qwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasd fghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzx cvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq

Transcription

1 qwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasd fghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzx cvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq Résumé ASCO 2013 POUR LA SFCP wertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyui 17/09/2013 opasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfg hjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxc vbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq wertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyui opasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfg hjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxc vbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq wertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyui opasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfg hjklzxcvbnmrtyuiopasdfghjklzxcvbn mqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwert yuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopas dfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklz xcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnm qwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty

2 CANCERS DU POUMON Charles Andrew Butts, et collaborateur; START: A phase III study of L-BLP25 cancer immunotherapy for unresectable stage III non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7500). L essai START est une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo évaluant le vaccin Stimuvax, connu aussi sous le nom L-BLP25, ciblant de façon spécifique la glycoprotéine Mucine-1 (MUC1), administré en entretien chez des patients ayant un cancer bronchique non à petite cellule, de stade III non résécable, ayant reçu une radio-chimiothérapie thoracique primaire (concomitante ou séquentielle consistant en deux cycles minimum de chimiothérapie à base de platine et d'une radiothérapie 50 Gy), représentant soit une maladie stable documentée ou une réponse objective selon les critères RECIST. Les patients sont randomisés en double-aveugle selon un rapport de 2:1 dans le groupe L-BLP25 (bras de traitement) ou dans le bras placebo. Le critère d'évaluation primaire était la survie globale et les critères d'évaluation secondaires comprenaient, le temps jusqu à la progression symptomatique mesurée par l'échelle Lung Cancer Symptom Scale (LCSS), le temps jusqu à la progression évaluée par l investigateur et la tolérance. Dans le bras traitement, trois jours avant la première vaccination, les patients recevaient, 1 injection de 300 mg/m2 en I.V. de cyclophosphamide suivie par des vaccinations sous-cutanées hebdomadaires successives avec 1000 µg de lipopeptide BLP25 aux semaines 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 et une vaccination d'entretien (1 000 µg de lipopeptide BLP25) à intervalles de 6 semaines, débutant à la semaine 13, jusqu'à ce que la progression de la maladie soit documentée. 2

3 De Jan 2007 à Nov 2011, 1513 patients ont été inclus dans l essai, 1006 dans le bras traitement et 507 dans le bras placebo. En raison d une demande de suspension de l essai par la FDA suite à une encéphalopathie létale observée dans un essai de phase II avec le vaccin dans le myélome multiple, l essai a été interrompu pour une durée médiane de 135 jours. Les auteurs ont exclu de l analyse d efficacité les 224 patients inclus dans les 6 mois précédant cette interruption et l analyse primitive portée sur 1239 patients. Les caractéristiques des patients étaient bien équilibrées entre les 2 bras. L'âge médian était de 61 ans; 68,3% des hommes, un statut de performance ECOG 0-1 avec 56,6% des patients ayant un statut de performance égal à 1, 38.2 % de stade IIIA et 61.8% de stades IIIB; 65% des patients avaient reçu la radiochimiothérapie concomitante et 35% en simultané ; 38% des patients étaient en stabilisation et 68% en réponse objective. Les patients étaient stratifiés selon le stade (IIIA vs IIIB au premier diagnostic), la réponse (RC/RP vs SD après radiochimiothérapie), le traitement d induction (radiochimiothérapie concurrent vs séquentielles). L'analyse primaire (OS) a été ajustée pour ces quatre variables. Après un suivi médian de 39.8 mois, l objectif principal qui était la survie globale n a pas été atteint. En effet, la médiane de survie globale était de 25.6 mois dans le bras L-BLP25 (n=829) versus 22.3 mois dans le bras placebo (n=409) (HR ajusté 0.88, IC 95% : , p=0.123) et ceci même dans le groupe des patients exclus montrent que l arrêt précoce du traitement n avantage pas la survie globale des patients randomisés (p=0.66). Concernant les critères secondaires, les auteurs ont noté que dans le bras vaccin, la médiane du temps jusqu à la progression des symptômes était significativement améliorée comparée à celle du placebo (14.2 mois vs 11.4 mois respectivement ; HR: 0.85 ; IC 95% : , p=0.023) et une tendance à améliorer le temps jusqu à la progression (10.0 mois vs 8.4 mois ; HR 0.87; IC 95% : , p=0.053). L analyse de sous-groupe planifiée montre que la médiane de survie globale des 3

