GEMCITABINE. 38 mg/ml ; 1 g/ml, 200 mg et mg poudre ou lyophilisat Publication Juillet 2010

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1 I. GEMZAR et génériques- gemcitabine Nom commercial GEMZAR Dénomination commune internationale Laboratoire exploitant ou titulaire de l AMM GEMCITABINE LILLY FRANCE Génériques : ACTAVIS GROUP, EBEWE PHARMA FRANCE SAS, EG LABO, FRESENIUS KABI, HOSPIRA-MAYNE PHARMA FAULDING, INTAS PHARMACEUTICALS LTD, MYLAN SAS, RATIOPHARM, SUN PHARMACEUTICALS UK LTD, TEVA CLASSICS Présentation 38 mg/ml ; 1 g/ml, 200 mg et mg poudre ou lyophilisat Publication Juillet 2010 SITUATIONS TEMPORAIREMENT ACCEPTABLES (PTT) Cancers bronchiques non à petites cellules localement avancé ou métastatique, en 1 ère ligne, en association à carboplatine, en cas de contre-indication documentée à cisplatine Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique en 1 ère ligne, en association à paclitaxel en cas de contre-indication documentée aux sels de platine Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé non résécable ou métastatique en 1 ère ligne de chimiothérapie en association à docetaxel, en cas de contre-indication documentée aux sels de platine.

2 ARGUMENTAIRE SITUATIONS TEMPORAIREMENT ACCEPTABLES (PTT) Cancers bronchiques non à petites cellules localement avancé ou métastatique, en 1 ère ligne, en association à carboplatine, en cas de contre-indication documentée à cisplatine Plusieurs études de phase III ainsi que des études de phase II [1 à 16], ont évalué gemcitabine-carboplatine en 1 ère ligne de chimiothérapie des cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés ou métastatiques. Ces essais, aux schémas variés notamment pour le bras comparateur, ont, par leurs résultats, démontré que l efficacité de gemcitabine-carboplatine était comparable à celle d autres associations, avec un profil de tolérance pouvant être différent. L association gemcitabine-carboplatine constitue donc, une alternative thérapeutique en 1 ère ligne de traitement des cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés ou métastatiques, en cas de contre-indication documentée au cisplatine. Il s agit d une situation temporairement acceptable. Auteur Type d étude Schéma thérapeutique Critère d évaluation Toxicité TREAT 2010 [1] n= 1135 gemcitabinecarboplatine et de gemcitabinepaclitaxel, en comparaiosn à paclitaxelcarboplatine, chez les patients atteints de CBNPC avancé ou métastatique, non pré-traités. Bras A /GC (n=379) : Gemcitabine carboplatine AUC5 à J1 Toutes les 3 semaines. Bras B /GP (n=377) : Gemcitabine paclitaxel 200 mg/m² à J1 Toutes les 3 semaines. Bras C /PC (n=379) : Paclitaxel : 225 mg/m² à J1 + carboplatine AUC6 à J1 Toutes les 3 semaines Suivi médian de 8,2 mois. Médiane de survie : - GC : 7,9 mois - GP : 8,5 mois - PC : 8,7 mois Pas de différence statistiquement significative entre les bras (pour la comparaison globale, p= 0,693). Taux de réponse globale : - GC : 25,3 % - GP : 32,1 % - PC : 29,8 % Incidence des toxicités hématologiques grade 3 ou 4 plus élevée dans le bras GC, mais incidence des neurotoxicités et des alopécies moindre dans ce bras, par rapport aux bras GP et PC GRONBERG 2009 [2] n= 436 pemetrexedcarboplatine comparée à gemcitabine- Bras n 1 : pemetrexed 500 mg/m² + carboplatine AUC5 à J1 Bras n 2 : gemcitabine 1000 Objectif secondaire : survie globale Pas de différence significative entre les deux bras pour la survie globale : Objectif principal : score de qualité de vie (427 patients évaluables) Objectif secondaire : toxicité (423 patients évaluables) Toxicités hématologiques grade

