Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.28 - n

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1 J. Monteil, S. Verbeke, B. Melloni, F. Bertin, Th. Ducloux, J.C. Vandroux Mise au point sur l'imagerie au FDG dans les cancers bronchiques. J. Monteil 1, S. Verbeke 1, B. Melloni 2, F. Bertin 3, Th. Ducloux 1 et J.C. Vandroux 1 1 Service de Médecine Nucléaire 2 Service de Pathologie Respiratoire 3 Service de Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire - CHU - Limoges - Résumé Le but de cet article est de préciser la place de la scintigraphie au [18F]-FDG dans la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules en Nous détaillerons l apport de la méthode, en précisant les différentes variantes techniques possibles, dans le diagnostic de malignité des nodules pulmonaires isolés et en particulier pour les nodules de petite taille. L impact de la TEP dans le bilan d extension loco-régionale et à distance sera actualisé à la lumière des derniers résultats publiés à l aide des machines TEP/TDM. [18F]-FDG / TEP / Cancer bronchique / Imagerie INTRODUCTION!En France en 2000 avec décès pour les hommes et pour les femmes, le cancer du poumon est la première cause de décès par cancer pour l homme (24,5 %) et la troisième (7,8 %) pour la femme [1]. La fréquence du cancer augmente dans tous les pays du tiers monde alors qu elle se stabilise dans les pays industrialisés. En France, de 1997 à 2002 le taux d incidence standardisée régressait de 41,3 à 40,1p alors qu il augmentait chez les femmes de 7,3 à 9,6 p correspondant à une progression annuelle de 5,6 % [2]. Le pronostic des cancers non à petites cellules dépend de l extension initiale, de l état général du patient et des possibilités d exérèse chirurgicale. Les taux de guérison n ont guère évolué depuis une vingtaine d années et le cancer du poumon reste un enjeu majeur de santé publique. Pour tous les stades confondus de cancer, le taux de survie n est que de 13 % à 5 ans, alors qu après chirurgie le taux de survie est de 25 à 35 % et de 5 % seulement, en cas d impossibilité de traitement chirurgical. Malheureusement, la prise en charge chirurgicale ne concerne qu un patient sur cinq, compte tenu du retard dans la découverte de la maladie. Pourtant, lorsque les cancers bronchiques sont détectés précocement, ils peuvent être traités par chirurgie, et la survie des patients peut être de plus de 50 % à 5 ans. Pour pouvoir choisir la thérapeutique (curative ou palliative), la mieux adaptée à chaque patient, il faut d abord faire le diagnostic de la maladie, puis son bilan d extension locale, régionale et à distance. La tomographie d émission de positons (TEP) représente une approche performante et complémentaire des techniques ra- Correspondance : Jacques Monteil Service de Médecine Nucléaire - 2 Avenue Martin Luther-King Limoges cedex Fax: Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.28 - n

2 Mise au point sur l'imagerie au FDG dans les cancers bronchiques diologiques conventionnelles pour aider le clinicien à résoudre ces deux problèmes majeurs de pratique clinique actuelle : préciser la nature d un nodule pulmonaire isolé et améliorer le bilan d extension de la maladie confirmée. L augmentation du métabolisme glucidique qui a été décrit pour les cellules tumorales est la conséquence de deux phénomènes différents : L augmentation du transport du glucose par l augmentation du nombre des transporteurs (GLUT1) exprimés à la surface cellulaire. La synthèse des transporteurs membranaires est sous la dépendance de l expression du gène qui code GLUT1 et qui s intègre dans la cascade des événements conduisant à la division cellulaire. L augmentation de la glycolyse résultant de la dysrégulation de la phosphorylation d enzyme. Quelle est la signification physio-pathologique de la fixation du FDG par les cellules tumorales pulmonaires? D une façon générale, la captation du FDG peut refléter : le degré de la prolifération cellulaire, l importance de la viabilité tumorale, le niveau de différenciation cellulaire, le degré de malignité et le grade histologique, l importance de l hypoxie [3], l effet de la chimiothérapie[4,5]. L augmentation précoce et paradoxale de la fixation du FDG s accompagnant d une baisse significative du nombre de cellules tumorales peut s expliquer par l adaptation métabolique des cellules survivant à la chimiothérapie. Une fixation du FDG par un granulome inflammatoire intra ou péritumoral décrite avec des modèles animaux [6]. Pour les cellules tumorales pulmonaires, la concentration tissulaire de FDG a été trouvée corrélée avec le nombre de cellules en prolifération, avec une augmentation des capacités de phosphorylation enzymatique mais pas avec l expression cellulaire des transporteurs de glucose. La glycémie et le taux d insulinémie au moment de l injection sont des paramètres qui modifient l intensité de la captation tumorale ce qui impose une préparation particulière des patients par un jeûne de 4 à 6 heures et la limitation des examens chez le diabétique non équilibré. EVALUATION DES NODULES PULMONAIRES!La caractérisation d une anomalie pulmonaire est un problème fréquent, estimé à nodules découverts par an aux Etats-Unis. Un nodule se différencie d une masse pulmonaire par un