4 patients traités par radiochimiothérapie concomitante (n=806) et qui ont reçu le vaccin L-BLP25 était significativement supérieure à celle des patients qui ont reçu le placebo (30.8 mois vs 20.6 mois respectivement; HR : 0.78, IC 95% : , p=0.016), ce qui n est pas le cas des patients traités de façon séquentielle (19.4 mois vs 24.6 mois respectivement ; HR 1.12, IC 95 % : , p=0.38). Concernant la tolérance analysée sur 1513 patients, le vaccin a été bien toléré sans toxicité majeure identifiée et sans apparition d'événements immunologiques indésirables. En conclusions, cette étude montre que le vaccin L-BLP25 administré en entretien chez des patients ayant un cancer bronchique non à petite cellule, de stade III a été bien toléré, mais ne prolonge pas la survie globale dans la population globale. Par contre, une augmentation de la survie globale est observée dans le groupe des patients traités par radio-chimiothérapie concomitante et ceci sans explication quant à cette différence par rapport au traitement d induction. A noter, l absence d une étude des biomarqueurs tissulaires ou sériques. Il est probable que ce vaccin ait sa place dans l arsenal thérapeutique du cancer bronchique, mais il reste à identifier les patients qui en profiteront et améliorer le schéma thérapeutique. Jeffrey D Bradley, et al; A randomized phase III comparison of standard-dose (60 Gy) versus high-dose (74 Gy) conformal chemoradiotherapy with or without cetuximab for stage III non-small cell lung cancer: Results on radiation dose in RTOG J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7501). Dans cette étude de phase III randomisée, Bradley et al ont comparé une dose standard (60 Gy) versus une dose élevée (74 Gy) de radiothérapie conformationnelle associée à une chimiothérapie concomitante avec ou sans cétuximab chez des patients ayant un cancer bronchique non à petite cellule de stade III. La chimiothérapie comprenait du paclitaxel hebdo (45 mg / m2) et du carboplatine 4

5 (AUC=2). Comme les auteurs voulaient également évaluer l intérêt du cétuximab, deux bras supplémentaires ont été ajoutés dans lesquels les patients recevaient une dose initiale de cétuximab de 400 mg / m2 le jour 1 suivi de doses hebdo de 250 mg / m2. Tous les patients devaient recevoir une chimiothérapie de consolidation. L objectif principal de l étude était de comparer la survie globale des patients traités avec une forte dose à celle des patients ayant reçu une dose standard avec une hypothèse l augmentation de cette survie de 17.1 mois à 24 mois (pour chaque facteur). Au total, 464 patients (45 inéligibles) avec un statut de performance de 0-1 ont été inclus dans cet essai (bras 60 Gy n=213, bras 74 Gy n=206). En juin 2011, les bras «haute dose» étaient fermés après la première analyse planifiée pour futilité et les résultats ont été rapportés à l ASTRO Aucune donnée concernant le cétuximab n a été présentée cette année, seuls les résultats définitifs concernant la dose de radiothérapie (60 Gy versus 74 Gy) ont été rapportés. Les résultats montrent, que le bras forte dose génère une toxicité liée au traitement 5 fois plus élevée, souvent graves de grade 5 (10 cas dans le bras forte dose vs 2 cas dans le groupe standard), des œsophagites (21% versus 7%, p= ) et plus de toxicités hématologiques également. Par contre, les effets indésirables de grade 3 et plus étaient comparables entre les 2 groupes (78,2% vs 74,2% ; p = 0,34). En terme d efficacité, après un suivi médian de 18.4 mois, la survie globale était significativement supérieure dans le bras standard comparée à celle du bras 74 Gy (28.7 mois vs 19.5 mois respectivement, HR=1.56 ; IC 95% : ; p=0.0007), de même, le taux de survie sans progression à 6 mois était significativement meilleur dans le bras standard (36.6% vs 26.3%, HR=1.3 ; IC 95% : ; p= ). La principale cause du décès était le cancer du poumon (72.2 % vs 73.5% ; p=0.84). 5