3 carboplatine, en 1 ère ligne de CT dans les CBNPC avancés. mg/m& à J1 et J8 + carboplatine AUC5 à J1. Traitement toutes les 3 semaines durant 4 cycles. - bras n 1 : 7,3 mois - bras n 2 : 7,0 mois p=0,63. 3/4 plus fréquentes dans le bras n 2 recevant gemcitabinecarboplatine que dans le bras n 1 traité par pemetrexedcarboplatine. Leucopénie grade 3/4 : -bras n 1 : 23 % - bras n 2 : 46 % p<0,001 Neutropénie grade 3/4 : - bras n 1 : 40 % - bras n 2 : 51 % p=0,024 Thrombocytopénie : -bras n 1 :24 % - bras n 2 : 56 % p< 0,001 Transfusions de culots globulaires et de plaquettes plus fréquentes dans le bras n 2 traité par gemcitabine-carboplatine que dans le bras n 1 traité par pemetrexed-carboplatine. Infections sur neutropénie et hémorragies sur thrombocytopénie similaires dans les deux bras. REYNOLDS 2009 [3], randomisée n = 170 gemcitabinecarboplatine comparée à gemcitabine en monothérapie, dans les CBNPC avancés chez les patients non pré-traités et ayant un indice de performance de 2, en fonction des taux de protéines RRM1 et ERCC1 au niveau tumoral. Gemcitabine en monothérapie (G) ou gemcitabine + carboplatine (GC) Médiane de survie globale : - G : 5,1 mois - GC : 6,7 mois p= 0,24

4 Auteur Type d étude Schéma thérapeutique Critère d évaluation Toxicité KOSMIDIS 2008 [4] n= 512, dont 452 éligibles carboplatinegemcitabine (bras A) comparée à paclitaxelgemcitabine (bras B), dans les CBNPC au stade avancé, non opérables, chez des patients non pré-traités et ayant un indice de performance de zéro ou un. Bras PG (n= - paclitaxel : 200 mg/m² à J1 - gemcitabine : 1 Bras CG : - carboplatine AUC6 à J1 - gemcitabine : 1 Traitement toutes les 3 semaines. Médiane de survie sans progression : - bras PG : 9,97 (IC 95 % : 8,74 à 12,0) - bras CG : 10,49 (IC 95 % : 9,04 à 11,94). Pas de différence entre les deux bras pour la survie globale, pour le taux de survie à 1 an, pour le taux de réponse et le temps médian jusqu à progression. Myélotoxicité plus importante dans le bras CG. Alopécie, myalgies et neurotoxicité plus importantes dans le bras PG. HELBEKKMO 2007 [5] n= 432 Comparaison de gemcitabinecarboplatine à vinorelbinecarboplatine, chez des patients atteints de CBNPC avancé, non prétraités par CT. Bras VC (n=218) : Vinorelbine : 25 mg/m² + carboplatine AUC4 à J1 Bras GC (n=214) : Gemcitabine carboplatine AUC4 à J1 Traitement toutes les 3 semaines, durant 3 cycles. Suivi de 14 mois. Médiane de survie : - bras VC : 7,3 mois - bras GC : 6,4 mois. Taux de survie à 1 an : -bras VC : 28 % - bras GC : 30 % Taux de survie à 2 ans : - bras VC : 7 % - bras GC : 7 % p= 0,89. Pas de différence entre les deux bras pour les scores de qualité de vie. Pas de différence entre les deux bras pour les nausées et vomissements, la dyspnée et la douleur. Dans le bras GC, fréquence plus importante des toxicités suivante s : - anémie grade 3/4 (p<0,01) - thrombocytopénie (p<0,01) - transfusions de culots globulaires (p<0,01) ou de plaquettes (p<0,01). Leucopénies grade 3/4 plus importantes dans le bras VC, (p<0,01). Taux d infections neutropénique égal similaires dans les deux bras (p=0,87).

