Traceurs de l hypoxie et radiothérapie

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1 Traceurs de l hypoxie et radiothérapie Pr Pierre Vera Médecine ucléaire - Rouen QuantIF LITIS (EA 4108) 1

2 Comment se constitue un tissu hypoxique? Jusqu à 60% de la masse tumorale peut être constituée de tissus hypoxiques avec une distribution hétérogène TEP Autoradiography Hypoxie : vert (pimonidazole) 2.3 mm 0.1 mm.christian, R&O

3 Radiorésistance en hypoxie R-H + HO. R. + H 2 O R. + OH R-OH R-OH + H. R. + H 2 R. + R. R-R R-H R-OH ou R-R nouvelles molécules H. + O 2 HO 2. HO 2. + HO 2 H 2 O 2 + O 2 R. + O 2 ROO. ROO. + R. ROO R 3

4 HIF-1 (hypoxia inducible factor) HRE : hypoxia response element (sequence enhancer) CA-IX Catégorie Métabolisme Métastase Prolifération cellulaire Phénotype tumoral plus agressif Gènes GLUT1, GLUT3 HK1, HK2 PFK1, PFK2 Aldose-A TPI GAPDH PGK1 PGM Enolase-1 PK-M LDHA CA9 CATHD Collagen V MMP2 UPAR PAI1 LRP1 AMF/GPI MIC2 Cyclin G2 IGF2 IGF-BP TGF-α, TGF-β ADM VEGF Diminution de la réponse à la RT (et CT) LRP1 Augmentation du risque de métastase Mauvais pronostic Angiogénèse, survie cellulaire Métabolisme du fer Chimiorésistance EPO OS2 LEP Transferrine TfR Cerruloplasmine MDR1 4

5 Cibles moléculaires des traceurs de l hypoxie 5

6 iveau d oxygénation des tissus nitro imidazole O 2 O 2 R (chaîne respiratoire...) e - O 2 H 2 O 2 OH O 2 R Formation d'adduits 4 e - nitroso O H 2 R amine R Réduction lien avec les protéines via H 2 et blocage IC (et donc clairance difficile) 6

7 1-Structure nitroimidazolée Mesure du niveau d oxygénation des tissus Corrélé avec po2 (F-miso) O 18 F EF1 HO HO H 18 F OH O 2 O 2 FMISO O 2 FETIM 18 F O H F F 18 F EF3 18 F H H HO O OH H O 2 O 2 O H 18 F O 2 O H F F F F 18 F EF5 FAZA FETA O I-IAZA, 124 I-IAZG, 124 I-IAZGP, 18 F-FRP10, 18 F-HX4, 7

8 PET : Design of silicon-based misonidazole analogues and 18 F-radiolabelling EtO Si Cl a 3, DMF EtO Si 3 H 2 / Pd (10%mol) EtO Si H 2 Time (minutes) Temperature Radiochemical yield estimated by HPLC EDCI/ CH 2 Cl 2 O 2 O OH 0 RT 0 % 5 50 C 55 % C 78 % (plateau) O Si H O O C 100 % R = Me R = apht : Bone uptake of [ 18 F]-dinaphtylfluorosilane Perspective: labelling of di-tertiobutylfluorosilane, work in progress Bohn, ucl Med Biol

9 SPECT : technetium imidazole labelling Two strategies A. HYIC chelating group 250 mv , O 175 O 2 H H H 2 O 2 HH 2.HCl , , , B. Peptide (KGC) chelating group min -50 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 29,2 Joyard Y, Congrès JSCO, avril 2011 ; Joyard Congrès SCT, février

10 SPECT : technetium imidazole labelling Biodistribution of technidazolein hypoxia tumor bearing mice 4,00 3,50 3,00 Est. %ID/g 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 Liver Large intestine Muscle Tumour Biodistribution study - T/M ratio: 2.1 Micro-SPECT/CT images of hypoxia tumor bearing mice 3h after injection of technidazole Joyard, AORCQ meeting ; april

11 FAZA HO 18 F O 2 À 3h SUV(t) FAZA < SUV(t) F-miso 18 F H O OH mais SUV(m) FAZA << SUV(m) FMISO H HO H O 2 d où un meilleur rapport signal sur bruit FAZA : 4,4 ± 1,3 vs FMISO : 2,9 ± 0,6 MB 2003, 30:317; JM 2005, 46:106; J Pharm Sci 2007; IJROBP 2008, 70:1202; EJMMI 2008, 35:

