COMPARAISON DE QUATRE PROTOCOLES DE CHIMIOTHERAPIE POUR DES CANCERS DU POUMON NON A PETITES CELLULES (CBP NAPC) AVANCES

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1 COMPARAISON DE QUATRE PROTOCOLES DE CHIMIOTHERAPIE POUR DES CANCERS DU POUMON NON A PETITES CELLULES (CBP NAPC) AVANCES Approximativement, un tiers de tous les décès dus au cancer sont en relation avec un cancer du poumon, qui est responsable de plus de décès par an que les cancers du sein, de la prostate et du côlon associés. La médiane de survie des patients porteurs de cancer métastatique non traité est seulement de à mois, avec un taux de survie à un an de %. La chimiothérapie pour les cancers non à petites cellules (CBP NAPC), est souvent considéré comme inefficace ou trop toxique. Cependant, des méta-analyses récentes ont démontré que, si on la compare au meilleur traitement de soutien possible, les résultats de la chimiothérapie montrent un faible allongement de la survie des patients porteurs de CBPNAPC avancés -. De plus, les études randomisées comparant la chimiothérapie versus le meilleur traitement de soutien possible (BSC), ont démontré que la chimiothérapie diminue les symptômes et améliore la qualité de vie. Sur la dernière décennie, de nouveaux agents sont apparus et ont été utilisés pour le traitement des CBPNAPC métastatiques : les taxanes, la gemcitabine et la vinorelbine. L association d un ou plusieurs de ces agents avec un dérivé du platine a entraîné une augmentation des taux de réponse et une survie prolongée à un an dans des études de phase II 6-. Cependant, il y a eu peu de comparaisons entre eux de ces nouveaux protocoles de chimiothérapie, qui sont maintenant fréquemment utilisés. Le Groupe Coopératif de Cancérologie de la Côte Est (ECOG) des Etats-Unis a réalisé un essai clinique randomisé pour comparer l efficacité de trois protocoles fréquemment utilisés avec un protocole de référence : cisplatine et paclitaxel. L objectif principal de cette étude était de comparer la survie globale des patients traités par cisplatine et gemcitabine, cisplatine et docetaxel, carboplatine et paclitaxel ou cisplatine et paclitacel. METHODES Les patients avec des CBPNAPC qui étaient classés comme stade IIIB (avec pleurésie maligne ou atteinte péricardique), stade IV ou rechute ont été randomisés dans un des quatre groupes de traitement (fig ). Le premier groupe recevait le traitement de référence : mg/m de surface corporelle de paclitaxel, administré sur heures au J, suivi par 7 mg/m de cisplatine au J. Le cycle était répété toutes les trois semaines. Dans le second groupe, la gemcitabine à la dose de mg/m, était administrée au J, J8, et J et le cisplatine à la dose de mg/m était administré au J d un cycle de quatre semaines. Les patients du troisième groupe recevait 6 mg/m de docetaxel et 7 mg/m de cisplatine au J d un cycle de trois semaines. Ceux du quatrième groupe étaient traités avec mg/m de paclitaxel, donné sur une période de trois heures au J, suivi le même jour par du carboplatine à la dose calculée pour produire une aire sur la courbe de 6 mg/ml par minute dans un cycle de trois semaines. Les patients étaient stratifiés en fonction de leur état général (performance status ECOG ou versus ), leur perte de poids dans les six mois précédents (moins de % versus %), le stade de la maladie (IIIB versus IV ou rechute) et la présence ou l absence de métastases cérébrales. Variables de stratification Figure n Performance status : ou versus Perte de poids dans les six mois précédents : <% versus % Stade de la maladie : IIIB versus IV ou rechute Présence ou absence de métastases cérébrales Protocoles Cisplatine plus paclitaxel Paclitaxel mg/m sur une période de h au J Cisplatine 7 mg/m au J Cycle de trois semaines Cisplatine plus gemcitabine Gemcitabine mg/m au J, J8 et J Cisplatine mg/m au J Cycle de quatre semaines Cisplatine plus docetaxel Docetaxel 7 mg/m au J Cisplatine 7 mg/m au J Cycle de trois semaines Carboplatine plus paclitaxel Paclitaxel mg/m sur une période de trois heures au J Carboplatine AUC 6 mg/m /min au J Cycle de trois semaines Critère d éligibilité : Les patients qui avaient reçu une chimiothérapie antérieure