5 Auteur Type d étude Schéma thérapeutique Critère d évaluation Toxicité KOSMIDIS 2007 [6] Phase II n= 90 pts éligibles gemcitabinecarboplatine, comparée à gemcitabine en monothérapie, dans les CBNPC avancés, chez les patients non pré-traités par CT, avec un indice de performance de 2. Bras A (n=47) : Gemcitabine en monothérapie : 1250 mg/m² Bras B (n=43) : Gemcitabine 1250 mg/m² + carboplatine AUC3 Administration à J1 et J14, tous les 28 jours, jusqu à 4 cycles. Réponse partielle : -bras A : 4 % -bras B : 14 % Maladie stable : -bras A : 21 % - bras B : 21 % Pas de différence significative entre les deux bras en termes de bénéfice clinique observé après 2 cycles ou à la fin du traitement. Plus de neutropénie (p=0,007) et de thrombopénie (p<0,001) observées dans le bras B. Cependant pas de différence significative observée entre les deux bras pour les toxicités les plus sévères. (p>0,05 dans tous les cas). Médiane de survie : - bras A : 4,8 mois (IC 95 % : 2,45 à 7,25 mois) - bras B : 6,7 mois (IC 95 % 2,47 à 10,8 mois). XU 2007 [7] Phase II n= 54 gemcitabinecarboplatine, en 1 ère ligne dans les CBNPC avancés. Gemcitabine 1250 mg/m² administrée sur 2 heures à J1 et J8 + carboplatine AUC5 à J1, toutes les 3 semaines. Médiane de 4 cycles administrés par patients. 28 % des patients ont reçu 6 cycles. 51 pts évaluables pour la réponse. Taux de réponse globale : 41 % (IC 95 % : 28 à 57 %). Réponse complète : 4 %. Réponse partielle : 37 %. Toxicité principales : - neutropénie : 56 % - thrombocytopénie : 57 % Nécessité de transfusion plaquettaire pour 12 % des cycles. Pas d hémorragie observée. Nausées et vomissements grade 3 : 6 %. Temps médian jusqu à progression : 5 mois (IC 95 % : 3,7 à 6,3 mois). Rash cutané grade 1/2 : 43 %. Médiane de survie globale : 11,5 mois (IC 95 % : 9,9 et 13,1 mois). Taux de survie à un an : 42 %.

6 Auteur Type d étude Schéma thérapeutique Critère d évaluation Toxicité YAMAMOTO 2006 [8] Phase II n= 128 gemcitabinecarboplatine en comparaison à vinorelbinegemcitabine, dans les CBNCP au stade avancé, chez des patients non prétraités par chimiothérapie. Bras GC (n= 64) : Gemcitabine carboplatine AUC5 Bras GV (n= 64) : Gemcitabine 1000 mg/m² + vinorelbine 25. Traitement toutes les 3 semaines. Taux de réponse : - bras GC : 20,3 % -bras GV : 21 % Médiane de survie : - bras GC : 432 jours. - bras GV : 385 jours Taux de survie à 1 an : - bras GC : 57,6 % - bras GV : 53,3 %. Médiane de survie sans progression : - bras GC : 165 jours - bras GV : 137 jours Toxicités hématologiques sévères (grade 4) plus fréquentes, de façon significative dans les bras GC : 45,3 % versus 25,8 % dans le bras GV. (p= 0,022) Thrombocytopénies grade 3 /4 plus fréquentes dans le bras GC : 81,3 % versus 6,5 % dans le bras GC (p<0,001). Toxicités non hématologiques sévères (grade 3 ou 4) plus fréquentes dans le bras GV : - 7,8 % pour le bras GC - 19,4 % dans le bras GC (p=0,057). THOMAS 2006 [9] Phase II n= 100 gemcitabinecarboplatine en comparaison à vinorelbinecisplatine, dans les CBNPC au stade avancé, chez les pts non pré-traités Bras GC (n= 51) : gemcitabine carboplatine AUC6, à J1 Bras VP (n= 49) : Vinorelbine : 30 mg/m²/semaine + cisplatine 80 mg/m² à J1. Traitement toutes les 3 semaines Taux de réponse objective - bras GC : 19,6 % (IC 95 % : 9,8 à 33,1 %) - bras VP : 29,2 % (IC 95 % : 17,0 à 44,1 %). Temps médian jusqu à progression : - bras GC : 140 jours - bras VP : 148 jours. Survie globale : - bras GC : 334 jours - bras VP : 304 jours. Neutropénies plus fréquentes dans le bras VP Thrombocytopénie plus fréquentes dans le bras GC.

7 Auteur Type d étude Schéma thérapeutique Critère d évaluation Toxicité SEDERHOLM 2005 [10] n= 334 gemcitabinecarboplatine, en comparaison à gemcitabine en monothérapie, dans les CBNPC localement avancés ou métastatiques, chez des patients non pré-traités Bras G : gemcitabine 1250 mg/m² en monothérapie, à J1 et J8. Bras GC : gemcitabine carboplatine AUC5 Survie globale meilleure dans le bras GC que dans le bras G (p=0,0205). Taux de survie globale à 2 ans meilleure dans le bras GC que dans le bras G : 15 % versus 5 % (p=0,009). Analyse durant le protocole montrant une meilleure médiane de survie sans progression dans le bras GC que dans le bras G : 5,7 mois pour le bras GC versus 3,9 mois pour le bras G (p=0,0001). Leucopénie grade 3/4 et thrombopénie grade 3/4 plus fréquentes dans le bras GC (p<0,001), cependant sans augmentation des épisodes fébriles, infectieux ou hémorragiques et sans augmentation des hospitalisations. Pas de différence significative entre les deux bras pour la qualité de vie globale. Taux de réponse objective : -bras GC : 29,6 % -bras G 11,3 % (p<0,0001)

