THERANOSTIC. Pr. C. BOHUON Conférence CORATA Namur 08 juin 2011

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1 THERANOSTIC Pr. C. BOHUON Conférence CORATA Namur 08 juin 2011

2 THERANOSTIC Therapy + Diagnostic Nouveau mot reliant le choix d un médicament à la détection d une anomalie génétique (mutation ). Ex.: Cancers du sein Her2/neu Herceptin *** Cette définition restrictive peut être élargie à des tests non génétiques. Il s agit finalement de prescrire pour une pathologie précise le médicament le mieux adapté tenant compte des «recommandations». Ex.: Cancers du sein RE+RP+ Médicaments antihormonaux (Tamoxifene, Inhibiteurs d aromatases) Ex.: Diabètes et HbA1c Metformine, Sulfamide, Inhibiteurs de DPPIV Ex.: Hypertriglycéridémies Fibrates, Etc..

3 Theranostic et Cancers - La leucémie myéloide chronique (LMC) Translocation 9/22 GLIVEC = IMATINIB - Le cancer du sein (BC) Her/2 HERCEPTIN = TRASTUZUMAB - Le cancer colorectal (CCR) EGFR KRAS ERBITUX = CETUXIMAB VECTIBIX = PANITUMUMAB VEGF - Le cancer du rein VEGF - Le cancer du poumon (NSCLC) - Le mélanome métastatique AVASTIN = BEVACIZUMAB NEXAVAR = SARAFENIB

5 GLIVEC = IMATINIB Poster ASCO 2001 (San Francisco) Une molécule de synthèse le STI 571 ou imatinib, un inhibiteur de Tyrosine Kinase donne des résultats spectaculaires dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC

6 99% des malades avec une LMC et environ 30% des malades avec une LLA possèdent la translocation 9/22 (le chromosome dit de Philadelphie) Cette mutation conduit à la formation de deux tyrosine kinases oncogéniques qui conduisent au processus leucémique par activation de multiples signaux de transduction qui régulent la prolifération cellulaire, la transformation et la survie.

7 L inhibition d une tyrosine kinase (ABL-1) par l imatinib (Glivec ) a constitué une véritable révolution dans le traitement des LMC. D autres molécules ont rapidement suivi: le dasatinib et le nilotinib. Malheureusement, 15 à 25% des malades répondeurs deviennent résistants. La cause la plus fréquente, mais non la seule, réside dans de nouvelles mutations de la kinase. Ce sont surtout les facteurs de transcription (dépendants des kinases), qui sont en cause. Ainsi le STAT5 donne lieu à d importantes recherches.

8 The STAT5 inhibitor pimozide decreases survival of chronic myelogenous leukemia cells resistant to kinase inhibitors Référence: Blood, January 13, 2011 Erik A. Nelson and al. Dans la recherche de molécules (validés chez l hommes) inhibant l activation de Stat5, une équipe du Dana Farber Cancer Institute a découvert le pimozide connu déjà comme un neuroleptique. Il est prouvé que cette molécule est active in-vitro sur les cellules sensibles ou insensibles à l Imatinib (Blood, March 2011)

9 GIST Des formes très particulières de cancer: les GIST (Gastro-Intestinal Stroma Tumor) répondent bien à l Imatinib (Glivec ) mais certaines sont résistantes. Une équipe de l Institut Gustave Roussy vient de montrer qu il s agit du variant du récepteur de surface NKp30. Contrairement aux variants NKp30a et NKp30b, le variant NKp30c est incapable d activer une voie de défense immunitaire. Ce profil dépendant de l IL10 éteint les défenses immunitaires. Cette variété de GIST devrait donc profiter d une immunothérapie ciblée sur les NK. Réf.: Nature Medicine, may 2011