critère de taille qui est en général de 3 cm. Plus de la moitié des nodules découverts par l imagerie conventionnelle est d origine bénigne. La survie des patients porteurs de nodule malins (correspondant à des tumeurs de stade IA) est de 50 à 75 % à 5 ans ce qui est le cas des tumeurs opérables et diagnostiquées tôt. Les perfor ormances de détection des lésions tumorales par l imager erie au FDG est excellente avec une sensibilité de 89 à 100% pour les nodu- les (Tableau I) ) et de 93 à 100 % pour les masses pulmonaires. Les principales causes de faux négatif sont la taille des lésions, et l origine histologique particulière avec des lésions de type bronchiolo-alvéolaire ou carcinoïdes qui fixent peu ou pas le FDG. Les effets de volume partiel, qui dépendent de la résolution spatiale limitée des machines, expliquent que des lésions de petite taille peuvent ne pas être détectées. Théoriquement cet effet de volume partiel intéresse des lésions dont le diamètre est inférieur à la moitié de la limite de résolution des systèmes (de 4 à 8 mm en fonction des générations des machines). En pratique, il n existe pas de valeur seuil précise de limite de détection car l intensité de la fixation est un paramètre important dans la détectabilité des lésions. De façon consensuelle, on considère que la valeur limite de référence pour la détectabilité des nodules est de 1 cm. Pour une lésion de plus de un centimètre, l exploration au FDG est fiable et reproductible (figure 1), mais en dessous du centimètre, les résultats (surtout négatifs) sont équivoques. Avec l évolution technologique et l amélioration des performances des caméras, on devrait assister à une diminution de cette valeur de référence. Les bons résultats de sensibilité de l imager erie FDG sont contrebalancés par des résultats de spécificité plus dispersés sés avec des valeur aleurs s allant de 52 à 100 % s expliquant par la varia iabilité du nombre de faux positifs. Les lésions inflammatoires, granulomateuses (anthracose, sarcoïdose), infectieuse (tuberculose) et mycosiques (histoplasmose aux Etats-Unis, aspergillose) sont des causes assez fréquentes de fixations pulmonaires (figur igure 2). L intensité de ces fixations peut être parfois comparable à la fixation d origine tumorale et pour améliorer les performances de l imagerie au FDG, on est tenté d utiliser des critères d interprétation quantitatifs ou des techniques particulières d acquisition. Méthode d interprétation!il existe deux techniques principales d interprétation de la scintigraphie au FDG, soit par description soit par quantification. Interprétation visuelle La méthode la plus simple est la description visuelle de toute les fixations pulmonaires en tenant compte de l aspect, de l intensité et de la localisation anatomique sur les données scintigraphiques acquise avec ou sans correction d atténuation et présentées en coupes dans les trois axes (transverse, frontal et sagittal) ou en projection 3D. 570 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.28 - n 11

3 J. Monteil, S. Verbeke, B. Melloni, F. Bertin, Th. Ducloux, J.C. Vandroux Figure 1 - (A) opacité ronde de 20 mm du lobe inféreur gauche sur la TDM, chez un homme de 54 ans, fumeur (30 paquets-année), correspondant à une lésion franchement hypermétabolique sans atteinte médiastinale à l imagerie au FDG (B). Il s agissait d un adénocarcinome T1 N0 M0. Figure 2 - femme de 28 ans fumeuse (25 paquets-année). (A): opacité tissulaire bilobée de densité tissulaire de 22 mm (flèche blanche) du segment apical du lobe inférieur droit sur la TDM correspondant à une hyperfixation intense du nodule (flèche noire) sur la coupe correspondante en FDG (B) et en projection 3D (C). A noter un hypermétabolisme thymique (petite flèche grise) et la fixation physiologique du cœur (grande flèche grise) et des cavités pyélocalicielles. La patiente a été opérée et il s agissait d un granulome tuberculeux. Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.28 - n

4 Mise au point sur l'imagerie au FDG dans les cancers bronchiques Comparaison à une zone de réfé- rence La méthode de quantification la plus simple est le rapport de l activité enregistrée dans une région d'intérêt (ROI) placée sur la lésion pulmonaire que l on compare à une zone de référence (intéressant soit le poumon controlatéral, soit une structure musculaire, soit le médiastin). Quantification par SUV En pratique clinique, il peut être intéressant d exprimer la quantification de la fixation tissulaire de FDG dans chaque pixel de l image, par une valeur normalisée. Cette valeur intègre l activité injectée et la morphologie du patient et ce n est donc pas une concentration radioactive en unité absolue comme le kbq/ml. L expression du "standardized uptake value" (SUV) correspond à une normalisation du rapport de la fixation du traceur par l activité injectée diluée dans le volume du patient. SUV = Fixation tissulaire(bq/ml) / (Activité injectée(bq)/volume (ml)) avec : - la fixation tissulaire qui est la quantification de l image de manière absolue en Bq/mL, - l activité injectée évaluée au moment de l acquisition de l image en Bq, - le volume du patient qui est en fait son poids converti en ml d eau pour plus de facilité. Il est possible de normaliser la quantification