic encore très réservé. Environ 65% des patients atteints de NSCLC (cancer du poumon non à petites cellules) se présenté pour la première fois chez le médecin avec une maladie localement avancée ou métastatique. La plupart de la mortalité est due aux métastases. La plupart des cas se trouvent en Europe et en Amérique et sont fortement corrélés avec le tabagisme. En moyenne, un fumeur augmente ses risques de développer un cancer du poumon de 5 à 10 fois, et dans les pays développés le tabagisme est responsable de jusqu'à 80% de ces cancers. 4

5 Le pronostic du cancer du poumon reste l'un des pires. Bien que le taux de survie à 1 an (tous les stades) a augmenté de 32% en 1973 à 41% en 1994, le taux de survie à cinq ans est resté pratiquement inchangé, à environ 14%. Parmi les facteurs de risque, le tabagisme a un rôle de premier plan: est responsable de 85% des cancers du poumon et la tendance de l'incidence et de la mortalité reflète les changements dans la consommation. Nous pouvons dire que le tabagisme a fait du cancer du poumon (une maladie rare dans les années 1900) la maladie du siècle a la fin des années Le deuxième facteur de risque majeur est l'exposition au radon, un gaz inodore qui a été suspectée depuis le début du XXe siècle qu il pourrait causer le cancer du poumon chez les mineurs travaillant sous terre. D'autres facteurs environnementaux qui peuvent causer le cancer du poumon sont les suivants: l'arsenic, l'amiante, le nickel, les hydrocarbures aromatiques polycycliques, les précurseurs du radon, etc. Les caractéristiques biologiques du cancer du poumon sont en changement, en soulignant une incidence accrue de l'adénocarcinome et une diminution du carcinome squameu. Les tumeurs pulmonaires ont une grande variété de types histopathologiques avec des degrés de malignité, de bénigne à ceux avec un haut degré de malignité. Le diagnostic de localisation du carcinome du poumon est faite par le pathologiste. Mais il n'y a pas de critère absolu permettant l'affirmation du caractère pathologique primitive pulmonaire (d'origine broncho-pulmonaire et non métastatique) d'un cancer du poumon localisé. Le caractère primitif d'une tumeur du poumon est posé sur une série de critères cliniques, d'imagerie, morphologiques et de phenotipage. De ce diagnostic établi de cette manière dépendra l encadrement des patients et le 5

6 traitement.il est à noter l'importance de la consultation interdisciplinaire pour chaque nouveau cas. Le cancer à cellules squameuses est le type histologique le plus fréquent des cancer du poumon dans les pays occidentaux et également le type histopathologique le mieux corrélé avec le tabagisme. L adénocarcinome du poumon est le type histologique le plus fréquent de cancer du poumon au Japon et dans certains pays asiatiques et se trouve aussi de plus en plus aux États-Unis et dans d'autres pays économiquement développés. Le carcinome à petites cellules, a attiré l'attention des cliniciens et des pathologistes en raison de sa complexe histopathologie et son plus haut degré de malignité, en dépit de sa sensibilité accrue aux agents anticancéreux (chimiothérapie) et de la radiothérapie. Le raport hommes / femmes est d'environ 2:1, et l'âge moyen des patients au moment du diagnostic est un peu inférieur par rapport à un carcinome épidermoïde. Dans le cancer du poumon, comme dans d'autres cancers avec une autre localisation, les trois facteurs les plus importants influençant le pronostic des patients sont les métastases à distance, les métastases ganglionnaires et l'invasion locale, qui constituent les éléments de la classification TNM. Le système TNM (2009, 7eme édition) est aujourd'hui le plus largement utilisé, en utilisant des paramètres descriptifs tels que: T: les informations sur la tumeur N: les informations des ganglions lymphatiques régionaux M: les informations sur la présence de tumeurs secondaires (métastases) Ces paramètres sont quantifiés et enfin combinés pour déterminer le stade clinique du processus néoplasique. Dans le système TNM il y a aussi la quantification ptnm basée sur l'aspect morphologique macroscopique qui peut ne pas coïncider avec la quantification clinique. 6