8 Auteur Type d étude Schéma thérapeutique Critère d évaluation Toxicité RUDD 2005 [11] n= 422 gemcitabinecarboplatine, comparé à mitomycineifosfamidecisplatine, dans les CBNPC au stade avancé, chez des patients non pré-traités. Bras GC (n=212) : gemcitabine carboplatine AUC 5 à J1 Bras MIC (210) : mitomycine 6 mg/m² + ifosfamide 3 g/m² + cisplatine 50 mg/m². Traitement durant 4 cycles. Survie meilleure dans le bras GC que dans le bras MIC : HR : 0,76 (IC 95 % : 0,61 à 0,93 ; p=0,008). Médiane de survie : - bras GC : 10 mois - bras MIC : 7,6 mois Taux de survie à 1 an : - bras GC : 40 % - bras MIC : 30 % Taux de réponse : - bras GC : 42 % - bras IMC : 41 % (p= 0,84) Thrombopénies plus fréquentes dans le bras GC (p=0,03), mais sans augmentation du nombre d hospitalisation ou de la mortalité. Dans le bras GC, incidence moindre des nausées, des vomissements, des constipations, des alopécies et des hospitalisations pour fièvre. Meilleure qualité de vie observée dans le bras GC. ZATLOUKAL 2003 [12] n= 176 gemcitabinecarboplatine, en comparaison à gemcitabinecisplatine, dans les CBNPC au stade avancé. Bras GC (n= 89) : gemcitabine carboplatine AUC5 à J1 Bras GP (n=87) : gemcitabine cisplatine 80 mg/m² à J1. Traitement tous les 21 jours, pendant 6 cycles ou jusqu à progression de la maladie, ou jusqu à survenue d une toxicité imposant l arrêt du traitement. Réponse globale : - bras GC : 41 % - bras GP : 29 % Temps médian jusqu à progression : - bras GC : 5,87 mois - bras GP : 4,75 mois Durée de la réponse - bras GC : 7,48 mois - bras GP : 5,15 mois Survie globale : - bras GC : 8,75 mois - bras GP : 7,97 mois Taux de patients ayant présenté au moins une toxicité grade 3 ou 4 (en dehors des nausées, vomissements et alopécies) : - bras GC : 54 % - bras GP : 44 %

9 Auteur Type d étude Schéma thérapeutique Critère d évaluation Toxicité DANSON 2003 [13] n= 372 gemcitabinecarboplatine, en comparaison à mitomycineifosfamidecisplatine ou mitomycinevinblastinecisplatine, dans les CBNPC au stade avancé, chez des pts non pré-traités par CT. Bras GC : gemcitabine 1000 mg/m² à J1, J8 et J15 + carboplatine AUC5 à J1 Durant 4 cycles, toutes les 4 semaines Bras MIC : mitomycine - ifosfamide-cisplatine Durant 4 cycles toutes les 3 semaines Bras MVP : mitomycinevinblastine-cisplatine Durant 4 cycles toutes les 3 semaines Pas de différence significative pour la médiane de survie : - Bras GC : 236 jours - Bras MIC/MVP : 248 jours Pas de différence significative pour le temps jusqu à progression : - Bras GC : 218 jours - Bras MIC/MVP : 225 jours Taux de survie à 2 ans : - Bras GC : 6,9 % - Bras MIC/MVP : 11,8 % Taux de survie à 1 an : - Bras GC : 33,2 % - Bras MIC/MVP : 32,5 % Taux de réponse : - Bras GC : 30 % (3 réponses complètes et 54 réponses partielles) - Bras MIC/MVP : 33 % (4 réponses complètes et 57 réponses partielles). Toxicités grade 3/4 non hématologiques comparables dans les deux bras, sauf pour les alopécies, plus fréquentes dans le bras MIC/MVP. GRIGORESCU 2002 [14] n= 198 gemcitabinecarboplatine, comparée à cisplatinevinblastine, dans les CBNPC au stade avancé, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie. Bras A (n= 99) : cisplatine : 70 mg/m² à J1 + vinblastine 6 mg/m² à J1 et J8 Bras B (n= 99) : gemcitabine 1000 mg/m² + carboplatine 300. Traitements toutes les 3 semaines. Taux de réponse : - bras A : 15 % (15 réponses partielles) - bras B : 27 % (3 réponses complètes, 24 réponses partielles). (p= 0,05). Médiane de survie : - bras A : 7,9 mois (IC 95 % : 7,1 à 8,0 mois) - bras B : 11,6 mois (IC 95 % : 10,0 à 13,0 mois). Taux de survie à 1 an : - bras A : 13 % - bras B : 36 % Nombre de patients présentant une toxicité grade 3/4, dans les bras A/B : - leucopénie : 0/2 - thrombocytopénie : 0/2 - alopécie : 46/33 - neurotoxicité : 2/1 - asthénie : 35/42