de FDG à la masse totale du patient ou à sa masse maigre ou à sa surface corporelle, pour minorer l impact des variations fréquentes du poids du patient pendant l évolution de la maladie ou après des traitements. Le calcul de SUV fluctue en fonction de nombreux paramètres tant physiologiques que techniques qui imposent une méthodologie rigoureuse. Cette valeur quantitative peut être utilisée avec une valeur seuil pour préciser l origine tumorale ou pour donner une valeur pronostique et surtout pour permettre des comparaisons de fixation entre des patients différents ou pour suivre l évolution d un même patient. De façon simplifiée et dans le domaine de l oncologie thoracique, l utilisation d un critère quantitatif dans le diagnostic des nodules pulmonaires entraîne une diminution de la sensibilité et une augmentation variable de la spécificité souvent non significatives par rapport à l interprétation visuelle (Tableau I ). La valeur seuil la plus consensuelle de 2,5 SUV permet d obtenir des perfor ormances var ariant pour la sen- sibilité de 81 % à 100 % et de 33 à 100 % pour la spécificité. Tableau I - Comparaison aison des critèr itères d interprétation quantitatifs et visuels 572 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.28 - n 11

5 J. Monteil, S. Verbeke, B. Melloni, F. Bertin, Th. Ducloux, J.C. Vandroux Autre méthode : approche compartimentale Le SUV correspond à un paramètre de dilution du FDG dans le volume de l organisme. Il est possible de calculer un indice correspondant à une densité de récepteurs cellulaires de glucose par une approche compartimentale avec une détermination des taux d échange entre les différents compartiments. Les compartiments correspondent en fait, soit à une étape du métabolisme du traceur, soit à une étape de la fixation du traceur. La cinétique d échange du traceur entre les différents compartiments est décrite par des équations différentielles du premier ordre avec des taux d échange constants qu il faut préciser. Pour résoudre les équations différentielles par la méthode des pentes [21,22], il faut connaître les taux d échange et obtenir des données concrètes de variations dans le temps des concentrations du radiotraceur dans le plasma artériel. Il faut donc obtenir des prélèvements artériels et réaliser des acquisitions dynamiques, ce qui représente des contraintes incompatibles avec des examens cliniques en routine. Cas particuliers et variantes histologiques Les tumeurs s carcinoides cinoides Les tumeurs carcinoïdes fixent peu ou pas le FDG avec des valeurs le plus souvent inférieures à 2,5 SUV. Les tumeurs s bronchioloalvéolair onchioloalvéolaires Les fixations des tumeurs bronchioloalvéolaires sont en général inférieures à celles des autres tumeurs pulmonaires tant en visuel qu en SUV. Il est donc reconnu que les lésions bronchioloavéolaires sont souvent des échecs de détection par la TEP au FDG. Les carcinomes cinomes à petites cellules Par contre, les carcinomes à petites cellules ont des niveaux de fixation tout à fait équivalents aux tumeurs non à petites cellules. Problèmes particuliers de détection!plusieurs raisons peuvent expliquer la diminution des performances de l imagerie au FDG en fonction de la localisation anatomique de la lésion. Il est généralement admis que des petites lésions basales sont plus difficiles à détecter car : - la respiration entraîne des mouvements dont l amplitude augmente vers la base et la périphérie du poumon, - la fixation du bruit de fond (BDF) augmente dans le poumon ventrobasal et dans le poumon cranio-caudal (autrement dit le BDF est plus faible en haut et en avant du poumon), - et de plus la région basale droite reçoit plus de photons diffusés du foie et la région para-cardiaque et basale gauche reçoit plus de photons diffusés du cœur. Les petites lésions basales sont les plus difficiles iciles à détecter à cause de la respiration et de l augmentation du bruit de fond en particulier par les photons diffusés fusés d orig igine ine abdo- minale. Problème des lésions non fixantes!le point faible de l exploration par TEP au FDG est sa valeur prédictive négative. En effet, même en respectant des critères de taille, la valeur prédictive négative de l imagerie au FDG varie selon les études de 82 à 100 % soit en moyenne de 85 %. Ce qui veut dire qu approximativement 15 % des explorations négatives au FDG sont des faux négatifs qui sont en fait des lésions malignes. Que faut-il faire de cette petite pro- portion de nodules non fixant en TEP et qui peuvent être potentiel- lement malins? Surveillance par TDM Dans la problématique de ne pas passer à côté d un cancer, il faut instituer une surveillance régulière, par des examens tomodensitométriques (TDM). Une TEP initiale non fixante élimine un carcinome pulmonaire de haut grade d évolution rapide, et une surveillance de un à deux ans permettra de détecter des tumeurs peu évolutives et plutôt de bon pronostic. Dans sa série de 185 patients avec des nodules pulmonaires de 0,5 cm à 3 cm, Marom à trouvé 5% de TEP négatives correspondant à 9 patients qu il a suivis régulièrement. Après une surveillance de deux ans en moyenne et la progression du volume lésionnel, la chirurgie a permis de confirmer la nature tumorale des lésions (9/9), mais toutes