7 CONTRIBUTION PERSONELLE CHAPITRE 1. MATER IEL ET METHODES La base de l 'étude statistique de l'œuvre a été composée d'un groupe de 364 patients admis et opéré dans le Service de Chirurgie Thoracique du Centre Hospitalier d' l'avignon (France) sur une période de 5 ans ( ), dont le diagnostic clinique, confirmé plus tard par histopathologique a été tumeur maligne localisé dans le parenchyme pulmonaire. L'interprétation histopathologique a été réalisée dans le laboratoire de pathologie de l'hôpital. Dans le groupe principal des sous-groupes suivants ont ensuite été individualisés, en fonction du type histopathologique révélé par l'examen pathologique: Le Lot 1, le plus consistent, composé de 348 patients dont le diagnostic histopathologique a été de carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC). Le Lot 2, composé de 5 patients dont le diagnostic histopathologique a été de carcinome à petites cellules (SCLC). Le Lot 3, composé de 11 patients dont le diagnostic histopathologique a été de tumeur carcinoïde. À son tour, le Lot 1, le plus consistent, a été subdivisé en trois sousgroupes, en conformité avec la sous-classification des cancers NSCLC: Le sous-groupe 1A, composé de 231 cas d'adénocarcinome. 7

8 Le sous-groupe 1B, composé de 101 cas de carcinome à cellules squameuses. Le sous-groupe 1C, composé de 16 cas de sous-types NSCLC moins courants (carcinome à grandes cellules indifférencié et carcinome à grandes cellules neuroendocrine). Le matériel d'étude a été représenté par deux types de sources de données. La première catégorie est constituée des documents médicales: La base de données Epithor (base de données nationale pour la chirurgie thoracique en France) Les fiches d'observation clinique Les comptes-rendus operatoires Les comptes-rendus de diagnostic histopathologique. La deuxième catégorie a été constituée des préparations histologiques, les blocs et les archives du laboratoire de pathologie du Centre Hospitalier d'avignon. L'étude a été rétrospective, et a été structuré en quatre chapitres: L étude du contexte clinique général L étude anatomo-pathologique L étude des corrélations entre le type histologique, le sexe, l'âge, la localisation de la tumeur, la chirurgie L'étude de l'algorithme de phénotypage pour les cas soumis à l'immunohistochimie Pour l'évaluation des paramètres microscopiques, ont été utilisés des fragments de parenchyme pulmonaire obtenus après résection chirurgicale. Dans le cas des pieces opératoires de grandes dimensions (poumon entier, lobe pulmonaire, segment du poumon) ont été recueillis des fragments de la 8

9 region avec une apparence pathologique macroscopique (zone de la tumeur), en évitant la nécrose tumorale. Les fragments des tissus pulmonaires ont été traitées dans le laboratoire de pathologie du Centre Hospitalier d'avignon, initiale avec de l'hématoxyline éosine seulement. Dans le cas où pour le diagnostic a été jugé nécessaire d'effectuer l immunohistochimie ont été réalisées des méthodes de marquage immunohistochimiques. RESULTATS ET DISCUSSIONS CHAPITRE 2. L ÉTUD E DU CONTEXTE CLINIQUE GÉNÉRAL Le premier paramètre a été évalué cliniquement étudié la distribution des patients selon le sexe. Les cancers du poumon étaient beaucoup plus fréquentes chez les hommes, leur nombre est presque 3,67 fois plus élevé que les femmes. Sex Nr. des cas % Raport M/F Hommes Femmes ,67 TOTAL La distribution par raport au sex Répartition par sexe est maintenue, généralement défini dans les lots, sauf le lot 3, les tumeurs carcinoïdes, qui ont surtout été observées chez les femmes avec un petit, compatible avec la littérature. 9

10 Lot 1 (NSCLC) Lot 2 (SCLC) Lot 3 (Carcinoides) Les patients inclus dans le groupe d'étude étaient pour la plupart des adultes et surtout des personnes âgées. La dispersion de l'âge se situait entre 16 ans, le plus jeune patient, et de 84 ans, comme ce fut le plus agé des patients. Le groupe d'âge qui a comprit la plupart des patients (107 patients, environ 30% des cas) se situait entre 61 et 70 ans, et en regroupant les patients par des périodes de la vie, nous avons trouvé que la plupart étaient "personnes âgées". La répartition par âge est restée généralement la même dans les lots et souslots étudiés, sauf pour les tumeurs carcinoïdes (groupe 3) qui ont affecté des patients plus jeunes, en conformité avec les données de la littérature, montrant un âge moyen de survenue de ans pour les tumeurs carcinoïdes, survenant une décennie plus tôt dans les carcinoïdes typiques. La distribution annuelle des cas reflète une légère tendance à augmenter au cours des cinq années étudiées. 10

