Aucun conflit d intérêt

Transcription

1 CO-38: EFFICACITÉ ET TOLÉRANCE DES INHIBITEURS DE PROTÉASE APRÈS TRANSPLANTATION HÉPATIQUE POUR RÉCIDIVE VIRALE C: PREMIÈRE EXPÉRIENCE MULTICENTRIQUE FRANÇAISE A. Coilly 1, B. Roche 1, J. Dumortier 5, D. Botta-Fridlund 2, V. Leroy 3, G.P. Pageaux 4, S.N. Si-Ahmed 5, T.M. Antonini 1, D. Samuel 1, J.-C. Duclos-Vallée 1 1 Centre Hépato-Biliaire, AP-HP - Hôpital Paul Brousse, Villejuif, Unité 785 Inserm-Paris Sud 2 Hôpital de la Conception, Marseille 3 CHU de Grenoble - Hôpital La Tronche, Grenoble 4 Hôpital Saint Eloi, Montpellier 5 Hospices Civils de Lyon - Hôpital de la Croix Rousse, Lyon, France

2 Aucun conflit d intérêt

3 Introduction La récidive virale C sur le greffon est responsable de la perte du greffon et/ou du décès du patient dans 2/3 cas. Berenguer, Hepatology, 2000 Obtenir une RVS permet d améliorer le pronostic et la survie. En bithérapie standard PEG-IFN/RBV, seul 30% des patients ont une RVS. Roche, Liver Transplant, 2008 L addition d un inhibiteur de protéase, Télaprévir ou Bocéprévir, permet d augmenter le taux de RVS chez les patients non-transplantés de génotype 1, naïf ou en échec de bithérapie Sarrazin, J Hepatol, 2012

4 Introduction Une des limites: Les interactions médicamenteuses Anticalcineurines, cyclosporine ou tacrolimus Puissants inhibiteurs du CYP 3A4 Chez le volontaire sain, augmentation de l AUC Bocéprévir Télaprévir Cyclosporine 2,7 4,6 Tacrolimus 9,9 70 Garg, Hepatology, 2011 Hulskotte, Hepatology, 2012

5 Introduction Une des limites: Les interactions médicamenteuses Anticalcineurines, cyclosporine ou tacrolimus Puissants inhibiteurs du CYP 3A4 Chez le volontaire sain, augmentation de l AUC Bocéprévir Cyclosporine 2,7 4,6 Tacrolimus 9,9 70 Télaprévir Garg, Hepatology, 2011 Hulskotte, Hepatology, 2012 Expérience chez le transplanté: Séries limitées Clairance orale (L/h) Alone Seul Boce Cyclosporine Bocé Alone Seul Tacrolimus 5 patients sous Bocéprévir, diminution de la clairance orale de 50% avec Cyclosporine (n=3), >80% avec Tacrolimus (n=2, 55% avec l éverolimus Coilly, AAC, 2012 Boce Bocé

6 Introduction Une des limites: Les interactions médicamenteuses Anticalcineurines, cyclosporine ou tacrolimus Puissants inhibiteurs du CYP 3A4 Chez le volontaire sain, augmentation de l AUC Bocéprévir Cyclosporine 2,7 4,6 Tacrolimus 9,9 70 Télaprévir Garg, Hepatology, 2011 Hulskotte, Hepatology, 2012 Expérience chez le transplanté: Séries limitées Télaprévir Tacrolimus (n=4) Sirolimus (n=1) Cyclosporine (n=4) Réduction 22 (5-33.6) (2-3.8) Werner, Liver Transplant, 2012

7 Objectifs de l étude Evaluer chez les transplantés hépatiques traités par une trithérapie antivirale C incluant un inhibiteur de protéase L efficacité La tolérance

8 Patients et Méthode Etude de cohorte, N=37 5 centres de transplantation en France Villejuif, Lyon, Grenoble, Marseille, Montpellier Critères d inclusion: Hépatite C chronique active de génotype 1 Récidive virale C définie par un score METAVIR >F1 ou récidive sévère (FCH) Stabilité du traitement immunosuppresseur Pas de co-infection VIH ou VHB active Pas de contre-indication habituelle du PEG-IFN, de la RBV ou de l IP