10 Auteur Type d étude Schéma thérapeutique Critère d évaluation Toxicité MAZZANTI 2003 [15] Phase II, randomisée n= 120 gemcitabine carboplatine en comparaison à gemcitabinecisplatine, dans les CBNPC au stade avancé, chez des patients non pré-traités Bras GC (n=59) : gemcitabine carboplatine AUC5 à J2 Bras GP (n=62) : gemcitabine cisplatine 80 mg/m² à J2 Réponse objective : - GC : 31,0 % (IC 95 % : 18,2 à 42,8 %) - GP : 41,9 % (IC 95 % : 29,6 à 54,2 %) (p=0,29) Pas de différence entre les deux bras pour la médiane de survie : - GC : 10,8 mois - GP : 10,4 mois Pas de différence significative pour le temps médian jusqu à progression : - GC : 5,1 mois - GP : 5,4 mois Pas de différence statistiquement significative entre les 2 bras en termes de toxicités grade 3/4. Incidence plus élevée dans le bras GP des vomissements, des neuropathies et des toxicités rénales. KORTSIK 2003 [16] Phase II n= 60 gemcitabinecarboplatine, dans les CBNPC localement avancés ou métastatiques, chez des pts non pré-traités. Gemcitabine carboplatine AUC5 Traitement tous les 21 jours, jusqu à 6 cycles maximum, ou jusqu à progression de la maladie, ou jusqu à survenue d une toxicité imposant l arrêt du traitement. Réponse complète : 5 pts Réponse partielle : 15 pts. Maladie stable : 33 pts. Taux de réponse objective : 33,3 % (IC 95 % : 21,7 % à 46,7 %) Progression de la maladie chez 4 pts. Durée médiane de réponse : 5 mois. Toxicité surtout hématologiques avec : - neutropénie grade 3/4 : 35 % des pts. Temps médian jusqu à progression : 6 mois. Médiane de survie globale : 9 mois. MASOTTI 2002 [17] Phase II n= 50 gemcitabinecarboplatine dans les CBNPC au stade avancé ou métastatique, chez des patients non pré-traités. Gemcitabine 1000 mg/m² à J1, J8 et J15 + carboplatine AUC5 à J2 1 réponse complète et 24 réponses partielles. Taux de réponse : 50 % (IC 95 % : 36,0 à 64,1 %). Médiane de survie : 13 mois (écart : 6 à 22 mois). Taux de survie à 1 an : 54 %. Toxicités hématologiques grade 3 et 4 : - neutropénies : 24 % et 8 % - thrombopénie : 48 % et 8 %. Nausées et vomissements grade 3 : 14 %.