11 Pour le groupe majoritaire (Groupe 1 - NSCLC), nous avons analysé la répartition annuelle liée au sexe dans les deux plus importants sous-groupes (1A l'adénocarcinome et sous-groupe 1B - carcinomes épidermoïdes), pour deceler la cohérence avec la littérature. Ainsi, pour les adénocarcinomes, nous avons observée une baisse constante à la fois pour le nombre réel de cas et le pourcentage pour les femmes, une situation qui est contraire aux données de la littérature. Pour le carcinome épidermoïde, nous avons remarqué une augmentation annuelle de la population féminine, une situation aussi contraire aux données de la littérature. Nous n'avons trouvé aucune explication pour ces résultats, bien que le nombre suffisant des cas rends les conclusions statistiquement significatives. L'analyse de l'évolution au cours de l'étude du nombre de cas d'adénocarcinome et le carcinome épidermoïde chez les hommes, nous avons trouvé une légère augmentation de l'incidence de l'adénocarcinome par rapport au carcinome épidermoïde. Pour les femmes, la situation était inverse, avec un nombre croissant de cas de carcinome épidermoïde, contre l adénocarcinome. Les types histopathologiques ont constitué la base pour diviser les groupes de patients dans l'étude. Le lot initial a été divisé en considérant les importantes différences épidémiologiques, l'âge moyen d'apparition, l'attitude thérapeutique, l'agressivité et le pronostic décrits dans la littérature entre les trois principaux types de cancer du poumon (NSCLC, SCLC tumeurs carcinoïdes). 11

12 Les deux autres groupes - SCLC et carcinoïdes, ont été représentés par un petit nombre de cas (11 et 5 cas). En analysant tous les cas, nous avons trouvé qu'il y a huit types histologiques variant en nombre à partir de 3 cas (carcinoïde atypique) à 225 cas (adénocarcinome). Il est à noter que la plupart des patients atteints de NSCLC ont ét surpris dans des stades peu avancés, ce qui a permit une intervention chirurgicale potentiellement curable (y compris jusqu'au stade IIIA): 270 cas, représentant 78% des patients. Ca explique les bons résultats au moins à court terme en ce qui concerne la survie. Il faut remarquer encore que l'origine des cas (patients opérés dans un service de chirurgie thoracique) est le facteur déterminant de la prépondérance des stades précoces, une situation différente de la proportion réelle dans la pratique quotidienne (y compris le service de chirurgie thoracique dans lequel l'étude a été menée ). Les cas étudiés étaient pratiquement que ceux qui arrivaient dans la salle d'opération avec l'intention chirurgicale radicale. La classification TNM s'applique uniquement aux cancers NSCLC. Mais jusqu'à ce que le diagnostic histopathologique définitif a été établi après la chirurgie, la plupart des tumeurs carcinoïdes et les cancers SCLC ont été stadialisés d'abord (pendant la chirurgie) selon la classification TNM. Nous avons analysé la répartition des patients selon le status OMS avant la chirurgie. Cet indicateur est l'un des plus simples pour évaluer l'autonomie d'une personne, etant utilisé en particulier dans l'oncologie. 12

13 Il est à noter la prédominance de 89% des patients ayant un status satisfaisant OMS (1 et 2), en raison d'un diagnostic précoce qui a conduit à un grand nombre d interventions radicales. L analyse du même point de vue des groupes définis, nous a montré une répartition similaire dans la majorité des lots et le status OMS a été encore mieux pour le groupe 3 (carcinoïdes), expliqué par la jeune âge d'apparition et l'agressivité faible de ces tumeurs. Selon le risque anesthésique, mesurée par l'échelle ASA (American Society of Anesthesiology), nous avons remarqué que la plupart des patients (85%) étaient inscrits dans les classes ASA 1 et 2, ayant ainsi un faible risque anesthésique, qui a également contribué au grand nombre d interventions radicales. Nous avons également observé une répartition similaire entre le status OMS et le risque anesthésique ASA. Pour le groupe entier, nous avons trouvé une légère prépondérance de l'affectation du poumon droit par rapport au poumon gauche (54% à 46%). Parce que ces pourcentages sont très proches de la proportion des deux volumes pulmonaires (55% - 45%), nous croyons qu'il n'y avait pas de prédilection du cancer du poumon pour un certain poumon. En termes de localisation lobaire il y a eu une localisation plus frequente au niveau des lobes supérieurs (gauche et droit). Pour le groupe I (le plus consistent), tous les trois sous-groupes ont été notées pour une prédilection de localisation dans les lobes supérieurs. 13