de stade limité IA de bon pronostic. En effet, ces patients qui ne fixaient pas le FDG (faux négatifs du FDG initial) avaient aussi une survie significativement plus longue que les patients qui fixaient le FDG dans le bilan initial (p=0,04) [23]. Acquisition en 2 temps Pour améliorer les performances de l imagerie au FDG, on peut essayer d augmenter le pouvoir discriminant de la technique, en réalisant des études en deux temps. Le principe de la sensibilisation de la méthode est d utiliser la différence de captation entre les cellules normales et les cellules tumorales qui atteignent un plateau de fixation souvent plus tardivement que les cellules normales. Pour les patients dont la fixation des nodules est proche du seuil de 2,5 SUV, on peut mesurer la captation du FDG, une heure et trois heures après l injection. La fixation relative du FDG augmente dans les lésions malignes et reste stable ou légèrement décroissante dans les lésions non tumorales [24]. Dans une étude sur 36 patients porteurs de nodules pulmonaires et en utilisant une valeur seuil de variation de 10 % entre la captation précoce et tardive, la sensibilité de l imagerie TEP passe de 80 à 100 %, au prix d une diminution de la spécificité de 94 à 89 % [20]. L augmentation de la fixation médiastinale pourrait améliorer aussi l exactitude du bilan d extension ganglionnaire dans le médiastin [25]. Synchronisation respiratoire Sur les machines récentes, il est maintenant possible d utiliser des dispositifs qui permettent de réaliser des acquisitions synchronisées à la res- Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.28 - n

6 Mise au point sur l'imagerie au FDG dans les cancers bronchiques piration mais sur un volume limité d exploration du patient (correspondant à un ou deux champs de vue de la TEP) centré sur la lésion. En limitant les mouvements respiratoires, la synchronisation respiratoire permet d améliorer la quantification de la fixation tumorale (de 7 à 150 % pour 7 patients étudiés) ainsi que la définition du volume tumoral [26]. Cas particulier des nodules < 1cm!L exploration des nodules infra-centimétriques par TEP a été peu étudiée et peu publiée. Dans une étude prospective, Nomori étudiait 136 nodules non calcifiés inférieurs à 3 cm dont 81 étaient malins et 55 bénins. Pour les 116 nodules supra-centimétriques (73 malins et 43 bénins), la TEP au FDG permettait d obtenir 15 faux négatifs (FN) et 15 faux positifs (FP). Les 20 nodules infra-centimétriques (8 malins et 12 bénins) étaient tous non fixants à la TEP au FDG, ce qui donnait 8 FN et 12 vrais négatifs (VN). L examen TDM permettait de différencier 101 nodules solides (63 malins/38 bénins) et 15 lésions en verre dépoli (dont 10 d origine maligne de type adénocarcinome). Sur les 10 lésions en verre dépoli d origine maligne, seule une lésion captait le FDG et sur les 5 lésions bénignes en verre dépoli, 4 lésions fixaient le FDG (pneumonies focales). Les performances de l imagerie TEP donnent une sensibilité de 79 % et une spécificité de 65 % pour tous les nodules. En différenciant les nodules par leur aspect morphologique en TDM, la sensibilité du FDG est de 10 % et la spécificité de 20 % pour les nodules en images verre dépoli, et de 90 % et 71 % respectivement pour les nodules solides (tableau II). La conclusion de cette étude est que les nodules infra-centimétriques ne peuvent pas être évalués correctement en FDG de même que les nodules supra-centimétriques d aspect en verre dépoli à la TDM [27]. Un résultat contradictoire était obtenu par un travail récent, mais rétrospectif, portant sur 35 patients porteurs de 36 nodules infra-centimétriques et qui relatait des performances de l imagerie au FDG avec une sensibilité de 93 %, une spécificité 77 %, une valeur prédictive positive (VPP) de 72 % et une valeur prédictive négative (VPN) de 94 % [28]. L exploration des nodules infracentimétriques reste encore un domaine peu étudié avec des résultats contradictoires. Avec les progrès technologiques prévisibles de résolution et de sensibilité dans un avenir proche, on peut espérer des résultats plus fiables en routine clinique pour des lésions de taille plus petite. Tableau II : Résultat de la détection des nodules infra-centimétr a-centimétriques iques Conclusion sur l exploration des nodules pulmonaires!en tenant compte de la probabilité pré-test de la nature maligne du nodule en fonction du risque (âge, tabagisme, diamètre, caractère spiculé, temps de doublement ), l indication de l examen TEP est intéressant : lorsqu il y a discordance entre le risque et le résultat de la TDM (c est à dire pour les patients à faible probabilité mais d aspect TDM malin, ou à forte probabilité mais d aspect TDM bénin), dans les cas de probabilité intermédiaire, et pour les patients à risque pour la chirurgie. STADIFICATION ET MODIFICATION DE LA CONDUITE À TENIR Extension tumorale (T)!Les critères qui permettent de préciser l extension tumorale T sont des critères anatomiques qui ne peuvent être donnés que par des méthodes morphologiques précises et le stade T est le mieux décrit par l examen TDM thoracique. Pour un nodule parenchymateux de petite taille (de type T1) l imagerie TEP/FDG peut confirmer le stade avec fiabilité, mais pour des stades supérieurs, la TEP