6 Le taux de rechutes locales était significativement inférieur dans le bras standard (25.1% vs 34.3%, HR=1.37, IC 95% : ; p=0.0319). Au total, les patients du bras forte doses (74 Gy) ont 56 % de risque de décès supplémentaires, 37% de risque de rechutes locales supplémentaires et un taux plus élevé d œsophagite (21% vs 7%) par rapport aux patients du groupe standard. L analyse multivariable menée par les auteurs montre que les facteurs prédictifs d une survie globale moins favorable étaient, une forte dose de radiothérapie ou l augmentation de la durée du traitement ou la survenue d un taux supérieur d événements de grade 5 (œsophagite/dysphagie) ou la grosseur de la tumeur, ou l augmentation de l irradiation du volume cardiaque > 50 Gy ou une combinaison de ces différents facteurs. En conclusions, les patients dans le bras dose élevée (74 Gy) ont un risque augmenté de 56% de décès et un risque plus élevé de 37% de développer une progression locale que les patients recevant la dose standard (60 Gy), ce résultat n expliquant pas à lui seul la différence de survie globale. Miklos Pless et al; Neoadjuvant chemotherapy with or without preoperative 6

7 irradiation in stage IIIA/N2 non-small cell lung cancer (NSCLC): A randomized phase III trial by the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK trial 16/00). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7503) Le Groupe Swiss for Clinical Cancer Research (SAKK trial 16/00) a mené cet essai de phase III randomisée, pour évaluer l apport de la radiothérapie préopératoire à la chimiothérapie néo-adjuvante chez des patients atteints d un cancer bronchique non à petite cellule. Après l'inclusion de 232 des 240 patients prévus, l essai a été interrompu en décembre 2012 pour futilité. Dans cette présentation, les auteurs rapportent les résultats d'une analyse intermédiaire planifiée sur les données des premiers 219 patients atteints d un cancer bronchique non à petite cellule de stade IIIA/N2 (prouvés histologiquement) avec un âge médian de 60 ans, 68% des hommes, 71% avec un statut de performance égal à 0.31% sont des fumeurs et 53 % étaient des anciens fumeurs et une fonction correcte du cœur, des reins et du foie. Les patients sont randomisés 1:1 pour recevoir soit trois cycles d une chimiothérapie néo-adjuvante à base de docétaxel (85 mg/m²) associée au cisplatine (100 mg/m²) toutes les 3 semaines suivie d une radiothérapie de 44 Gy en 22 fractions puis de chirurgie (n=109) contre la même chimiothérapie suivie de chirurgie seule (n=110). Le critère d'évaluation primaire était la survie sans événement depuis la randomisation jusqu à la rechute, l apparition d un nouveaux cancer ou la mort. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient, la survie globale et le taux de réponse objective. Les caractéristiques des patients étaient bien équilibrées entre les 2 bras. Malgré une forte toxicité due à la chimiothérapie néo-adjuvante, 91% des patients ont terminé les 3 cycles prévus. Les toxicités de grade 3 induites par la radiothérapie étaient une œsophagite chez 5 patients et une toxicité cutanée chez 2 patients. Un décès toxique lors de la phase préopératoire dans chaque bras et un décès 7

8 postopératoire dans le bras chimiothérapie néo-adjuvante sans radiothérapie ont étés rapportés. Les résultats d'efficacité ne montrent pas de différence entre les deux bras, toutes les comparaisons que ce soit en termes de contrôle local, survie sans récidive (12.8 vs 11.80, HR : 0.91, IC 95% : 0,65-1,28) ou la survie globale (27.1 vs 26.2 ; HR : 1,15 ; IC 95 : 0,79-1,67) sont statistiquement non significatives. En conclusions, c est la première étude de phase III réalisée afin d examiner l intérêt d une radiothérapie néoadjuvante associée à la chimiothérapie et à la chirurgie. La radiothérapie n a pas amélioré la survie sans événement ou la survie globale, et n a pas non plus diminué le taux de rechute locale. Néanmoins, l encourageante médiane de survie globale de 27 mois obtenue avec cette stratégie figure parmi les meilleurs résultats à ce jour et confirme leur résultat observé au paravent. Abst 7504, Jens Benn Sorensen, et al; Surgery for NSCLC stages T1-3N2M0 having preoperative pathologically verified N2 involvement: A prospective randomized multinational phase III trial by the Nordic Thoracic Oncology Group. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7504) Cet essai prospectif randomisé multinational de phase III du NTOG a évalué l apport de la chirurgie par rapport à une association radio-chimiothérapie chez les patients T1-3N2M0 prouvés histologiquement. Au total plus de 400 patients devaient être randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie (3 cures de carboplatine AUC 6 + paclitaxel 225 mg/m², tous les 3 semaines), suivie d une chirurgie avec prélèvement ganglionnaire puis d une irradiation (60 Gy en 30 fractions) ou le même schéma sans chirurgie mais les inclusions se sont arrêtées précocement (341 patients) lorsque l association radiochimiothérapie concomitante est devenue la norme au lieu du traitement séquentiel. 8