11 Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique en 1 ère ligne, en association à paclitaxel en cas de contre-indication documentée aux sels de platine Le rapport efficacité/tolérance de paclitaxel-gemcitabine chez des patients atteints d un CBNPC au stade avancé et métastatique en 1ère ligne a été évalué dans plusieurs études non comparatives de phase II selon des schémas d administration différents [14 à 19]. L association paclitaxel + gemcitabine a été étudiée dans 2 études de phase III. Une étude de phase III randomisée, multicentrique (EORTC) de Smit et al [18], a comparé gemcitabine + cisplatine (GC) versus paclitaxel + cisplatine (PC) ou gemcitabine + paclitaxel (GP) versus paclitaxel + cisplatine (PC) chez 480 patients naïfs de traitement avec un CBNPC avancé IIIB / IV : o groupe PC : paclitaxel 175 mg/m² (perfusion de 3 h, J1) associé à cisplatine 80 mg/m² (J1), o groupe GC : gemcitabine 1250 mg/m² (J1 et J8) associé à cisplatine 80 mg/m² (J1), o groupe GP : paclitaxel 175 mg/m² (perfusion de 3 h, J1) et gemcitabine mg/m² (J1 et J8) ; chaque cycle a été répété toutes les 3 semaines. Après un suivi de 18 mois, 439 patients (91,5 %) sont décédés : 145 pour le groupe PC, 143 pour le groupe GC ; 151 groupe GP. Dans 89,1 % des cas, le décès est dû à la progression de la maladie. Les durées médianes de survie ont été selon les groupes : groupe PC = 8,1 mois, groupe GC = 8,9 mois, groupe GP = 6,7 mois. Il n y a pas d augmentation de la survie ; les différentes associations ont été aussi bien tolérées et les paramètres de qualité de vie similaires. Les taux de réponse n ont pas rapporté de différence significative : o réponses partielles : groupe PC = 31,8 % ; groupe GC = 36,6 % ; groupe GP = 27,7 %, o 1 seule réponse complète dans le groupe PC. La toxicité hématologique a été la plus fréquente dans les 3 groupes. Il n y a pas eu de différence significative entre le groupe PC et le groupe GP concernant ces effets indésirables. En termes de qualité de vie, aucune différence significative n a été rapportée. Auteur Type d étude Schéma thérapeutique Critère d évaluation Résultat SMIT 2003 [18] phase III randomisée, multicentrique comparant gemcitabine + cisplatine (GC) versus paclitaxel + cisplatine (PC) ou gemcitabine + paclitaxel (GP) versus paclitaxel + cisplatine (PC), chez 480 patients naïfs de traitement avec un CBNPC avancé IIIB / IV. Bras PC : paclitaxel 175 mg/m² (perfusion de 3 h, J1) + cisplatine 80 mg/m² (J1), Bras GC : gemcitabine mg/m² (J1 et J8) + cisplatine 80 mg/m² (J1), Bras GP : paclitaxel 175 mg/m² (perfusion de 3 h, J1) et gemcitabine 1250 mg/m² (J1 et J8) ; chaque cycle a été répété toutes les 3 semaines. Survie médiane Taux de réponse. Après suivi de 18 mois : 439 décès (145 ds bras PC, 143 ds bras GC ; 151 ds bras GP). Médianes de survie : Groupe PC = 8,1 mois ; groupe GC = 8,9 mois ; groupe GP = 6.7 mois. Taux de réponse : pas de différence significative : - réponses partielles : bras PC = 31,8 % ; bras GC = 36,6 % ; bras GP = 27,7 %, - 1 seule réponse complète dans le bras PC.

12 La seconde étude de phase III randomisée (Kosmidis P et al) a comparé paclitaxel + gemcitabine versus paclitaxel + carboplatine, chez 509 patients naïfs de traitement avec un CBNPC : o GP : gemcitabine paclitaxel 200 mg/m² à J1 ; o PCb : carboplatine AUC = 6 à J1+ paclitaxel 200 mg/m² à J1 ; toutes les 3 semaines. La survie médiane a été la suivante : PCb = 10,4 mois (IC 95 % : 8,8 12 mois) vs GP = 9,8 mois (IC 95 % : 8,0 11,7 mois) (p = 0,32) avec un taux de survie à 1 an de 41,7 % pour le groupe PCb vs 41,4 % pour le groupe GP. Les taux de réponse n ont pas été significativement différents (p = 0,12) : o PCb = 28,0 % (2 % de réponse complète, 26 % de réponse partielle ; IC 95 % : %) ; o GP = 35,0 % (5 % de réponse complète, 30 % de réponse partielle ; IC 95 % : %). Parmi les effets indésirables rapportés, il y a eu notamment : o o o des neutropénies de grade 3-4 : 15 % pour le groupe PCb versus 15 % pour le groupe GP, des thrombocytopénies : 2 % pour le groupe PCb versus 1 % pour le groupe GP, des anémies : 5 % pour le groupe PCb versus 2 % pour le groupe GP. Auteur Type d étude Schéma thérapeutique Critère d évaluation Résultat KOSMIDIS 2002 [19] phase III randomisée comparant gemcitabine + paclitaxel (GP) versus paclitaxel + carboplatine (PCb), chez 509 patients naïfs de traitement avec un CBNPC. GP : gemcitabine paclitaxel 200 mg/m² à J1 ; PCb : carboplatine AUC = 6 à J1+ paclitaxel 200 mg/m² à J1 ; toutes les 3 semaines. Médiane de survie Taux de réponse. Survie médiane : PCb = 10,4 mois (IC 95 % : 8,8 12 mois) vs GP = 9,8 mois (IC 95 % : 8,0 11,7 mois) (p = 0,32) Taux de survie à 1 an : 41,7 % ds bras PCb vs 41,4 % ds bras GP. Taux de réponse : pas de différence significative (p = 0,12) : - PCb = 28,0 % (2 % de réponse complète, 26 % de réponse partielle ; IC 95 % : %) ; - GP = 35,0 % (5 % de réponse complète, 30 % de réponse partielle ; IC 95 % : %). Le profil de risque qui ressort de l utilisation de paclitaxel-gemcitabine correspond au profil observé pour chacun des produits, dans les autres indications.