manque de résolution anatomique. L association de l imagerie TEP/TDM devrait avoir un impact en particulier dans deux domaines précis : Devant la présence d un nodule supplémentaire dans le même lobe que la tumeur présumée. La fixation de FDG par le deuxième nodule est un argument supplémentaire de probabilité de malignité. La confirmation d une atteinte pleurale. En effet, l épanchement pleural fréquent dans les tumeurs pulmonaires peut être d origine réactionnelle ou en rapport avec une atteinte pleurale de la maladie évolutive (figure 3). La fixation pleurale de FDG est un signe probant d atteinte maligne [29,30] en se souvenant qu un talcage au préalable est responsable de fixations importantes diffuses et durables de la plèvre. L imagerie TEP reste très utile dans 574 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.28 - n 11

7 J. Monteil, S. Verbeke, B. Melloni, F. Bertin, Th. Ducloux, J.C. Vandroux les situations cliniques particulières comme après l échec d une biopsie ou lorsque la biopsie est difficile à réaliser techniquement et que le risque chirurgical et/ou le risque hémorragique sont importants. Figur xtension d un adénocar cinome lobair ieur ggauche auche a vec épanched extension adénocarcinome lobairee infér inférieur av iguree 3 - Bilan d e ment pleural (a) chez un homme de 59 ans fumeur (40 paquets-année). Il existe une hyperfixation très intense de la tumeur (flèche grise) avec un centre photopénique correspondant à de la nécrose centrale mais avec une atteinte pleurale maligne (flèche noire) en imagerie au FDG en coupe (b) et en projection 3D (c). Extension ganglionnaire (N) L e xtension ganglionnair e est l ar!l extension ganglionnaire ise en prise gument majeur pour la pr charge thérapeutique puisque l atteinte médiastinale peut rendre le patient inopérable. L extension ganglionnaire peut-être précisée, invasivement par médiastinoscopie ou thoracoscopie, et non invasivement par TDM ou TEP. Il est utile de connaître la diffusion locorégionale préférentielle en fonction de la localisation anatomique tumorale. L extension ganglionnaire est un facta bleau V ) teur pronostique majeur (ta tab dont l évaluation de référence reste le contrôle histologique après médiastinoscopie. La connaissance du status nodal est fondamentale car elle influence la prise en charge chi- Médecine Nucléaire - rurgicale du patient. Le but des techniques d exploration de l extension ganglionnaire est de diminuer le nombre de patients opérés inutilement (ce qui nécessite des techniques avec une bonne valeur prédictive négative) sans priver les patients du geste chirurgical curatif (par des techniques avec peu de faux positifs). La médiastinoscopie Les limites de la médiastinoscopie se résument à la possibilité de manquer un site métastatique soit parce que le prélèvement n est pas contributif soit parce que certains territoires ganglionnaires ne sont pas accessibles anatomiquement par la médiastinoscopie (en particulier au niveau du médiastin antérieur et de la fenêtre aorto-pulmonaire). Malgré ces quelques limitations, la sensibilité de la médiastinoscopie est de 90 % et reste la technique de référence "gold stan- Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.28 - n 11 dard" à laquelle doivent être comparées les méthodes non invasives. La TDM L atteinte nodale est considérée comme spécifique en TDM lorsque la taille du ganglion dépasse le centimètre. La limite de cette valeur centimétrique pour préciser l atteinte nodale n est pas une limite physique de résolution mais une valeur seuil qui permet de différencier l origine maligne et réactionnelle avec la meilleure sensibilité et spécificité. En modifiant cette valeur seuil (parfois en fonction des sites anatomiques ganglionnaires) on peut modifier la sensibilité au détriment de la spécificité et réciproquement. Les limites de l exploration par TDM s expliquent par le fait que l atteinte métastatique ganglionnaire débute sur des ganglions infra-centimétriques et que des ganglions réactionnels ou inflammatoires peuvent être de grande taille (>1cm). La faible sensibilité de la TDM permet d expliquer le nombre d opérations inutiles chez des patients avec une atteinte étendue sous évaluée. La TDM reste l examen essentiel de localisation anatomique des adénomégalies, indispensable avant toute programmation d intervention chirurgicale. La TEP au FDG Cette technique d imagerie fonctionnelle ne dépend pas de façon directe du volume ganglionnaire, mais de son hypermétabolisme. Des ganglions de petites tailles peuvent être d origine tumorale et hypermétaboliques et de gros ganglions réactionnels peuvent être faiblement hypermétaboliques. Dans l extension ganglionnaire, de nombreuses études ont démontré la supériorité de l imagerie au FDG (avec des TEP comme avec des tomographies d'émission de détection par coïncidence (TEDC) par rapport à l imagerie morphologique par tableau III TDM (tableau III). 575