9 Entre 1998 et 2009, 341 patients ont été randomisés dans l étude dont 170 patients au bras chirurgie et 171 au bras sans chirurgie. L'âge médian était de 61 ans (intervalle 33 à 76 ans), 59% étaient de sexe masculin, 43% avaient un statut de performance égale à 0 et 50% avait un adénocarcinome et 29%, un carcinome spinocellulaire. La chirurgie a été possible chez 78% des patients (132 / 172) dont 71,6% une résection complète et 6,4% une résection incomplète. Sur l ensemble des patients, la chirurgie n apporte rien de plus ni en terme de survie sans progression (10 mois versus 8 mois, p=0.144), de survie globale (17 mois versus 15 mois, p= 0.172) ou de survie à 5 ans (20% versus 16%, p=0.31). Par contre, lorsque les patients sont stratifiés selon le type histologique, les auteurs notent que la chirurgie améliore significativement la survie globale (20.3 vs 12.7 mois ; HR 0.60; p=0.002) et la survie à 5 ans (20% vs 7% ; p=0.017) en comparaison à ceux du groupe sans chirurgie et ceci uniquement chez les patients avec adénocarcinome. La même observation est valable pour les patients de stade T1N2 chez qui un bénéfice en terme de survie globale en faveur du bras chirurgie (31,7 vs 18,4 mois ; HR 0.47; p=0.009), et de survie à 5 ans (36% contre 17% bras sans chirurgie) a été observé. En conclusions, sur l ensemble des patients, l ajout de la chirurgie à la chimioradiothérapie ne montre aucun avantage statistiquement significatif en termes de survie sans progression, de survie globale ou de survie à 5 ans en comparaison à la radiochimiothérapie seule. Par contre, elle améliore significativement la survie globale et le taux de survie à 5 ans des patients avec un adénocarcinome ou les stades T1N2 mais pas pour les stades T2N2 ou T3N2 et les non- adénocarcinome. Ces résultats doivent être validés avec l utilisation comme bras de référence de la chimio-radiothérapie concomitante qui est le standard actuel pour les T1-3N2M0 ABST ID7506 N. E. Ready et al; Chemotherapy with or without maintenance sunitinib for untreated extensive-stage small cell lung cancer: A randomized, CALGB

10 (ALLIANCE). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7506) L étude ALLIANCE du groupe CALGB est un essai de phase II randomisé, en double aveugle, contrôlée par placebo, évaluant le possible bénéfice en survie obtenu par un traitement de maintenance par sunitinib après chimiothérapie chez des patients atteints de cancer bronchique à petite cellule non préalablement traités et qui n ont pas progressé après 4 à 6 cycles de chimiothérapie. La randomisation des patients atteints de cancer bronchique à petite cellule avec un statut de performance 0-2, ayant une fonction des organes corrects et aucun facteur de risque lié à l administration du sunitinib comme l hémorragie, l'hypertension ou les métastases cérébrales avant la chimiothérapie. Cette chimiothérapie était à base de cisplatine 80 mg/m2 ou carboplatine AUC5 jour 1 plus étoposide 100 mg/m2 J1 à 3 tous les 21 jours pour 4 à 6 cycles. Les patients sans signe de progression après la chimiothérapie ont été stratifiés selon le type (cisplatine vs carboplatine) et le nombre de cycles de chimiothérapie (4-5 vs 6); les patients sont randomisés 1:1 pour recevoir soit le traitement de maintenance par le sunitinib 150 mg/j puis 37,5 mg/j ou un placebo et ceci jusqu à la progression évaluée toutes les 6 semaines. Quatre à 6 semaines après la chimiothérapie, tous les patients en réponse (CR ou PR) ont reçu une irradiation crânienne prophylactique (2500 cgy en 10 fractions de 250 cgy). A la progression, le crossover était autorisé. L objectif principal de l étude était la survie sans progression. Les critères d'évaluation secondaires étaient, la toxicité, la tolérance du sunitinib, la survie globale, et l activité du sunitinib en monothérapie. Entre 2009 et 2011, 144 patients ont été inclus et 138 ont reçu une chimiothérapie, parmi cela, 95 patients ont été randomisés en maintenance, 85 ont effectivement reçu le traitement de maintenance (44 dans le bras sunitinib et 41 dans le bras placebo) et 10 patients (5 dans chaque bras) ont été exclus et ceci pour cause de progression, refus et effets secondaires. L âge médian était de 60 ans, 95% 10