13 Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé non résécable ou métastatique en 1 ère ligne de chimiothérapie en association à docetaxel, en cas de contre-indication documentée aux sels de platine. L association docetaxel+gemcitabine a été étudiée dans plusieurs études dont 2 études de phase III détaillées ci-dessous. Une première étude de phase III [20] randomisée a comparé gemcitabine+docetaxel versus cisplatine+vinorelbine chez 311 patients naïfs de traitement (155/156) avec un CBNPC avancé stade IIIb ou métastatique stade IV. Le schéma posologique a été : o o groupe GD : gemcitabine mg/m² en IV sur 30 min à J1 et J8 + docetaxel 85 mg/m² en IV sur 1 h à J8, toutes les 3 semaines, 8 cycles ; groupe CV : cisplatine 100 mg/m² en IV sur 1 à 2 heures à J1 + vinorelbine 30 mg/m² en IV sur min à J1-J8-J15 et J22, toutes les 4 semaines, 6 cycles ; soit un traitement de 24 semaines dans les 2 groupes cycles ont été administrés : 735 pour le groupe GD et 598 pour le groupe CV. Le nombre moyen de cycles administrés dans le groupe GD a été significativement plus élevé que dans le groupe CV (p < 0.001). Le pourcentage de réduction de dose a été plus faible dans le groupe GD que dans le groupe CV (8,5 % vs 17 %). La survie sans progression de la maladie a été de 4,2 mois dans le groupe GD vs 4 mois dans le groupe CV (p = 0,65) ; il n y a pas de différence significative. Pour le groupe GD par rapport au groupe CV, le taux de risque pour la survie sans progression de la pathologie a été de 1,04 (IC 95 % ; 0,83-1,32). La survie médiane a été de 11,1 mois pour le groupe GD vs 9,6 mois pour le groupe CV (p = 0,47). Le taux de survie à 1 an a été de 46 % pour le groupe GD vs 42 % pour le groupe CV. Pour le groupe GD par rapport au groupe CV, le taux de risque pour la survie globale a été de 0.90 (IC 95 % ; 0,70-1,16). Pour le taux de réponse objective, il n y a pas eu de différence statistique (31 % pour GD vs 35,9 % pour CV). 2,6 % des patients ont eu une réponse complète dans le groupe CV vs 0 pour le groupe GD. En termes de qualité de vie, aucune différence significative n a été rapportée entre les 2 groupes. En termes de toxicité, la myélosuppression a été plus fréquente dans le groupe CV que dans le groupe GD, notamment anémie et neutropénie : neutropénie de grade 3 ou 4 : 81 patients (52,3 %) pour le groupe GD versus 130 patients (83,3 %) pour le groupe CV ; p < 0,001. Le nombre d effets indésirables sévères liés ou probablement liés au traitement a été plus faible pour le groupe GD comparé au groupe CV : 21,9 vs 35,9 %, p =

