OBJECTIFS LE TRAITEMENT DU CANCER DU POUMON DE STADE AVANCÉ: " OÙ EN SOMMES-NOUS " EN 2013?

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1 OBJECTIFS LE TRAITEMENT DU CANCER DU POUMON DE STADE AVANCÉ: " OÙ EN SOMMES-NOUS " EN 2013? Connaître les différentes options de traitement disponibles pour le cancer du poumon de stade avancé Connaître les impacts des traitements sur la survie et la qualité de vie. Dre Lise Tremblay Canada-2012 Québec-2012 Cancer Nouveaux cas Décès Nouveaux cas Décès Sein Prostate Colorectal Copyright American Society of Clinical Oncology Poumon

2 Stade au diagnostic Stade III 44% Stade II 10% Stade I 13% Stade IV 33% J Thoracic Oncol 2009; 4: 492 APPROCHE THÉRAPEUTIQUE ACTUELLE CAS #1 Diagnostic Bichimiothérapie Observation vigilante RC / RP / MS PM Traitement de 2 e intention PM Homme de 63 ans Adénocarcinome stade IV Métastases osseuses multiples Atteinte pleurale Métastases pulmonaires et ganglionnaires VATS avec talcage (23 mai 2012) Traitement proposé: Chimiothérapie doublet Si EGFR mutation + : inhibiteur tyrosine kinase J Clin Oncol 2004;22:

3 Approche traditionnelle 1987 Épidermoïde KRAS Adénocarcinome Marqueurs moléculaires Large cellule Inconnu Adénocarcinome Biologie moléculaire KRAS EGFR Inconnu HER- 2 BRAF HER-2 ALK EGFR KRAS Inconnu Muta+ons et autres anomalies exclusives (2009) 26% KRAS (1987) 21% EGFR (2004) 12% NF1 (2008) 4% Fusions ALK (2007) 2% BRAF (2002) 1% ERB2 (2004) 1% MEK1 (2008) 33% Inconnu 14 3

4 Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase. La tyrosine kinase est une enzyme capable de transférer un groupe Il devient phosphate un de oncogène l ATP vers une par protéine à acquisition d une mutation activatrice. l intérieur d une cellule. Cela permet la communication entre les cellules. Domaine -Ligand Domaine Tyrosine Kinase HER-2 Neu EGF HER-2 EGFR HER 3 HER 4 Membrane cellulaire EGFR TKI Mutations EGFR Radiothérapie Chimiothérapie Cytoplasme Noyau Progression du cycle cellulaire Synthèse ADN Cascades de signalisation Prolifération Différentiation Métastases Angiogenèse 4

5 Original Article " Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibition in Non Small-Cell Lung Cancer Eunice L. Kwak, M.D., Ph.D., Yung- Jue Bang, M.D., Ph.D., D. Ross Camidge, M.D., Ph.D., Alice T. Shaw, M.D., Ph.D., Benjamin Solomon, M.B., B.S., Ph.D., Robert G. Maki, M.D., Ph.D., Sai- Hong I. Ou, M.D., Ph.D., Bruce J. Dezube, M.D., Pasi A. Jänne, M.D., Ph.D., Daniel B. Costa, M.D., Ph.D., Marileila Varella- Garcia, Ph.D., Woo- Ho Kim, M.D., Thomas J. Lynch, M.D., Panos Fidias, M.D., Hannah Stubbs, M.S., Jeffrey A. Engelman, M.D., Ph.D., Lecia V. Sequist, M.D., M.P.H., WeiWei Tan, Ph.D., Leena Gandhi, M.D., Ph.D., Mari Mino- Kenudson, M.D., Greg C. Wei, Ph.D., S. MarXn Shreeve, M.D., Ph.D., Mark J. Ratain, M.D., Jeffrey SeZleman, Ph.D., James G. Christensen, Ph.D., Daniel A. Haber, M.D., Ph.D., Keith Wilner, Ph.D., Ravi Salgia, M.D., Ph.D., Geoffrey I. Shapiro, M.D., Ph.D., Jeffrey W. Clark, M.D., and A. John Iafrate, M.D., Ph.D. ALK Anaplastic lymphoma kinase Fusion ALK-EML4 EML4 Echinoderm microtubule associated protein-like 4 Oncogène N Engl J Med Volume 363(18): October 28, 2010 CONSORT-DESIGN 1000 patients Stade IV PS 0-2 ADK Analyse mutation Confirmation Centrale-ADK Base de données virtuelle Résultats au médecin 30% Thérapie ciblée Sélection du traitement Protocole De recherche ASCO 2011 M.G. Kris 5

6 Étant donné le délai pour obtenir le résultat de la mutation EGFR, une chimiothérapie standard est débutée (Alimta-platine).. QUEL EST LE BÉNÉFICE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE? QUELLE DEVRAIT ÊTRE LA CHIMIOTHÉRAPIE UTILISÉE EN PREMIÈRE LIGNE? J Clin Oncol 2008; 26:

7 Association de deux agents Régime contenant un sel de platine cisplatin-gemcitabine cisplatin-docetaxel carboplatin-paclitaxel cisplatin-vinorelbine Taux de réponse 2-25% Survie médiane 8-10 mois Survie 1 an 30-40% N Engl J Med 2002; 346: 92 J Clin Oncol 2002; 20: 4285 J Clin Oncol 2003; 21: 3016 J Clin Oncol 2008; 26: 3543 Survie-histologie ADK: 12.6 Mois Quelle devrait être la durée optimale de la chimiothérapie? 7