11 Herceptin L Herceptin appartient à la famille HER qui code 4 récepteurs transmembranaires appelés HER1, HER, HER3, HER4 (sous-famille des récepteurs de facteurs de croissance épidermiques (ErbB) impliqués dans les mécanismes de signalisation intracellulaire contrôlant la croissance, la survie, l adhésion, la migration, etc. La protéine HER2 est une glycoprotéine membranaire de 1255 AA, 185 kda. Elle possède 3 domaines: extracellulaire, transmembranaire et intracellulaire. Le domaine intracellulaire possède une activité de récepteur Tyrosine Kinase. L Herceptin anticorps monoclonal humanisé (IgG1) se fixe sur la partie externe du récepteur Her2. Il est utilisé chez les malades (environ 30%) dont la tumeur surexprime Her2 (soit un score de 3 + par immunohistochimie).

12 Structure cristalline du domaine catalytique d une kinase

13 Mode d action anti-tyrosine kinase

14 HER2 est un membre de la famille des récepteurs ErbB ce qui explique l expression accrue de VEGF (Vascular Epithelium Growth Factor) 2 nouveaux anticorps (Mabs) humanisés sont en développement: le Pertuzumab et le Bevacizumab. Le laboratoire Roche présente à l ASCO le TDM-1 qui coupe l Herceptin à une toxine: la maytansinoid, molécule très toxique pour les tubules (magic bullet). TDM-1 = Traztuzumab - DM-1

15 Perspectives Herceptin a révolutionné le traitement du cancer du sein Her2 positif en réduisant la mortalité et en augmentant le taux de rémission. Cependant, la moitié des malades Her2+ ne répondent pas au traitement par l Herceptin (résistance de novo ou acquise) Récemment (mars 2011) un nœud commun de résistance a été découvert par Zhang et coll.: l hyperactivation de la csrc, protéine cytoplasmique possédant une activité Tyrosine Kinase. Le Saracatinib, inhibiteur de la csrc associé à l Herceptin pourraitêtre utilisé chez les malades dont l activation de csrc se montre corrélée à la résistance à l Herceptin... Mais pour le moment, les résultats sont obtenus sur des modèles murins

17 Les mutations de Ras sont un facteur prédictif de non efficacité des anticorps bloquant la voie de l EGFR (Erbitux et Vectibix )

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19 Catabolism Anabolism ARN FUrd FUMP FUDP FUTP Dihydropyrimidine 5FUH 2 5FU deshydrogénase (DPD) FdUrd FdUMP FdUDP FdUTP - ADN Urinary excretion Thymidylate dump dtmp dtdp dttp synthase (TS) 5-10 CH 2 FH 4 FH 2 MTHFR DHFR Folinic acid 5CH 3 FH 4 FH 4

20 Fréquence Activité dihydropyrimidine deshydrogenase, explication de la toxicité du 5-Fu 25 Moy = patients: - H = F = 33 3% inférieur à 100 pmol/min/mg prot Activité DPD ( pmol/min/mg prot ) Distribution des fréquences de l activité dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) chez des patients atteints de cancer colorectal.

22 Sorafenib = Nexavar A l origine, cette molécule était destinée au traitement des mélanomes métastasés car elle inhibe une Tyrosine Kinase: c-raf. Les essais cliniques ont montré des résultats très intéressants dans le cancer du rein très sensible aux inhibiteurs de l angiogenèse. Le Sorafenib est en réalité un puissant inhibiteur de VEGFR expliquant son efficacité dans le cancer de rein.

23 Torisel Une prodrogue de la rapamycine: Temsirolimus (Torisel ) est indiqué dans le traitement du cancer du rein à cellules claires. C est un inhibiteur de la Kinase m-tor (mammalian target of rapamycine). Le blocage de m-tor a des effets antiangiogéniques. Torisel peut être utilisé aux côtés d autres inhibiteurs de Kinase (Sorafenib.) et de l anti VEGF (Bevacizumab ou Avastin ).