11 caucasien, 55,3% des femmes et le statut de performance était de 0 chez 43,5%, 1 chez 40% et 2 chez 16,5%. 74,1% des patients ont reçu de 1 à 4 cycles de maintenance, 18,8% de 5 à 8 cycles et 7,1% plus que 9 cycles. Les toxicités de grade 3/4 avec une incidence 5% observées avec le sunitinib étaient : fatigue, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, hyponatrémie et 1 cas de lipase; aucune toxicité de grade 5 n a été notée. En termes d efficacité, le sunitinib en maintenance permettait d obtenir une survie sans progression de 3.8 mois contre 2.3 mois dans le bras placebo (HR : 1.54, IC95 : , p=0.037). Concernant la survie globale, on remarque une tendance non significative en faveur du sunitinib 9,0 mois vs 6,9 mois pour le placebo (HR=1,17; IC 95: 0,77-1,78; p=0,27) et ceci malgré le crossover qui était autorisé. Dix-sept patients qui ont progressé sous placebo sont entrés en cross over et ont reçu la maintenance par sunitinib ; parmi les 14 patients évaluables, 10 patients (71%) montraient une stabilisation de leur maladie et ceci après 2 à 9 cycles de suinitinib. En conclusion, cet essai a atteint son objectif principal avec une augmentation significative de la survie sans progression dans le bras chimiothérapie suivi de sunitinib comparé au placebo. Malgré un crossover de 40%, une tendance non significative d amélioration de la survie globale est observée. La maintenance par le sunitinib en traitement du cancer bronchique à petite cellule est faisable et a été bien tolérée. De plus, une activité du sunitinib en monothérapie administrée en entretien ou après le cross over a été démontrée. Ces données encourageantes méritent probablement d être confirmées par une étude de phase III que le groupe ALLIANCE proposera. Alice T. Shaw et al; Clinical activity of the ALK inhibitor LDK378 in advanced, ALKpositive NSCLC. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8010) Le gène ALK (anaplastic lymphome kinase) code pour un récepteur à activité tyrosine-kinase dont l'expression est physiologiquement restreinte au système 11

12 nerveux central. Des protéines de fusion impliquant le gène ALK ont été identifiées chez 3 à 7% des patients atteint d un cancer pulmonaire non à petites cellules et les patients porteurs d un réarrangement ALK sont sensibles au traitement de référence le crizotinib, mais, ils peuvent développer des résistances dans les 2 ans. Le LDK378 est un nouveau inhibiteur oral sélectif d ALK (petites molécules lymphome anaplasique), 20 fois plus puissant que le crizotinib et n inhibant pas c- Met. Dans cette étude multicentrique de phase I avec escalade de dose, Alice Shaw et al ; ont évalué l activité du LDK378 chez des patients adultes ayant un cancer localement avancé ou métastatique, résistant aux crizotinible. L objectif principal était la détermination de la dose minimale tolérée. Cette étude a porté sur 131 patients avec un cancer avancé ayant une altération génétique ALK+ ( 15% des cellules tumorales) progressant sous traitement standard, parmi ces patients, il y avait 123 cancers bronchiques non à petite cellule ALK+, dont 82 avaient déjà reçu un inhibiteur d ALK. Le LDK378 a été administré une fois par jour par voie orale à des doses allant de 50 à 750 mg. Tous les patients ont été évalués pour la pharmacocinétique, la réponse au traitement et les événements indésirables. De plus, pour étudier les mutations de résistance aux crizotinib, une biopsie tumorale a été réalisée chez un certain nombre (> à 20) de patients résistant aux crizotinib et ceci avant le traitement par LDK378. À la date de l analyse, 131 patients ont été inclus dans l étude, 59 patients dans la phase d'escalade de dose, au cours de laquelle la dose minimale tolérée de 750 mg une fois par jour a été établie et 72 patients dans une cohorte élargie à la dose minimale tolérée. L âge médian était de 53 ans, 38% de sexe masculin, 69% avec un statut de performance ECOG égal à 1 et 94% avec un cancer pulmonaire non à petite cellule; Parmi les 88 patients atteints d un cancer pulmonaire non à petite cellule ayant une évaluation de la réponse selon les critères RECIST, le taux de 12