9 Patients et Méthode Etude de cohorte, N=37 5 centres de transplantation en France Villejuif, Lyon, Grenoble, Marseille, Montpellier Critères d inclusion: Hépatite C chronique active de génotype 1 Récidive virale C définie par un score METAVIR >F1 ou récidive sévère (FCH) Stabilité du traitement immunosuppresseur Pas de co-infection VIH ou VHB active Pas de contre-indication habituelle du PEG-IFN, de la RBV ou de l IP

10 Patients et Méthode PegIFN/RBV PegIFN/RBV+Boceprevir (800mg tid) n=18 PegIFN/RBV PegIFN/RBV+Telaprevir (750mg tid) n=8 PegIFN/RBV+Telaprevir (750mg tid) n=11

11 Patients et Méthode PegIFN/RBV PegIFN/RBV+Boceprevir (800mg tid) n=18 PegIFN/RBV PegIFN/RBV+Telaprevir (750mg tid) n=8 PegIFN/RBV+Telaprevir (750mg tid) n=11 S48 Semaine -4 Semaine 0 Semaine 4 Semaine 12

12 Patients et Méthode Surveillance clinique et biologique (fonctions hépatique, rénale, hématologique). Survenue d effets indésirables Concentration résiduelle de l ACN Pour l introduction de l IP, les patients étaient hospitalisés S-4 S0: Hospitalisation S4 S8 S12 S48 Réponse virologique: CV indétectable Réponse virologique rapide et complète à S4: RVR Réponse virologique précoce et complète à S12: EVR Puis VR24, VR48

13 Patients et Méthode Surveillance clinique et biologique (fonctions hépatique, rénale, hématologique). Survenue d effets indésirables Concentration résiduelle de l ACN Pour l introduction de l IP, les patients étaient hospitalisés S-4 S0: Hospitalisation S4 S8 S12 S48 Réponse virologique: CV indétectable Réponse virologique rapide et complète à S4: RVR Réponse virologique précoce et complète à S12: RVP Réponse virologique en fin de traitement à S48: RFT

14 RÉSULTATS

15 Caractéristiques générales Boceprevir (n=18) Telaprevir (n=19) Age (années) 57 ± ± 9 ns Sexe masculin n (%) 16 (89%) 17 (89%) ns Indice de masse corporelle (Kg/m 2 ) 24.1 ± ± 4.4 ns Indication TH: Cirrhose/CHC n (%) 9 (50%) / 7 (39%) 5 (26%) / 11 (58%) ns 2e TH n (%) 2 (11%) 3 (16%) ns Co-infection VHB avant TH n (%) 0 1 (5%) ns MELD score à l inscription 16.5 ± ± 9.8 ns Age du donneur (années) 53 ± ± 15 ns TR n (%) 1 (6%) 1 (5%) ns p Rejet/Bolus CT n (%) 1 (6%)/ 0 (0%) 3 (16%)/ 3 (16%) ns/0.0 5 Cyclosporine/tacrolimus n (%) 12 (67%)/ 6 (33%) 10 (53%)/ 9 (47%) ns CT/MMF/everolimus n (%) 8 (44%)/ 4 (22%)/ 1 (6%) 4 (21%)/ 5 (26%)/ 0 ns

19 Caractéristiques générales Boceprevir (n=18) Telaprevir (n=19) Age (années) 57 ± ± 9 ns Sexe masculin n (%) 16 (89%) 17 (89%) ns Indice de masse corporelle (Kg/m 2 ) 24.1 ± ± 4.4 ns Indication TH: Cirrhose/CHC n (%) 9 (50%) / 7 (39%) 5 (26%) / 11 (58%) ns 2e TH n (%) 2 (11%) 3 (16%) ns Co-infection VHB avant TH n (%) 0 1 (5%) ns MELD score à l inscription 16.5 ± ± 9.8 ns Age du donneur (années) 53 ± ± 15 ns TR n (%) 1 (6%) 1 (5%) ns p Rejet/Bolus CT n (%) 1 (6%)/ 0 (0%) 3 (16%)/ 3 (16%) ns/0. 05 Cyclosporine/tacrolimus n (%) 12 (67%)/ 6 (33%) 10 (53%)/ 9 (47%) ns CT/MMF/everolimus n (%) 8 (44%)/ 4 (22%)/ 1 (6%) 4 (21%)/ 5 (26%)/ 0 ns