étaient inéligibles pour l étude. Les critères d inclusion imposaient une confirmation histologique ou cytologique du cancer, une lésion mesurable ou non mesurable, un âge supérieur à 8 ans, une fonction hématologique adéquate (un taux de globules blancs > leucocytes/mm et un nombre de plaquette au moins > /mm ), une fonction hépatique normale (avec un taux de bilirubine <,6 μmol/l), une fonction rénale normale (créatinine <,6 μmol/l). Une irradiation antérieure sur des sites symptomatiques était autorisée si le site indiqué comme étant celui permettant de juger de la réponse au traitement n était pas celui qui avait été irradié. Cette irradiation devait être terminée avant le début de la chimiothérapie. Les patients avec des métastases cérébrales asymptomatiques étaient éligibles. Tous les patients devaient avoir donné leur consentement éclairé. Les critères d évaluation de la réponse de l ECOG ont été employés. Brièvement, une réponse complète était définie par l absence de maladie sur tous les sites connus depuis au moins quatre semaines. Une réponse partielle était définie comme une réduction de % de la somme des deux diamètres perpendiculaires de toutes les lésions mesurables, persistant au moins quatre semaines. La progression de la maladie était définie, soit par une augmentation de % du diamètre des lésions choisie comme cible, soit par l apparition

2 d une/ou plusieurs nouvelles lésions. La survie était calculée depuis la date d enrôlement dans l essai jusqu à la date de décès ou la dernière date connue pour le patient comme étant vivant. Le temps jusqu à progression de la maladie était calculé depuis la date d inclusion dans l essai jusqu à la date de la progression ou la mort. Les données, pour les patients qui étaient vivant et sans rechute, étaient censurées à la date de leur dernière visite de suivi connu. Le protocole a été approuvé par le comité d éthique de chaque centre participant. Tous les patients avaient donné un consentement informé par écrit. Analyse statistique : La survie, depuis la date d inclusion dans l essai, était le critère de jugement principal. La première analyse spécifiée dans le protocole était la comparaison de chacune des courbes de survie pour les trois sous-groupes de traitement avec celui du groupe de référence par un Log-rank test bilatéral. De façon à contrôler l erreur de type (c est-à-dire pour contrôler les comparaisons multiples), seuil de significativité de,6 a été utilisé pour chaque comparaison. L étude avait été organisée pour avoir une puissance de 8% pour détecter une augmentation dans la survie médiane de % dans les groupes testés. Ceci aboutissait à une survie médiane de mois puisque la référence avait été choisie à 9 mois à partir des données d une étude précédente. La puissance nécessaire pour détecter une augmentation de % dans la survie nécessitait un total approximativement de 7 décès dans les quatre groupes ou par comparaison bilatérale. Sur la base des critères d éligibilité et de la réalisation des essais précédents au sein de l ECOG, nous avons estimé qu il fallait environ dans les patients par groupe de traitement sur une période de mois. Une analyse intermédiaire a été réalisée par le Comité de Surveillance de l ECOG. Le protocole spécifiait que deux analyses intermédiaires et une analyse finale de survie, avec l utilisation de tests statistiques appropriés, devaient être réalisées quand %, 67% et % du nombre de décès seraient survenus. Toutes les valeurs de «p» sont des valeurs bilatérales et ont été ajustées pour les analyses intermédiaires. Toutes les courbes ont été estimées par la méthode de Kaplan- Meier. Toutes les comparaisons ont été réalisées par le test du Log-rank. La description des données, telles que les données sur les traitements, les réponses, les effets toxiques, ont été comparées entre les différents traitements par le test exact de Fisher. RESULTATS Un total de 7 patients ont été enrôlés dans cette étude entre octobre 996 et mai 999. La durée moyenne de suivie a été de 8 mois. Le er mai, 7 patients étaient décédés. Sur les 7 patients qui avaient été inclus, (,%) ont été considérés comme inéligible (tableau I) Tableau