13 réponse globale était de 70%, avec 40 réponses confirmées et 22 réponses non confirmées. L analyse des sous-groupes montre que dans le groupe des patients crizotinib résistant (n= 64), le taux de réponse objective était de 73% (31 réponses confirmées et 16 réponses non confirmées) et 50 % des patients avec des réponses non confirmées étaient encore en cours de traitement (58%). À noter, que les réponses ont été observées chez des patients avec ou sans mutations ALK et chez des patients avec des métastases du système nerveux central non traitées ou stabilisées. Chez les 114 patients CBNPC qui ont reçu une dose 400 mg/jour, la médiane de survie sans rechute était de 8,6 mois (95% IC, ,3) et le taux de survie sans rechute à 6 mois était de 60.7% ( ). Chez les patients atteints d un cancer bronchique non à petite cellules qui ont reçu une dose 400 mg/jour avec réponse confirmée (n=66), la durée médiane de réponse était de 8,2 mois (IC 95%, 6.9 NR) et 60.6% avaient une durée médiane de réponse de 6 mois. Les effets secondaires tous grades les plus fréquents étaient digestifs, nausées (73%), vomissements (58%), diarrhées (72%) et fatigue (41%). Les effets indésirables de grade 3-4 observés étaient surtout des diarrhées (8%), une élévation des transaminases (AST 10% et ALT 19%) et une augmentation de lipase chez 5%. Aucun décès lié au traitement n a été observé, mais, 3 patients ont arrêté le traitement à cause des effets secondaires. En conclusions, cette nouvelle molécule est bien tolérée, elle induit des réponses durables chez la majorité des patients CBNPC ALK+ y compris des patients résistant aux crizotinib. LDK378 entraîne des réponses chez la majorité des patients traités par crizotinib, y compris les patients qui n'ont pas acquis une nouvelle mutation ou une amplification d'alk. Ces résultats suggèrent que LDK378 représente une stratégie de traitement hautement efficace pour les patients ALK +, particulièrement 13

14 ceux qui rechutent sous crizotinib. Plusieurs études de phase II LDK378 chez des patients prétraités par chimiothérapie associé aux crizotinib (NCT ), chez les patients non traités par crizotinib mais précédemment traités par chimiothérapie (NCT ) III, et des essai de phase III LDK378 en comparaison à une chimiothérapie chez des patients qui ont reçu une chimiothérapie associée aux crizotinib (NCT ) LDK378 par rapport à une chimiothérapie chez des patients naïfs de chimiothérapie et de crizotinib (NCT ). Suresh S. Ramalingam et al; A Randomized Study of Ganetespib, A Heat Shock Protein 90 Inhibitor, In Combination With Docetaxel Versus Docetaxel Alone For Second-line Therapy of Lung Adenocarcinoma (GALAXY-1). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8007). Les protéines chaperons jouent un rôle essentiel dans la vie de la cellule, notamment par leur implication dans le processus de repliement des protéines néo-synthétisées. Parmi elles, la protéine de choc thermique de 90 kda (hsp90) joue un rôle particulier. Dans des conditions normales la hsp90 ne semble pas participer directement au repliement de novo des protéines, mais permet, avec l aide de co-chaperons, à certaines protéines cibles d acquérir leur conformation active et favorise le développement d autres protéines nécessaires à la croissance d une tumeur. Basé sur des résultats précliniques démontrant la présence d interactions synergiques entre le docetaxel (D) et le ganetespib (G), les auteurs ont mené cette étude de phase III randomisée internationale en ouvert, pour évaluer la tolérance et l efficacité de l association ganetespib, un inhibiteur de HSP90 de 2ème génération au docetaxel contre le docetaxel seul et ceci en traitement de 2ème ligne des adénocarcinomes bronchiques avancés. Le critère de jugement principal était, la survie sans progression chez les patients avec un taux de LDH élevé ou une tumeur KRAS+ et les critères secondaires étaient la survie globale, la survie sans rechute 14