8 Après deux cycles, on note une progression de la maladie néoplasique. La recherche de la mutation de l EGFR s avère finalement positive! L erlotinib est débuté. La tolérance est excellente. J Clin Oncol 2009; 27: 3277 Quelle est la place des inhibiteurs EGFR en première intention?" Chimio-naïve ADK Non-fumeur * PS 0-2 IIIB-IV 1217 pts Gefitinib 250mg/jr Carboplatin AUC5 Paclitaxel 200mg/m 2 Q 3 semaines Biomarqueurs(56%): EGFR mutation EGFR nbres copies EGFR protéine expression Mok TS et al, N Engl J Med 2009; 361: 947 8

9 PFS Mutation positive EGFR Mutation négative EGFR Population totale EGFR + Survie médiane: 21 mois J Clin Onco 2011; 21:

10 Qualité de vie et symptômes Gefitinib (N=590) Carboplatin + Paclitaxel (N=561) PD NSCLC chimio-naïve Stade IIIB/IV Mutation EGFR ECOG 0-2 N= 174 PD J Thoracic Oncology 2011; 11: 1872 Rosell et al Lancet Oncol 2012; published online PFS EGRF-première ligne PFS 9,7 mois vs 5,2 mois Étude Sélection TKI PFS (mois) TKI CT OS (mois) TKI CT Crossover % IPASS Clinique Gefitinib % SIGNAL Clinique Gefitinib % NEJ002 Mutation Gefitinib % OPTIMAL Mutation Erlotinib n/a n/a n/a WJTOG Mutation Gefitinib NR 59% EURTAC Mutation Erlotinib n/a n/a n/a 10

11 Délai acceptable: < 7 jours J Thorac Oncol 2010; 5: 1706 Attendre les résultats Négative Positive Chimiothérapie TKI CAS #2 NSCLC IV Recherche de mutation EGFR en cours Début de la chimiothérapie EGFR + Arrêt de la chimiothérapie et débuter TKI Continuer la chimiothérapie et ajouter TKI Poursuivre la chimiothérapie et attendre la progression avant d utiliser TKI (2 ligne) Compléter 4 cycles de chimiothérapie et débuter un traitement de maintenance avec TKI 40% n auront pas accès TKI Femme de 37 ans À la fin de sa grossesse, découverte d une masse ganglionnaire médiastinale Biopsie: Adénocarcinome d origine pulmonaire Bilan d extension: Métastases ganglionnaires multiples Métastases osseuses multiples EGFR - Poursuivre la chimiothérapie 11

12 Que peut-on lui proposer? Quelle est la place du crizotinib en première intention? Résultat-études Survie- Crizotinib / ALK positif Phase I (A ) N= 119 Phase II (A ) N=136 ORR% Nombre de répondants Durée de la réponse (sem) Réponse 8 semaines % PFS mois 10 NR Probabilité- survie 6 mois 90% NR Probabilité- survie 12 mois 81% NR J Clin Oncol 2011; 29(suppl) Abstract 2501 J Clin Oncol 2011; 29(suppl) Abstract

13 Survie- ALK positif ALK positif n est pas un facteur pronostic CRIZOTINIB: DÉVELOPPEMENT NPM-ALK fusion découverte - ALCL EML4-ALK fusion découverte NSCLC Crizotinib approuvé par FDA août Crizotinib identifié Crizotinib revue prioritaire par USA FDA (Mai 2011) Réponse partielle: ALK+ NSCLC 13

14 Études à venir PROFILE 1007 (N=318) ALK-positive 1 ligne de chimiothérapie antérieure PROFILE 1005 (N=400) ALK-positive 1 ligne de chimiothérapie et non éligible à PROFILE 1007 R A N D O M I S A T I O N Crizotinib 250 mg BID (n=159) [continuous] Pemetrexed 500 mg/m 2 or docetaxel 75 mg/m 2 (n=159) infused on day 1 of a 21-day cycle Crossover on PD Crizotinib 250 mg BID (n=400) [continuous] Un protocole de recherche est proposé. La recherche ALK s avère positive. La patiente débute le crizotinib. Après 6 semaines, une réévaluation est faite. PROFILE 1014 (N=334) ALK-positive Traitement -naïf R A N D O M I S A T I O N Crizotinib 250 mg BID (n=167) [continuous] Crossover on PD Pemetrexed/cisplatin or" pemetrexed/carboplatin (n=167) infused on day 1 of a 21-day cycle Original Article " Early Palliative Care for Patients with Metastatic Non Small-Cell Lung Cancer Quelle est la place des soins palliatifs? Jennifer S. Temel, M.D., Joseph A. Greer, Ph.D., Alona Muzikansky, M.A., Emily R. Gallagher, R.N., Sonal Admane, M.B., B.S., M.P.H., Vicki A. Jackson, M.D., M.P.H., Constance M. Dahlin, A.P.N., Craig D. Blinderman, M.D., Juliet Jacobsen, M.D., William F. Pirl, M.D., M.P.H., J. Andrew Billings, M.D., and Thomas J. Lynch, M.D. N Engl J Med Volume 363(8): August 19,

15 Baseline Characteristics of the Study Participants Twelve-Week Outcomes of Assessments of Mood Temel JS et al. N Engl J Med 2010;363: Temel JS et al. N Engl J Med 2010;363: Kaplan Meier Estimates of Survival According to Study Group Gain de 2 mois Soins standards Soins palliatifs précoces Temel JS et al. N Engl J Med 2010;363: Demeurée Est devenue Demeurée Est devenue Exacte exacte inexacte inexacte Perception de la maladie est incurable J Clin Oncol Early release 15

16 J Clin Oncol 2012; 30: 4380 N Engl J Med 2012; 367: 1616 CONCLUSION J Clin Oncol 2012; feb 16

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