I : Caractéristiques des patients Caractéristique paclitaxel (n = ) Gemcitabine (n = ) Docetaxel (n = ) Carboplatine et Paclitaxel (n = 99) Total (n = 7) Eligible (nbre patients) Inéligible (nbre patients) 9 Age (année) Médiane Etendue Sexe (% patients) Homme Femme Performance status (% patients) Métastases cérébrales (% patients) Perte poids (% patients) < % % Groupe ethnique (% patients) Blanc Noir Autre Stade maladie (% patients) IIIB IV Les raisons ayant rendu les patients inéligibles sont les suivantes : stade de la maladie incorrecte (8 patients), diagnostic histologique non compatible avec un CBPNAPC (n = 7), chimiothérapie antérieure (n = ), information inadéquate sur les résultats biologiques, radiographiques ou performance status dans les critères d inclusion (n = ), diagnostic d un second cancer (n = ), traitement qui n était pas prévu dans le protocole (n = ), conditions médicales associées (n = ), performance status trop mauvais (n = ), progression de la maladie avant le traitement (n = ), retrait du consentement (n = ), autre (n = )

3 L âge médian était de 6 ans, à peu près deux tiers des patients étaient des hommes. 6% des patients avaient un performance status de et % avaient des métastases cérébrales. Environ deux tiers des patients ont eu une perte de poids de moins de % dans les six mois précédents. La plupart (87%) étaient de stade IV ou présentaient une rechute. La survie médiane de ces 7 patients est de 8 mois, le taux de survie à un an était de % et le taux de survie à deux ans était de % (tableau II). La comparaison du groupe des 7 patients avec le groupe des éligibles ne montre pas de différence significative en terme de taux de réponse survie ou temps jusqu à progression. La réponse globale pour les éligibles était de 9% (tableau III). Dans le groupe des patients qui ont reçu cisplatine et paclitaxel, la survie moyenne était de 7,8 mois et la survie à un an et deux ans était de et % respectivement (tableau III et figure A). Il n y avait pas de différence significative dans le taux de réponse de la survie au sein des trois groupes de traitement expérimentaux. La survie médiane était de 8, mois, alors que parmi les patients recevant cisplatine et gemcitabine, 7, mois parmi ceux qui ont reçu cisplatine et docetaxel et 8, mois parmi ceux qui ont reçu carboplatine et paclitaxel (tableau III). Les taux de survie pour ces trois groupes de patients étaient de 6, et % respectivement à an et, et respectivement à ans. Le temps médian jusqu à progression était de, mois dans le groupe cisplatine plus paclitaxel en comparaison avec, mois dans le groupe cisplatine-gemcitabine (p =,, test de Log-rank) (tableau III). Le temps moyen jusqu à progression dans les deux groupes expérimentaux ne différaient pas systématiquement de celui du groupe cisplatine et paclitaxel (figure B). Puisque le protocole spécifique et les patients devaient être évalués pour leur progression après deux cycles de traitement, les patients qui recevaient cisplatine et docetaxel ou carboplatine et paclitaxel (protocole administré tous les jours) pouvaient avoir un diagnostic de progression plus précoce que les patients qui recevaient cisplatine et gemcitabine (protocole administré tous les 8 jours). Cependant, il n y a pas eu de différence dans cette variable entre les groupes (données non présentées). Selon le protocole initialement réalisé, les patients avec un performance status de étaient éligibles pour l essai. Cependant, en octobre 97, après que 66% patients, avec un performance status de aient été inclus dans l étude, le protocole a fait l objet d un amendement pour inclure uniquement les patients avec un performance status de et, en raison du fort taux d effets adverses chez les patients avec un performance status de 6. Figure n A : Courbe de Kaplan-Meier de survie globale en fonction du type de traitement Figure n B : Temps jusqu à progression en fonction du type de traitement La médiane de survie parmi les patients avec un performance status était de,8 mois comparée à 7, mois pour ceux qui avaient un performance status de et,9 mois pour ceux qui avaient un performance status de (p <,, test de Log-rank) (tableau II).