8 Mise au point sur l'imagerie au FDG dans les cancers bronchiques Tableau III - Perf erfor ormance de la TEP-FDG dans le bilan d extension ganglionnaire Pour résumer les perfor ormances de l imager erie au FDG dans l extension ganglionnaire, la sensibilité moyenne est de 88 % et la spécifi- cité moyenne de 91 % à comparer au 63 % et 76 % respectivement pour l imager erie TDM. L imagerie TEP s approche de la sensibilité de la médiastinoscopie mais sans la limitation de l exploration des territoires anatomiques puisque la TEP explore les hiles ou tout le médiastin (figure 4). Ses limitations dépendent des limites de résolution avec l impossibilité de détecter des micrométastases. La valeur prédictive négative du FDG pour le médiastin est beaucoup plus faible pour les tumeurs centrales proches du médiastin (VPN de 17 %) que pour les tumeurs périphériques (VPN de 96 %) [50] car la fixation tumorale intense proche des ganglions diminue les performances de la technique. Les principales causes de faux positifs de l imagerie au FDG sont dues à la captation élevée de FDG par les granulomes macrophagiques rencontrés dans certains ganglions inflammatoires comme dans l anthracose ou la sarcoïdose (figure 5). La valeur prédictive négative importante de l imagerie au FDG (de 87 à 97 %) permet d éviter une médiastinoscopie préopératoire (et ce indépendamment de la taille des ganglions) et permet de confier d emblée le patient au chirurgien pour un geste curatif. L exploration au FDG permet donc de réduire le nombre de médiastinoscopies pré-opératoires. Les faux positifs inflammatoires qui ne sont pas rares (avec un valeur prédictive positive de 43 à 93 %) imposent un contrôle histologique pour ne pas faire récuser à tort des traitements chirurgicaux. 576 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.28 - n 11

9 J. Monteil, S. Verbeke, B. Melloni, F. Bertin, Th. Ducloux, J.C. Vandroux - Figure 4 - Volumineuse tumeur trés hypermétabolique du lobe inférieur droit (flèche noire horizontale) avec extension ganglionnaire médiastinale étendue jusqu à la région sus claviculaire droite (flèches grises fines). A noter la fixation physiologique des cavités pyélocalicielles bilatérales (flèches grises larges). Il s agissait d un adénocarcinome de stade T2 N3 M0. - Figure 5 - Volumineux nodule excavé de 15 mm du sommet pulmonaire droit avec de multiples adénomégalies médiastinales et sus claviculaire droite chez un homme de 66 ans non fumeur. Le nodule et les multiples adénomégalies médiastinales et susclaviculaire présentent une hyperfixation très intense sur l image de FDG en projection 3D. A noter la fixation physiologique des voies urinaires et de la vessie. Le résultat de l analyse des prélèvements de la médiastinoscopie était en faveur d une sarcoïdose. L association des données morphologiques de la TDM et fonctionnelles de la TEP permet d augmenter les performances relatives des deux modalités. Les coupes des deux modalités obtenues sur des machines distinctes peuvent être comparées après recalage à l aide de logiciel de fusion. Avec les dernières générations de caméra, l acquisition des deux modalités sur la même machine présente deux principaux avantages : La cartographie de densité obtenue par les rayons X de la TDM est plus rapide et plus précise que la cartographie obtenue par des sources rotatives radioactives et la correction d atténuation en est de ce fait améliorée. Le recalage et la fusion des coupes TDM avec les coupes de la TEP (corrigées ou non de l atténuation) permet une localisation anatomique des lésions hypermétaboliques plus pré- cise que sur les données de la TEP seule. Dans un étude prospective récente, portant sur 50 patients et 49 tumeurs, une équipe de Zurich a montré que les résultats de TEP/TDM sont supérieurs aux résultats des deux modalités isolées [51]. Pour chaque patient, le stade TNM était évalué par TEP seule, par TDM seule, par TEP et TDM interprétées visuellement et par TEP/TDM fusionnées et comparé aux données histologiques. L exactitude diagnostique par TEP/TDM est supérieure de façon significative pour la stadification tumorale et ganglionnaire par rapport à la stadification par TEP et par TDM seules, ou interprétées visuellement sans fusion. L imagerie hybride donne des informations supplémentaires pour 41 % des patients. Pour l extension métastatique, l atteinte est majorée par TEP/TDM dans 20 % des cas. MÉTASTASES À DISTANCE!En général, la découverte de site métastatique exclut une prise en charge chirurgicale curative des cancers bronchiques non à petites cellules (figur igure 6). L examen TEP permet d examiner en théorie le corps dans sa totalité. Pour des raisons pratiques de temps d examen et de rentabilité diagnostique, la région explorée se limite en général, de la base du crâne à la racine des membres inférieurs ce qui correspond aux sites métastatiques les plus fréquents. L acquisition (correction d atténuation comprise) nécessite un temps d examen de 20 ou 30 minutes pour les machines de dernière génération. Les sites les plus fréquents de localisation métastatique sont le poumon, Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.28 - n