14 Auteur Type d étude Schéma thérapeutique Critère d évaluation Résultat PUJOL 2005 [20] phase III randomisée a comparant gemcitabine+ docetaxel (GD) versus cisplatine + vinorelbine (CN) chez 311 patients naïfs de traitement (155/156) avec un CBNPC stade IIIb ou IV. Bras GD : gemcitabine mg/m² en IV sur 30 min à J1 et J8 + docetaxel 85 mg/m² en IV sur 1 h à J8, toutes les 3 semaines, 8 cycles ; Bras CV : cisplatine 100 mg/m² en IV sur 1 à 2 heures à J1 + vinorelbine 30 mg/m² en IV sur min à J1-J8-J15 et J22, toutes les 4 semaines, 6 cycles. Survie sans progression Médiane de survie Taux de réponse Mesure de la qualité de vie. Survie sans progression : 4,2 mois groupe GD vs 4 mois dans groupe CV (p = 0,65) ; Survie médiane : 11,1 mois ds groupe GD vs 9,6 mois ds groupe CV (p = 0,47). Taux de survie à 1 an : 46 % ds groupe GD vs 42 % ds groupe CV. Taux de réponse objective : pas de différence statistique (31 % pour GD vs 35,9 % pour CV). En termes de qualité de vie, aucune différence significative entre les 2 groupes. La seconde étude de phase III randomisée de Georgoulias et al [21] a comparé docetaxel+gemcitabine versus vinorelbine+cisplatine, 413 patients naïfs de traitement avec un CBNPC avancé. Le traitement a été : o o o bras DG : gemcitabine mg/m² en IV sur 30 min J1 et J8 + docetaxel 100 mg/m² J8 en IV sur 1 h ; bras VC : vinorelbine 30 mg/m² en IV sur 30 min J1 et J8 + cisplatine 80 mg/m² à J8 Association à GCSF 150 µg/m² SC de J9-J15. Le cycle a été répété toutes les 3 semaines. La survie médiane a été de 9,0 mois dans le bras DG (0,5 à 43,4 mois) vs 9,7 mois dans le bras VC (0,5 à 38 mois) avec p = 0,965. Le taux de survie à 1 an a été de 34,3 % dans le bras DG vs 40,8 % dans le bras VC et à 2 ans de 14,1 % dans le bras DG vs 11,3 % dans le bras VC. Le taux de réponse a été : bras DG = 30 % (IC95 % ; 23,9 % - 36,3 %) vs bras VC = 39,2 % (IC 95 % ; 32,5 % - 45,9 %) (p = 0.053) avec une durée médiane de réponse de 5 mois pour le bras DG vs 6 mois pour le bras VC. Le temps médian jusqu à progression de la maladie («time to tumor progression = TTP») a été de 4,0 mois pour le bras DG vs 5,0 mois pour le bras VC (p = 0,456). La comparaison de toxicité entre le bras DG et le bras VC a montré une fréquence d effets indésirables plus importante dans le groupe VC : o anémie grade 2 à 4 : 34 % vs 55 % (p = 0,0001), o neutropénie de grade 3 à 4 : 16 % vs 37 % (p = 0,0001), o neutropénie fébrile : 6 % vs 11 % (p = 0,009), o nausées et vomissements de grade 3 à 4 : 1 % vs 5 % (p = 0,003).

15 En termes de qualité de vie, dans le groupe DG, il y a eu une amélioration pour : o l hémoptysie : score avant chimio = 1,99 vs score après chimio = 0,54 ; p = 0,042 o la douleur : score avant chimio = 3,46 vs score après chimio = 1,5 ; p = 0,039 Dans le groupe VC, aucune amélioration de la qualité de vie n a été rapportée. Auteur Type d étude Schéma thérapeutique Critère d évaluation Résultat GEORGOULIAS 2005 [21] phase III randomisée comparant gemcitabine + docetaxel (DG) versus vinorelbine + cisplatine (VC), chez 413 patients naïfs de traitement avec un CBNPC avancé. Bras DG : gemcitabine mg/m² en IV sur 30 min J1 et J8 + docetaxel 100 mg/m² J8 en IV sur 1 h ; Bras VC : vinorelbine 30 mg/m² en IV sur 30 min J1 et J8 + cisplatine 80 mg/m² à J8 Association à GCSF 150 µg/m² SC de J9- J15. Survie médiane Taux de réponse Délai médian de progression. Survie médiane : 9,0 mois ds bras DG (0,5 à 43,4 mois) vs 9,7 mois ds bras VC (0,5 à 38 mois) avec p = 0,965. Taux de survie à 1 an : 34,3 % ds bras DG vs 40,8 % ds bras VC Taux de survie à 2 ans : 14,1 % ds bras DG vs 11,3 % ds bras VC. Taux de réponse : bras DG = 30 % (IC 95 % ; 23,9-36,3 %) vs bras VC = 39,2 % (IC 95 % ; 32,5-45,9 %) (p = 0,053) Durée médiane de réponse : 5 mois ds bras DG vs 6 mois ds bras VC. Délai médian de progression : 4 mois ds bras DG vs 5 mois ds bras VC (p = 0.456). Le profil de risque qui ressort de l utilisation de docetaxel-gemcitabine correspond au profil observé pour chacun des produits, dans les autres indications. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Treat JA, Gonin R, Socinski MA, Edelman MJ, Catalano RB, Marinucci DM et al. A randomized, phase III multicenter trial of gemcitabine in combination with carboplatin or paclitaxel versus paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2010 March;21(3): Gronberg BH, Bremnes RM, Flotten O, Amundsen T, Brunsvig PF, Hjelde HH et al. study by the Norwegian lung cancer study group: pemetrexed plus carboplatin compared with gemcitabine plus carboplatin as first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009 July 1;27(19):

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