4 Tableau II : Résultats pour tous groupes de traitements combinés Variables Nbre patients Taux Réponse Survie Temps médian jusqu à progression % Médiane Mois Un an % Deux ans % mois Tous les patients 7 9 8,,7 Patients éligibles 9 7,9,6 Stade de la maladie IIIB 9, 9,6 IV ou rechute 9 7,8,6 Sexe Homme 9 7,, Femme 9 9, 8,8 Performance status*,8 6, 8 7, 9,,9 9 6, * un score élevé indique une dégradation plus importante p <, par test de Log-rank pour la comparaison entre les performance status de ou Charactéristique Tableau III : Résultats selon les groupes de traitement paclitaxel (n = 88) Gemcitabine (n = 88) Docetaxel (n = 89) Carboplatine et Paclitaxel (n = 9) Total (n = ) Réponses (%) Réponse complète < < < < Réponse partielle Maladie stable 8 8 Progression 9 9 Non déterminé 6 Taux de réponse global (%) Survie médiane (IC 9% en mois) 7,8 (7,-8,9) 8, (7,-9,) 7, (6,6-8,8) 8, (7,-9,) 7,9 (7,-8,) an (IC 9% en %) (6-6) 6 (-) (6-6) (9-) (-6) ans (IC 9% en %) (-) (7-) (7-) (7-) (8-) Temps médian jusqu à progression, (,8-,9), (,7-,8),7 (,9-,), (,8-,9),6 (,-,9) (IC 9% en mois) * les pourcentages ne donnent pas forcément %, en raison de l arrondissement des chiffres. IC = intervalle de confiance p =, par le test Log-rank pour la comparaison avec le groupe cisplatine et paclitaxel Le tableau IV décrit les complications dans les quatre groupes. Ces complications sont celles habituellement retrouvées avec ces protocoles de chimiothérapie. Elles étaient similaires entre les quatre groupes, avec quelques exceptions notées dans le tableau. % des patients qui recevaient carboplatine et paclitaxel sont sortis de l étude en raison de progression en comparaison avec les % de ceux recevant cisplatine et paclitaxel (p <,). 7% de ceux qui recevaient cisplatine et gemcitabine sont sortis de l étude en raison de complications, comparé à % de ceux qui recevaient cisplatine et paclitaxel (p <, par test exact de Fisher). DISCUSSION La chimiothérapie à base de cisplatine pour les CBPNAPC entraîne une augmentation de survie faible, mais statistiquement significative si on la compare aux meilleurs traitements de soutien possible -. Alors que des protocoles de chimiothérapie plus anciens (mitomycine, ifosfamide et cisplatine) entraînent des taux de survie de à % à un an, les protocoles de deuxième génération (par exemple cisplatine et étoposide) ont retrouvé des taux de survie de à % à un an,, 7-. Un autre essai a montré que les chimiothérapies de troisième génération permettait d obtenir comme taux de survie à un an, un chiffre de % et comme taux de survie à deux ans, un chiffre de % chez les patients porteurs d un état général conservé. En terme de survie, il n a pas été possible de mettre de différence significative entre les trois nouveaux régimes de chimiothérapie comparés à l association cisplatine-paclitaxel. Bien que le temps jusqu à progression était plus élevé dans le groupe de patients qui recevaient cisplatine plus gemcitabine, ce résultat était associé à une plus grande toxicité rénale. En raison de l absence de bénéfice sur la survie et de cette

5 plus grande toxicité, la pertinence clinique de l augmentation du temps jusqu à progression est un sujet discuté. La toxicité est particulièrement problématique chez des patients ayant un faible performance status. Ceux qui avaient un performance status de ont été exclus secondairement de l étude car les premiers résultats suggéraient que les effets adverses étaient plus importants. Alors que le rôle de la chimiothérapie dans le traitement des CBP NAPC avancés est plutôt dirigé vers un traitement de soutien ou un traitement palliatif, l utilisation systématique d une chimiothérapie comportant du platine chez des patients avec un performance status élevé ne peut être recommandée. Bien qu il n ait pas été possible d obtenir des informations sur les traitements de seconde ligne dans cette étude, il est probable que certains de nos patients ont reçu ce type de traitement et éventuellement une des autres séquences de chimiothérapie lorsque leur maladie progressait. L effet d un tel cross-over sur les résultats de l essai est inconnu. Nous n avons pas également comparé le coût-efficacité de nos quatre protocoles, alors qu il aurait été intéressant d obtenir ces informations, étant donné les différences de coût entre les différentes molécules et les coûts associés avec leur administration. Nous concluons que les chimiothérapies de troisième génération, chez les patients porteurs de CBP NAPC avec un index de performance status bon, peut augmenter modérément la survie à un an et à deux ans. Il n a pas été retrouvé de différence significative en terme de survie parmi les quatre protocoles de chimiothérapie testés dans ce travail, bien que l association carboplatine et paclitaxel ait le plus faible taux d effets adverses par rapport aux autres protocoles. Sur la base de ces résultats, l ECOG a choisi carboplatine et paclitaxel comme traitement de référence pour ses futures études. Tableau IV : Effets toxiques* Type d effet toxique Nombre absolu de globules blancs Plaquettes Anémie Infection Grade Neutropénie fébrile Toxicité cardiaque Grade Toxicité rénale Grade Nausées Vomissements Diarrhées Réactions d hypersensibilité Fatigue Neuropathie paclitaxel (n = ) Gecmcitabine (n = 9) % patients Paclitaxel (n = 97) 9 * les données sont pour tous les patients ayant rapporté des effets adverses, à partir du moment où ils étaient éligibles p <, pour la somme de tous les grades décrits, comparés avec l association cisplatine et paclitaxel Carboplatine et Paclitaxel (n = 9)

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