12 itroimidazole 18 F-FAZA FAZA PET tracer: A comparison with Oxylite, EPR Oximetry and 19F-MRI Relaxometry Ly-Binh-An Tran, R& in press 12

13 EF3 Christian, R&O

14 2-Modification du potentiel rédox La disparition de l oxygène dans les tissus les rend réducteurs (excès d électrons) Utilisation de métaux sensibles à l oxydoréduction : Cuivre, fer, étain - - e - de la chaine respiratoire ++ Réduction via e - du Cu-ATSM La molécule neutre devient chargée négativement et reste dans la cellule 14

15 TEP Cu-ATSM 60 Cu (0.4h), 61 Cu (3.3h), 62 Cu (0.16h), 64 Cu (12.7h) 15

16 3-Anticorps dirigé contre une ptn membranaire CA-IX CA-9 16

17 PET of Hypoxia with 89 Zr-Labeled cg250- F(ab )2 in Head and eck Tumors Hoeben JM 2010 T 1/2 = 3,27 j 17

18 4-Expression de HIF-1 Très théorique, nécessite un gene reporter + imagerie PET : [18F] - FEAU Cancer Research

19 5-Modification du métabolisme Plus ou moins bonne corrélation avec le FDG H OH H O HO HO H 18 F H H OH Reste très discuté 19

20 FDG EF3 FDG Fmiso Before-RT During RT This study showed that FDG is not a good surrogate tracer for tumor hypoxia under either ambient or hypoxic conditions. Only specific hypoxia tracers should be used to measure tumor hypoxia. Christian, R&O 2010 odes Tumors 20

21 Traceurs & études «hypoxie» en TEP 21

22 TEP 18 F-misonidazole De loin le plus étudié (> 150 références) Etudes précliniques ( ) Etudes cliniques comparaison / ref ( ) Gliomes (3), rein (3), ORL (2), tissus mous (2), poumons (2), multiples (1) 10 à 49 pts Etudes pronostiques ( ) ORL (5), poumon (1) 12 à 73 pts Fixation = hypoxie = mauvais pronostic 22

23 TEP 18 F-miso 37 et 17 pts (poumon & ORL) Fixation sur plus de 90% des pts Fixation faible ~ 1,5 Pas de corrélation entre fixation F-miso et Fixation FDG Taille de la tumeur Rasey et al. IJROBP96 ; Cherk JM06 23

24 TEP 18 F-miso 14 Cancer ORL Les 2/14 pts ayant eu une récidive avait SUV à 30 Gy Eschmann R&O 07 24

25 F-miso en pratique Latence entre injection et image : 2 à 4h 2 à 3 pas (5 à 8 min) tardifs centrés Pas de nécessité d être à jeun L intérêt d une dynamique précoce n a pas été démontré Eschmann JM05 25

26 TEP 60 Cu-ATSM Poumons 8 répondeurs T/M <3-6 non répondeurs T/M 3 Dehdashti, EJMMI 03 26

27 TEP 18 F-EF5 Etude clinique (n = 15) Captation initiale : perfusion Captation tardive : spécifique hypoxie JM 2008, 49:

28 TEP 62 Cu-ATSM Poumons (n=13) Biodistribution différente FDG / ATSM Hypoxie en périphérie des tumeurs Lohith JM 09 28

29 124 I-cG250 (n=25) Se 94%, PV 90% Sp 100%, PPV 100% angiomyolipoma Divgi, Lancet Oncology 2007 Redectane (CA-IX scan - IBA) 124 iodine T 1/2 = 4,18 j 29

30 Traceurs cliniques disponibles en France FMISO AAA Cyclopharma IASO IBA FAZA AAA (sud est de la France) FETIM IASO 124 I-cG250 Redectane IBA Cu-ATSM Préparation magistrale, nécessite un environnement radiopharmaceutique particulier et déclaré Aucun n a l AMM 30

31 A quoi sert (ou peut servir) un traceur de l hypoxie 31

32 Hypoxie en TEP = mauvais pronostic Rajendran Clin Cancer Res 2006 Spence, Clin Cancer Res 2008 Eschmann, J ucl Med 2005 Eschmann, J ucl Med 2005 Thorwarth, BMC Cancer 2005 Deshdashti, EJMMI 2003 Deshdashti, IJROBP 2003 Deshdashti, J ucl Med 2008 Dietz Dos Colon Rectum 2008 Arabi, QJMMI,