14 Pour le groupe 2 (SCLC) l'emplacement principal était dans le poumon gauche (surtout lobe supérieur gauche), mais encore une fois par raport au petit nombre des cas, nous ne pouvons tirer aucune conclusion à cet égard. Les tumeurs carcinoïdes ont été trouvés en particulier dans le poumon droit (en particulier le lobe supérieur droit). En raison du petit nombre de cas nous ne pouvons pas émettre une conclusion avec des données statistiquement significatives. Il y a eu une nette prédominance de la chirurgie de type radicale, (segmentectomie, lobectomie, bilobectomie, pneumonectomie), 320 cas (88%) bénéficiant de ce type de chirurgie. La plupart des interventions (93%) ont nécessité une thoracotomie (résections pulmonaires majeures - pneumonectomie, lobectomie, segmentectomie). Seulement 7% des interventions ont été entrepris par thoracoscopie (méthode mini-invasive) et cette approche a été réservé à des résections partielles palliatifs ou des procédures purement diagnostiques. La plupart des cas (86%) ont reçu une lymphadénectomie radicale selon la fonction oncologique de la majorité des interventions. Par conséquent, nous avons eu une description très précise de l'envahissement ganglionnaire (le critère N dans la classification TNM). Le sampling lymphatique (la biopsie d'un petit fragment d'un ganglion lymphatique macroscopiquement suspect) a été réservée pour les cas jugés non résécables et a été pratiquée dans seulement 4% des cas (15 patients). L etat de l envahissement ganglionnaire a été precisé après l'opération, après l'examen histopathologique de tous les ganglions lymphatiques de enlevés 14

15 pendant la chirurgie. Nous avons trouvé que la plupart (53%) n'avaient pas d'envahissement ganglionnaire, parce que les tumeurs ont été surpris à un stade précoce. Conformément à la nature radicale de la majorité des interventions, 80% des patients n'avaient pas de métastases (qui ont été confirmées à un taux de seulement 11%). La présence d une métastase unique (les surrénales, le foie, le cerveau ou les os) n'est pas une contre-indication à la chirurgie radicale, car elle peut généralement être réséqué dans une autre intervention (avant ou après résection pulmonaire) avec de bons résultats. La collecte des données a été réalisée en Avril A cette époque, la plupart des patients inclus dans l'étude étaient encore en vie (94%). La prédominance de la chirurgie radicale a conduit à un bon taux de survie, au moins dans le court terme. Parmi les quelques patients décédés jusqu'à la collecte de données, ont été relativement égale en nombre les adénocarcinomes (12 patients) et ceux avec un carcinome épidermoïde (11 patients). 15

16 CHAPITRE 3. L ÉTUD E DES CORRÉLATIONS ENTRE LES PARAMETRES L'analyse de la répartition des patients selon le sexe et l'âge nous a montré que le cancer du poumon est plus fréquent chez les hommes âgés et à une plus jeune âge chez les femmes. En termes de corrélation entre le sexe et le status de l'oms, nous avons observé une proportion légèrement plus élevée de patients de sexe féminin parmi les personnes ayant un meilleur status, bien que dans la même catégorie étaient les 2 patients dans le pire état (OMS 4). Nous avons analysé l'existence de certaines corrélations entre le type histologique de la tumeur et les ganglions lymphatiques affectées. Il a été noté que la lymphadénectomie médiastinale est essentiellement faite d'une manière très approfondie dans le service de chirurgie thoracique, où ont été opérés ces cas. La connaissance précise de l'envahissement ganglionnaire et l'excision radicale des ganglions lymphatiques médiastinaux sont les facteurs pronostiques les plus importants pour la survie. Dans les rares cas où le protocole opératoire ou le rapport pathologique n'a pas mentionné quoi que ce soit sur les nœuds lymphatiques médiastinaux, nous avons considéré le critère Nx. Nous avons constaté que la plupart des cas sans envahissement ganglionnaire (N0) étaient dans la catégorie des carcinoïdes typiques, ce qui est cohérent avec leur caractère moins agressif. 16