15 chez tous les patients atteint d un adénocarcinome, le taux de réponse objective et la qualité de vie. Au total, 539 patients ont étés screenés, 324 sont randomisés dont 72 non adénocarcinome et 252 patients adénocarcinome. Ces derniers sont randomisés 1/1 soit dans le bras G+D (n = 125) (ganetespib 150 mg/m2 jours 1 et 15 toutes les 3 semaines + docétaxel 75 mg/m2 jour 1 tous les 3 semaines) ou dans le bras D (n = 127) (docétaxel 75 mg/m2 jour 1 tous les 3 semaines). Les caractéristiques des patients étaient bien balancé équilibrées entre les 2 bras, l âge médian était de 60 ans ; 60% des hommes, 40% un statut de performance égale à 0, 25% des nonfumeurs et 88% des patients avaient été diagnostiqués depuis un temps > à 6 mois. Le nombre de cycle reçu était de 5 dans le bras association Vs 4 dans le bras D. Les effets indésirables de grade 3-4 observés étaient surtout des neutropénies (38% vs. 37%); fatigue (4% vs. 3%); anémie (7% vs. 6%); diarrhée (3% vs. 0); fièvre avec neutropénie 8% vs. 2%. Chez la totalité des patients, dans le groupe des patients traités avec l association G+D, le taux de réponse globale évaluée suivant les critères récist 1, était plus élevé par rapport au patient dans le bras D (14% vs. 9%), la survie sans progression était significativement supérieure par rapport au patient dans le bras D (4,5 vs 3,2 mois ; HR=0,84 ; IC 90% : 0,65-1,07 ; p=0.038), par contre, la survie globale était améliorée à la limite de la significativité dans le bras association par rapport au bras D ( 9,8 vs 7,4 ; HR=0,82, IC 90% 0,62-1,09 ; p=0,082). De plus, dans le groupe des patients diagnostiqués depuis un temps supérieur à 6 mois, les patients traités avec l association G+D ont une survie sans progression (5,4 vs 3,4 mois ; HR : 0,61, IC 90% : 0,45-0,83; p= 0,0041), une survie globale (10,7 vs 6,4mois ; HR=0,61, IC 90% : 0,43-0,87 ; p= 0,0093) un taux de réponse globale (16% vs 12%) et le temps médian jusqu à l apparition des nouvelle lésions (11.3 mois vs 6.9 mois ; HR = 0.50 ; 15

16 IC 90%: 0.32, 0.79; p=0.0053) étaient significativement supérieur par rapport au patient dans le bras D. 16

17 En conclusion, le ganetespib associé au docétaxel était bien toléré avec un profil de toxicité acceptable, il a amélioré significativement la survie sans progression, la survie globale (non statistiquement significatif) par rapport au docétaxel seul et la réponse semble ne pas être associée au statut mutationnel de l EGFR ou du KRAS. Enfin, une étude de phase III (GALAXY-2) chez des patients présentant une maladie évoluant depuis plus que 6 mois est en cours. David R. Spigel; Clinical Activity, Safety and Biomarkers of MPDL3280A, an Engineered PD-L1 Antibody in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non- Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8008) La protéine PD-L1 est exprimée à des taux élevés chez près de 50% des cas de cancer bronchique non à petite cellule (CBNPC) qui en présence de son récepteur 17

18 de surface PD-1 (Programmed-cell Death 1) exprimé par les lymphocytes T, peut inhiber les réponses immunitaires et permettre aux cellules cancéreuses d échapper au système immunitaire. Le MPDL3280A est un anticorps monoclonal humain qui cible le PD-L1 et bloque la liaison du PD-L1 à ses récepteurs y compris le PD-1 et B7. Dans cette étude de phase 1a en ouvert d escalade de dose, David R. Spigel et al ; ont présenté les premiers résultats utilisant un anticorps monoclonal bloquant le ligand PD-L1 dans les cancers bronchiques non à petites cellules, épidermoïdes (n=11) et non épidermoïdes (n=40), localement avancés ou métastatiques. Jusqu à 10 janvier 2013, 53 patients atteints d un cancer bronchique non à petite cellule épidermoïdes et non épidermoïdes avec une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 étaient évaluables pour la toxicité. L âge médian était de 61 ans, 33 % était des hommes, 67% ont un statut de performance égale à 1, 62% ont un statut d EGFR de type sauvage, 98% des patients avaient déjà reçu une thérapie systémique antérieure, à base de platine (77%), inhibiteur de Tyrosine kinase (56%), anti-angiogénique (40%) ou Crizotinib (2%). La durée médiane du traitement était de 106 jours (intervalle 1-324), les patients était traités à des doses allant de 1 à 20 mg/kg (2 patients 1 mg, 10 patients à 10 mg, 19 patients à 15 mg et 22 patients à 20 mg/kg). Le traitement était administré par voie intra veineuse, toutes les 3 semaines, pour une durée de 1 an et les patients en réponse (RC, RP) ou en stabilisation sont suivi tous les 12 semaines jusqu à la progression. Dans la phase d escalade de dose, le MPDL3280A a été bien toléré, aucune dose maximale n a été définie et aucune dose limitante due à une toxicité n a été observée. La majorité des effets secondaires étaient de grade 1-2 et ne nécessitait pas une intervention. Aucune pneumopathie ou diarrhée de grade 3-5 et aucun décès lié au traitement n a été déploré. L'incidence de tous les événements indésirables grade 3/4, s'élevait à 36%, y compris un épanchement péricardique, fatigue à 6%, déshydratation, dyspnée, hyperglycémie, hyperkaliémie et 18