25 L hétérogénéité des mécanismes de résistance Exemple: les thérapies ciblées du cancer du poumon Une étude de 37 cancers du poumon (NSCLC) devenus résistants à la thérapie ciblée révèle l hétérogénéité des mécanismes de résistance, chacun d entre eux pouvant nécessiter une stratégie thérapeutique différente. Certains se transforment en cancers (SCLC) et peuvent alors répondre au traitement standard des SCLC. Autre découverte, les mutations de résistance peuvent disparaître après une interruption de la thérapie ciblée. Référence: Dr Lecia Sequist ( MGH, Boston), 2011

27 Mélanome métastatique Récemment (13 janvier 2011) Roche a annoncé des résultats très prometteurs de phase III avec un inhibiteur de BRAF fréquemment muté (BRAF V600E) dans les mélanomes. Cet inhibiteur connu sous le nom de Plexicon (ou encore RG7204 ou PLX4032). Il vient d être approuvé par l AFSSAPS sous condition de trouver la mutation dans le mélanome (environ 50% des malades). Cette molécule ne peut être administrée que dans le cadre d une ATU (12 avril 2011). Par ailleurs un anticorps monoclonal, l ipilimumab ou Yervoy a récemment (25 mars 2011) été approuvé par la FDA. Il bloque l antigène CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen4) potentialisant la réponse antitumorale des cellules T.

28 De nouvelles voies thérapeutiques voient le jour: séquençage de 38 génomes de myélome multiple Des chercheurs ont dévoilé des mutations impliquées dans le myélome multiple qui révèlent des mécanismes oncogéniques nouveaux et inattendus ouvrant de nouvelles pistes de traitement. (p. ex.: NF-kappaB, FAM46C, BARF, ) Une molécule l Elotuzumab (BMS, Abbott) est développé en phase III. C est un grand pas en avant dans la médecine personnalisée pour le traitement de myélome multiple. Réf.: Chapman et coll., Nature, 2011 Mar 24; 471

29 Oncogène p53 P53 stimule la réparation de DNA stoppe la division cellulaire des cellules lésées pousse la cellule gravement lésée à se détruire Dans beaucoup de tumeurs (> à 50%) p53 est anormal en raison de mutations du gène ou l augmentation d enzymes détruisant p53. P53 est en fait une évolution de deux autres gènes ancestraux p63 et p73. Curieusement, les souris K.O. pour le gène p53 atteignent l âge adulte et développent des tumeurs à l opposé des souris K.O. pour p63 et p73 qui meurent jeunes d autres pathologies. L explication est donné par de nombreuses isoformes de p63 (8) et de p73 (12) plus longues ou plus courtes les souris K.O. pour les formes longues ont un spectre tumoral voisin des cellules mutées de p53. P63 semble freiner les métastases. Une molécule comme l everolimus augmente les concentrations de p73 en inhibant mtor un bloqueur de p73

30 Espoirs sur le ciblage de p73 Médicament Mode d action Résultats 37AA Supprime l inhibition de p73 Souris Tumeurs RETRA Elimine des mutants de p73 Souris Tumeurs: 0 Everolimus p73 Homme Phase III NSC p73 Invitro cellules cancéreuses tuées

31 Economie de la santé Un large débat éthique se déroule actuellement en particulier sur le coût des médicaments anticancéreux

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33 Coûts prévus en 2020 L augmentation du nombre et de la survie des malades traités ainsi que le coût des traitements font prévoir une augmentation des prix d environ 60% sur 10 ans (2020). Science, 331, 25 March 2011

34 Conclusions Le Theranostic constitue un progrès important pour une médecine personnalisée, actuellement dirigée vers les divers types de cancer. Chaque cancéreux en effet, est un malade particulier (localisations, mutations, réponse à un médicament, etc.). Contrairement aux essais cliniques traditionnels où des problèmes existent déjà, s agissant des essais cliniques nouveaux, les difficultés sont encore plus nombreuses: - la maîtrise des étapes allant de la génomique au remboursement par l Assurance maladie - l hétérogénéité des développements - les très nombreux médicaments en essais, utilisant des analyses génétiques pour rechercher des molécules «a priori» adaptées à un sous-groupe de malades - les résistances sont toujours possibles - le coût des médicaments