33 Le concept de «boost» des zones hypoxiques ombreuses revues Peu d étude (11) F-misonidazole (9) F-faza; EF5 Surtout en ORL Aucune étude clinique prospective estle U; Phys Med Biol. 2009; Schöder, J ucl Med 2009 ; Bussink, Lancet Oncol ; Ferrer, Clin Transl Oncol ; Troost J ucl Med

34 PET-F-miso & boost (H&) Lee, IJROBP07 Choi, R& pts H& 8 pts H& 84 Gy on GTVh 84 Gy (4) on GTVh, 70 Gy on GTV 78 Gy (2), 72 Gy (2) 105 Gy on GTVh - 2/14 Hendrickson, R&O pts H& 70 Gy on PTV 80 Gy on GTV h 60 Gy on nodes 34

35 PET FDG & F-miso dans les tumeurs de la base du crane FDG FDG F-miso F-miso Dose Painting Mammar, IJROBP 2012 (n=10) 35

36 PET multifunction Proliferation Metabolism Hypoxia Before RT 42 Gy Vera, R&O

37 L intérêt d une augmentation de dose a été démontrée dans le cancer bronchique Phase II - Dose Intensification - RTOG 0117, Bradley, JCO, 2010 Phase II/III - PET-PLA, Fleckenstein, IJROBP, 2011 Phase III - Randomized trial - PET START, Ung, ASCO,

38 Phase II RT-boost in SCLC lung cancer PHRC 2011 PET/CT F-miso 1 PET/CT FDG months n=25 1 year n=15 Induction CT Hypoxia n=30 RT-CT Boost (max dose) Pre-inclusion n=75 Inclusion n=60 o hypoxia n=30 RT-CT 66 Gy 38

39 GTV & OAR delineation (groupe BralMet) Adaptatives methods Black, Erdi, estle, Daisne, Vauclin Whatershed Bruxels Graph-cut Random walk SUVth=(0.7 x SUV max )+(0.5 x SUV BF ) Winner Turku PET contouring challenge Daisne, radiology 2005 Vauclin, PMB 2007 Lee, IEEE TMI 2007 Geets, EJMMI, 2007 Grosgeorges, IJCAS 2010, Int J Comput Assist Radiol Surg 2011 Onoma, ISBI

40 SALOME (Segmentation Applied to Lesions delineated on PET images: Optimization of Methods) Programme Eureka 46 ème sur K Partenaires Aquilab (Lille) QuantIF (Rouen) U708 (Lille) Dr estle (Freiburg) Umania (Italie) 40

41 Belief functions: OAR segmentation Zhang, Information & Fusion 2007 Dieudonné, Cancer, Biotherapy and radiophamaceutical,

42 Belief function: multitracer fusion FDG Conflict Certainty Inaccuracies Metabolism FLT Metab.+Proliferation FMISO Certainty Certainty Inaccuracies Inaccuracies Metab.+Hypoxia Metab.+Hyp.+Prolif. Segmented lesion mono-modale function multi-modale fusion - ose reduction (uncertainty) - Inaccuracies modelisation -Voxel fusion -Reduction of uncertainty UMR6232 Appel offre ICa 2011 Lelandais, MIRO 2012 (QuantIF) 42

43 Belief function : multitracer images segmentation Pt1 FDG FLT FMISO FUSIO Pt2 FDG FLT FMISO FUSIO Pt3 FDG FLT FMISO FUSIO Lelandais, MIRO 2012 (QuantIF) Dose Painting? By number or by volume? 43

44 BralMet (I.Gardin) Bruxels Lille Rouen Caen Amiens PET Images quality 4D imaging x x x PVE correction x x Segmentation OAR x Adaptative RT x x (COL) TEP lesion x (U703) x Therapeutic follow-up x Dosimetry Dose painting x x Margins optimisation x Dose calculation x 44

45 Conclusion Imagerie de l hypoxie : faible contraste Méthodologie GTV h Le traceur de référence F-miso Possiblement un intérêt du FAZA, ATSM Sans preuve formelle pour une supériorité / F-miso Littérature ORL+++++, poumons++, col+, rein+ Surtout validation (animal & homme) Pronostic Complément de RT sur les zones hypoxiques Dose painting? Potentiellement très intéressant Très peu d étude 45

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