10 Mise au point sur l'imagerie au FDG dans les cancers bronchiques le cerveau, les surrénales et les os. Les autres localisations comme le foie et les tissus mous sont moins fréquentes. Le poumon est exploré systématiquement dans le bilan initial tumoral et les nodules et les masses pulmonaires additionnelles d un lobe homolatéral ou controlatéral sont donc examinées dans le même examen. De plus, l atteinte pleurale est souvent mieux vue sur l examen TEP que sur l examen TDM qui peut être artéfacté par la présence d épanchement pleural. L exploration systématique du cerveau est encore controversée, en particulier pour une tumeur localisée et sans signe d appel neurologique. Quand on doit réaliser une exploration cérébrale, la TDM et l IRM sont plus performantes que la TEP dans la grande majorité des études publiées. Les cellules cérébrales ont un métabolisme glucidique élevé, responsable d une fixation de FDG importante qui peut masquer la fixation anormale d une métastase pourtant hyperfixante. Pour tous les sites métastatiques (hors s cerveau), eau), la TEP est plus perfor ormante que la TDM. Pour les masses surrénaliennes, l incidentalome est de découverte fréquente dans le bilan initial des tumeurs pulmonaires. La TEP est un moyen efficace et non invasif permettant de différencier une atteinte métastatique hypermétabolique d un adénome surrénalien peu fixant. Pour les localisations métastatiques osseuses, l imagerie au FDG est plus performante que la scintigraphie aux diphosphonates technétiés (tableau IV). Figure 6 - Bilan d opérabilité d un homme de 65 ans, en bon état général, pour un adénocarcinome bronchique lobaire inférieur droit biopsié, avec un doute sur une adénomégalie sous-carénaire. Coupes transverses sous-carénaires en TDM (a), en fusion TEP/ TDM (b) et en TEP (c) : il existe une hyperfixation de la lésion primitive inférieure droite mais aussi de la région hilaire homolatérale, de l adénomégalie sous-carénaire mais il existe aussi une atteinte osseuse costale gauche (flèche grise). Coupe basale en TDM (a), en fusion TET/TDM (b) et en TEP (c) : il est observé une hyperfixation de la lésion primitive inférieure droite (flèche blanche en a) mais aussi dans la région diaphragmatique (flèche blanche en c) sans traduction sur la TDM et une autre atteinte métastatique osseuse vertébrale (flèche grise). Changement de prise en charge thérapeutique par chimiothérapie au lieu de la chirurgie initialement prévue. 578 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.28 - n 11

11 J. Monteil, S. Verbeke, B. Melloni, F. Bertin, Th. Ducloux, J.C. Vandroux Tableau IV - Perf erfor ormance de la TEP-FDG dans l extension métastatique RETENTISSEMENT SUR LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS!La modification la plus pertinente dans le bilan d extension est la mise en évidence de métastases non détectées auparavant. La détection de métastase conduit à un changement de prise en charge consensuel. La modification de traitement suite à une modification du bilan d extension ganglionnaire est beaucoup plus difficilement appréciable dans les études publiées. En fonction des équipes et des populations étudiées la modification de la prise en charge des patients est estimée de 18 à 62% soit en moyenne de un patient sur trois (ta tableau V). RADIOTHÉRAPIE!Parmi les indications qui devraient se développer dans un avenir proche, il faut souligner l intérêt de l imagerie au FDG dans la planification des traitements de radiothérapie. Il existe un certain nombre de situations où la détermination des volumes cibles est particulièrement difficile. En pratique, lorsque la tumeur provoque une atélectasie, il est difficile de différencier précisément les limites tumorales du poumon atélectasié sur un examen TDM. La fixation du FDG par les cellules tumorales et non par les cellules pulmonaires permet une différenciation plus facile. L utilisation de l imagerie au FDG permet de diminuer les champs d irradiation. La définition des volumes est plus précise et avec une variabilité inter-observateur moindre sur les données d imagerie TEP/TDM que sur les données TDM seules [63]. Dans les situations d épanchement pleural et pour préciser les ganglions métastatiques dans la région médiastinale, l imagerie métabolique semble un complément utile de l imagerie morphologique conventionnelle. Avec la généralisation des machines hybrides TEP/TDM, les données morphologiques et fonctionnelles fusionnées devraient modifier la prise en charge des cancers pulmonaires non opérables en permettant de délimiter au mieux les volumes cibles à irradier, tout en diminuant les doses administrées aux organes critiques. Les résultats publiés font état de modification de l ordre de 30% du volume cible. Il reste cependant un certain nombre de problèmes pratiques à régler. Quelle est la valeur seuil de la fixation à considérer comme significative pour tracer les limites des volumes cible? Faut-il faire des surdosages de rayons dans les zones hypermétaboliques? Les techniques de traitement en radiothérapie évoluent rapidement et pour augmenter la précision, la radiothérapeute utilise de plus en plus des techniques de synchronisation respiratoire qui ne sont pas encore du domaine de la routine pour les acquisitions TEP en Médecine Nucléaire. SUIVI THÉRAPEUTIQUE!Dans le suivi thérapeutique, le critère principal est la diminution du volume estimée par radiographie thoracique ou TDM. Il n est pas toujours évident de dire si la diminution de la taille correspond à une réponse partielle ou complète avant d avoir suffisamment de recul après la conduite du traitement. La précocité de la réduction de la fixation cellulaire sous l effet d un traitement efficace s explique par les altérations métaboliques qui précèdent les modifications morphologiques. Une diminution rapide de la fixation tumorale de FDG pourrait être un signe de bonne réponse au traitement alors qu une fixation résiduelle après un traitement Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.28 - n