19 hyponatrémie à 4%. Concernant l'efficacité, 41 patients évaluables étaient analysés. Le taux de réponse globale (RP+RC) été de 22% avec une réponse qui se poursuit chez tous les répondeurs quelques soit leur statut histologique, 12% des patients sont stables depuis 24 semaines ou plus et le taux de survie sans progression à 24 semaines était de 46%. Le taux de réponse globale pour les formes épidermoïdes était de 33% versus 19% pour les non épidermoïdes. Chez les patients avec une expression PDL1 positive, le taux de réponse objective était de 80% contre 15% pour les patients avec une expression PD-L1 négative et ce taux augmente à 100% chez les patients atteint d un cancer bronchique non à petite cellule de type épidermoïdes avec une expression PD-L1 positive. En conclusion, jusqu à à la dose de 20 mg/kg, le traitement en monothérapie par l anticorps MPDL3280A a été bien toléré, aucune dose limitante due à une toxicité n a été observée et la dose maximale tolérée n a pas été atteinte. L activité est observée chez les patients atteints de CBNPC lourdement prétraités et les réponses sont toujours en cours chez tous les patients et ceci dans les deux types histologiques (épidermoïde et non-squameuse). Enfin, le statut tumoral lié à l expression du PD-L1 était corrélé à des réponses plus importantes. De nombreuses études avec le MPDL3280A en monothérapie sont en cours ou prévues dans différents types de cancers bronchiques, l objectif étant d évaluer leurs effets en monothérapie et, pour certains essais, de comparer leur efficacité et leur tolérance à celles d une chimiothérapie standard. J Von Pawel et al; CA : Randomized, multicenter, double-blind, phase III trial comparing the efficacy of ipilimumab (Ipi) plus etoposide/platinum (EP) versus placebo plus EP in patients (Pts) with newly diagnosed extensive-stage disease small cell lung cancer (ED-SCLC). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; (Abs TPS7608) À la suite des résultats suffisamment prometteurs des essais de phases II, J Von 19

20 Pawel et al ; ont évalué l intérêt de l immunothérapie non spécifique dans les cancers à petites cellules disséminés et ceci par l ouverture d un essai de phase III en double aveugle dans lequel, les auteurs vont comparer un bras standard à base de cisplatine + étoposide + placebo à un bras comportant cisplatine + étoposide + ipilimumab. Cette étude est prévue dans 230 centres à travers 34 pays. Ralph Zinner et al; Randomized, open-label, phase III study of pemetrexed plus carboplatin (PemC) followed by maintenance pemetrexed versus paclitaxel / carboplatin / bevacizumab (PCB) followed by maintenance bevacizumab in patients with advanced nonsquamous (NS) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8003). Le pemetrexed augmente la Survie Sans Progression (SSP) après une ligne comprenant sel de platine et pemetrexed. Dans cette étude de supériorité de phase III, randomisée, en ouvert (PRONOUNCE), Ralph Zinner et ses collèges ont comparé un traitement à base de doublet (Paclitaxel-carboplatine) suivi d une maintenance avec Pemetrexed (bras A) à un traitement à base de triplet (Paclitaxel-carboplatinebevacizumab) suivi d une maintenance avec bevacizumab (bras B) chez des patients atteint d un cancer bronchique non à petite cellule non épidermoïde avancé. L objectif principal était la survie sans progression et sans effet indésirable de grade 4 entre les deux bras (G4PFS). Les critères de jugement secondaires étant la survie sans progression, la survie globale, le taux de réponse et le taux de contrôle de la maladie Au total, 496 patients atteints d un cancer bronchique non à petite cellule de stade IV non épidermoïde dont 70,3% à un stade IV B et un âge 18 ans ont été inclus dans l étude mais uniquement 361 ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 4 cycles d'induction à base de doublet (n=182) (Pemetrexed-500 mg/m2 et carboplatine AUC égale à 6) suivi d une maintenance avec Pemetrexed (n=98) et 180 patients un 20