21 Caractéristiques à l inclusion Boceprevir (n=18) Telaprevir (n=19) Intervalle TH-IP (mois) 77.6 ± ± 34 ns Histologie Fibrose selon METAVIR n (%) F3 F4 9 (50%) 5 (28%) 8 (42%) 1 (5%) Hépatite cholestatique 2 (11%) 4 (21%) ns Biologie Bilirubinémie totale (mmol/l) 49.8 ± ± 78.9 ns ALAT (IU/L) 170 ± ± INR 1.01 ± ± 0.11 ns Clairance de la créatinine (ml/min) 75.0 ± ± 22.6 ns Hémoglobine (g/dl) 13.0 ± ± 1.7 ns Neutrophiles (G/L) 3.5 ± ± 1.8 ns Plaquettes (G/L) ± ± 53.2 ns p ns

25 Caractéristiques à l inclusion Boceprevir (n=18) Telaprevir (n=19) Génotype 1a n (%) 5 (28%) 4 (21%) ns Génotype 1b n (%) 13 (72%) 15 (79%) ns Réponse à la bithérapie post-th Naïf n (%) 8 (44%) 10 (53%) ns Non-respondeur n (%) 5 (28%) 9 (47%) ns A l inclusion Charge virale C (log 10 IU/mL) 7.0 ± ± 1.3 ns PEG-IFNα 2a/2b 3 (17%) / 15 (83%) 15 (79%)/ 4 (21%) 0.03 Dose de RBV (mg/kg/jour) 11.3 ± ± 4.0 ns Polymorphisme IL28B du receveur CC n (%) 5 (28%) 1 (5%) 0.05 CT n (%) 5 (28%) 9 (47%) ns TT n (%) 6 (33%) 3 (16%) ns p

31 EFFICACITÉ

32 Réponses virologiques Baisse >1log durant lead-in p=ns 61% 63% ITT PP ITT PP Bocéprévir (n=18) Télaprévir (n=8)

33 Réponses virologiques Baisse >1log durant lead-in RVR à S4 p=ns p=ns 61% 63% 56% 56% 47% 61% ITT PP ITT PP Bocéprévir (n=18) Télaprévir (n=8) Bocéprévir (n=18) Télaprévir (n=19)

34 Réponses virologiques p=ns 89% RVP à S12 89% 63% 75% ITT PP ITT PP ITT PP ITT PP ITT PP Bocéprévir (n=18) Télaprévir (n=19)

35 Réponses virologiques RVP à S12 RFT à S48 p=ns 89% 89% p=ns 63% 75% 64% 67% 50% ITT PP ITT PP ITT PP ITT PP ITT PP Bocéprévir (n=18) Télaprévir (n=19) Bocéprévir (n=13) t

36 Groupe Bocéprévir (n=18) Charge virale (log 10 IU/mL) S-4 S2 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 Durée du traitement

37 Groupe Bocéprévir (n=18) 9 8 Durée moyenne de traitement: 42 ± 8.7 semaines 7 Charge virale (log 10 IU/mL) S-4 S2 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 Durée du traitement

38 Groupe Bocéprévir (n=18) 9 8 Durée moyenne de traitement: 42 ± 8.7 semaines Charge virale (log 10 IU/mL) patients ont terminé le traitement avec une charge virale négative 7 patients poursuivent le traitement 1 0 S-4 S2 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 Durée du traitement

39 Groupe Bocéprévir (n=18) 9 8 Durée moyenne de traitement: 42 ± 8.7 semaines Charge virale (log 10 IU/mL) patients ont terminé le traitement avec une charge virale négative 7 patients poursuivent le traitement 1 patient NR 1 patient échappeur (S20) T54A 2 arrêts pour EIG Décès à S20 (patient F4): pneumocystose + aspergillose; DOA Choc septique point de départ urinaire à S22 0 S-4 S2 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 Durée du traitement

40 Groupe Télaprévir (n=19) Charge virale (log 10 IU/mL) S-4 S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 Durée du traitement

41 Groupe Télaprévir (n=19) 9 8 Durée moyenne de traitement: 33 ± 10.2 semaines 7 Charge virale (log 10 IU/mL) S-4 S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 Durée du traitement