12 Mise au point sur l'imagerie au FDG dans les cancers bronchiques bien conduit serait un élément en faveur de persistance de cellules tumorales viables. Sur une petite série de 6 patients et après une chimiothérapie d induction et pour rendre les patients opérables, Vansteenkiste [64] décrit une meilleure prédiction de la réduction du stade N par la TEP/FDG (9 patients / 9) que par la TDM (6/9). La scintigraphie au FDG après la première ligne de chimiothérapie néo-adjuvante pour 26 patients stade III d un cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules, a montré une bonne sensibilité mais une mauvaise spécificité pour la caractérisation du T post-chimiothérapie et une mauvaise sensibilité mais une bonne spécificité pour le N résiduel [65]. Dans un délai très court après la thérapie des phénomènes inflammatoires de nécrose et de réponse macrophagique pourraient être responsables de fixations non spécifiques. Après une radiothérapie, les lésions de radionécrose peuvent être visibles jusqu à six mois après le traitement sous forme de fixations d intensité modérée et diffuses correspondant au champ d irradiation. Tableau V - Changement du stade et de la prise en char harge thérapeutique après TEP-FDG 580 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.28 - n 11

13 J. Monteil, S. Verbeke, B. Melloni, F. Bertin, Th. Ducloux, J.C. Vandroux MALADIE RÉSIDUELLE ET RÉCIDIVE!Les résultats sur la récidive et la maladie résiduelle sont peu publiés compte tenu de la difficulté pour obtenir en pratique des contrôles histologiques et pour définir le nombre de foyers évolutifs au moment de l examen. Les performances de l imagerie FDG publiées dans cette indication font état de sensibilité de plus de 98 % et spécificité variant de 82 à 100 %. CONCLUSION!La prise en charge du patient en oncologie pulmonaire nécessite un diagnostic précis de la maladie et de son bilan d extension, et l imagerie TEP-FDG est devenu en 2004, un examen incontournable. En un seul examen non invasif, la TEP-FDG permet de donner actuellement, des renseignements performants à la fois dans l évaluation des nodules pulmonaires (supracentimétriques) et dans le bilan d extension ganglionnaire et métastatique, qui permettent de modifier le traitement d un patient sur trois par rapport aux techniques conventionnelles. Dans un avenir proche, grâce à la généralisation des machines hybrides TEP/TDM, les indications de l imagerie TEP-FDG devraient s étendre aux domaines de la radiothérapie, de l évaluation thérapeutique et probablement au suivi des malades opérés. Avec les progrès technologiques et les développements attendus de nouveaux radiotraceurs émetteurs de positons, il est probable que nous n en sommes qu à l entrée en «anti»matière de l imagerie TEP clinique dans le domaine de la médecine et ce n est pas une coïncidence fortuite. Update in FDG imaging of lung cancer. The aim of this paper is to precise the FDG imaging current status of non small cell lung cancer on Diagnosis of pulmonary nodules, and specially less than 1cm nodules, evaluated by different [18F]-FDG procedures will be detailed. Staging local and distant spread will be highlighted with the newest generation PET/CT data published. [18F]-FDG / PET / Lung cancer / Imaging RÉFÉRENCES 1. Remontet L, Esteve J, Bouvier AM, et al. Cancer incidence and mortality in France over the period Rev Epidemiol Sante Publique 2003;51: Chinaud F, Weill A, Vallier N et al. Incidence du cancer du poumon en France métropolitaine de 1997 à 2002 : les données de régime général de l assurance maladie. Revue médicale de l assurance Maladie 2004;35 (2): Clavo AC, Brown RS, Wahl RL. Fluorodeoxyglucose uptake in human cancer cell lines is increased by hypoxia. J Nucl Med 1995 ;36(9): Haberkorn U, Reinhardt M, Strauss LG, et al. Metabolic design of combination therapy: use of enhanced fluorodeoxyglucose uptake caused by chemotherapy. J Nucl Med 1992 ;33(11): Haberkorn U, Morr I, Oberdorfer F, et al. Fluorodeoxyglucose uptake in vitro: aspects of method and effects of treatment with gemcitabine. J Nucl Med 1994 ;35(11): Kubota R, Yamada S, Kubota K, et al. Intratumoral distribution of fluorine-18-fluorodeoxyglucose in vivo: high accumulation in macrophages and granulation tissues studied by microautoradiography. J Nucl Med 1992;33(11): Kubota K, Matsuzawa T, Fujiwara T, et al. Differential diagnosis of lung tumor with positron emission tomography: a prospective study. J Nucl Med 1990;31(12): Duhaylongsod FG, Lowe VJ, Patz EF Jr, et al.detection of primary and recurrent lung cancer by means of F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG PET). J Thorac Cardiovasc Surg 1995;110 (1): ; discussion Inoue T, Kim EE, Komaki R, et al. Detecting recurrent or residual lung cancer with FDG-PET. J Nucl Med 1995;36(5): Hubner KF, Buonocore E, Gould HR, Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.28 - n

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