17 Un autre type de tumeur qui a montré une légère atteinte ganglionnaire était le CBA, où nous avons observé pour la majorité le critère N0 et juste dans un cas N1. En ce qui concerne les cas de SCLC dans notre étude, nous avons constaté l'absence de nœuds envahis dans tous les cas rencontrés, ce qui est contraire aux données de la littérature. Il est connu que ce type histopathologique est tres agressif. Dans notre étude, nous avons rencontré un nombre de 39 cas présentant des métastases (11% du total). L'analyse de la présence de métastases dans chaque type histopathologique, nous a montré que la grande majorité (34 cas, soit 87% de tous les cas avec métastases) étaient en sous-groupe 1A (adénocarcinomes). Autres types histologiques (cellules squameuses, CBA, indifférencié NSCLC) ont eu un petit nombre de cas avec des métastases (1 à 2). Les données de cette étude sont en accord avec la littérature qui considère l adénocarcinome plus agressif que le carcinome épidermoïde. Nous avons analysé la corrélation entre l'âge du patient et l'envahissement ganglionnaire. Nous avons constaté que chez les adolescents dans les deux cas il n y a pas eu un envahissement ganglionnaire. Ceci est expliqué simplement par le type histologique de la tumeur (carcinoïde typique dans les deux cas) et ne peut pas conduire à une conclusion pertinente. Chez les adultes 73 patients (53%) n'avaient pas d'envahissement ganglionnaire alors que dans le groupe des plus âgés, nous avons trouvé 142 cas N0 ou Nx (63%). Nous pouvons donc conclure que l'ensemble des tumeurs du poumon étaient plus agressifs chez les adultes et les personnes âgées. Pour l'ensemble du groupe la présence de métastases était plutôt rare (39 cas, représentant 10,71% du total). Nous avons essayé de trouver une corrélation possible entre l'âge et la présence de métastases. 17

18 Pour les adolescents l'absence totale de métastases peut être expliqué à nouveau par le petit nombre de cas (2 patients) et le type histologique (carcinoïde typique) et ne permet aucune conclusion. Chez les adultes 16% des cas ont présentés métastases alors que chez les personnes âgées ont été trouvés dans 8% des cas. Nous concluons que le phénomène métastatique se manifeste plus fréquemment chez les adultes et les personnes âgées. CHAPITRE 4. L ÉTUD E ANATOMO- PATHOLOGIQUE Dans l'étude histopathologique, la première étape a été la division des 364 cas de cancers du poumon selon le type histologique. Nous avons constaté que la plupart des cas (348 cas, représentant 96% du total) étaient des cancers non à petites cellules et la minorité restante de cas a été partagé entre les cancers à petites cellules (5 cas ou 1%) et les tumeurs carcinoïdes (11 cas, représentant 3%). Le diagnostic histopathologique a été possible sans effectuer l immunohistochimie dans un nombre de 152 cas, représentant 42% du total. Un total de 14 marqueurs ont été utilisés pour spécifier le type histologique. Parmi ceux-ci 3 seulement ont été utilisés dans la plupart des cas: TTF1, CK7 et CK20. 18

19 CONCLUSIONS 1. Lung cancer is a major problem of health services because its incidence is increasing despite the efforts of the society to reduce risk factors. 2. The role of histopatological examination is defining the choice of treatment and establishing prognosis. 3. In our study, the lung cancer has shown the same known predilection for males and the sixth decade of life. 4. During the five years analyzed we found a slight increase of the number of cases of lung cancer. 5. The vast majority of neoplasms (96%) were NSCLC, of which predominantly adenocarcinoma (225 cases). 6. Most cases were found in early or less advanced stages, allowing in most cases (78%) radical surgical treatment. 7. In our study group we noted predilection for upper lobes of the tumor. 8. Surgery was performed with a few exceptions by open approach and included a thorough lymphadenectomy. 9. Metastases were seen in less than 11% of patients. 10. We found a survival rate of 94% on completion of the study. 11. A total of 212 cases required for the diagnosis the use of immunohistochemistry. 12. This was done using a large panel of 14 markers, but only 3 of them were used systematically (TTF1, CK7, CK20), demonstrating that immunohistochemical examination is very useful for the diagnosis. 13. An immunohistochemical investigation algorithm is required to avoid excessive use of resources. 19