42 Groupe Télaprévir (n=19) 9 8 Durée moyenne de traitement: 33 ± 10.2 semaines Charge virale (log 10 IU/mL) Aucun patient n a actuellement terminé le traitement 10 patients poursuivent le traitement 1 0 S-4 S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 Durée du traitement

43 Groupe Télaprévir (n=19) 9 8 Durée moyenne de traitement: 33 ± 10.2 semaines Charge virale (log 10 IU/mL) Aucun patient n a actuellement terminé le traitement 10 patients poursuivent le traitement 4 patients NR 2 patients échappeurs (S12)- R155K V36M R155K 3 arrêts pour EIG Décès à S2 (patient FCH): choc septique point départ urinaire Réactivation CMV grave à S1 (patient FCH) Pneumonie communautaire 0 S-4 S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 Durée du traitement

44 Facteurs influençant la RVP à S12 Génotype Polymorphisme IL28B p=ns 82% p=ns 56% 61% RVR RVR RVP EVR 67% 67% 50% 71% 22% Génotype 1a (n=9) Génotype 1b (n=28) CC (n=6) Non CC (n=24)

45 Facteurs influençant la RVP à S12 Fibrose Charge virale à l inclusion p=ns 78% 83% p=ns 87% 83% 62% 67% 67% 50% 48% 31% RVR RVR RVP EVR F2 (n=18) F3 (n=13) F4 (n=6) >6 (n=31) <6 (n=6)

46 TOLÉRANCE

47 Les effets indésirables Boceprevir (n = 18) Telaprevir (n = 19) Décès n (%)* 1 (5 %) 1 (5 %) ns Infections n (%) 3 (17 %) 4 (21 %) ns Toxicité hématologique n (%) Anémie < 10 g/dl < 8 g/dl Neutropénie (<1 G/L) Thrombopénie (< 50 G/L) 18 (100 %) 7 (39 %) 11 (61 %) 5 (28 %) 16 (84 %) 3 (15 %) 4 (21 %) 3 (15 %) Toxicité cutanée n (%) 1 (5 %) 1 (5 %) ns Insuffisance rénale n (%) 0 2 (9 %) ns Diabète n (%) 2 (10 %) 0 ns Nb de réhospitalisation 6 (33%) 5 (26%) ns p ns

50 Les effets indésirables 67% 53% 28% 37% 33% 11% 16% 0% EPO seule Réduction RBV seule EPO et réduction RBV Transfusion Bocéprévir (n=18) Télaprévir (n=19)

51 Les effets indésirables >90% des patients traités par EPO 67% 53% Pas d impact du MMF sur l anémie Pas d impact de l anémie ou de la réduction de RBV sur la VR 28% 37% 33% 11% 16% 0% EPO seule Réduction RBV seule EPO et réduction RBV Transfusion Bocéprévir (n=18) Télaprévir (n=19)

54 Les interactions ACN/IP Réduction constante de la dose d ACN Pas de surdosage précoce (hospitalisation) Aucun rejet histologiquement prouvé Bocéprévir Télaprévir Réduction de dose Cyclosporine Tacrolimus

55 Conclusion Efficacité A la 12 ème semaine, 89% des patients traités par Bocéprévir ont une CV indétectable et 63% des patients traités par Télaprévir ont une CV indétectable 64% des patients ont une charge virale indétectable à la fin du traitement (n=13, groupe Bocéprévir)

56 Conclusion Efficacité A la 12 ème semaine, 89% des patients traités par Bocéprévir ont une CV indétectable et 63% des patients traités par Télaprévir ont une CV indétectable 64% des patients ont une charge virale indétectable à la fin du traitement (n=13, groupe Bocéprévir) Tolérance L anémie est la complication la plus fréquente et plus de 90% des patients sont traités par EPO

57 Conclusion Efficacité A la 12 ème semaine, 89% des patients traités par Bocéprévir ont une CV indétectable et 63% des patients traités par Télaprévir ont une CV indétectable 64% des patients ont une charge virale indétectable à la fin du traitement (n=13, groupe Bocéprévir) Tolérance L anémie est la complication la plus fréquente et plus de 90% des patients sont traités par EPO Les interactions ACN/IP sont constantes mais gérables Réduction de 25 fois la dose de Tacrolimus avec Télaprévir

58 Merci Groupe prospectif de Transplantation Hépatique J Dumortier S Radenne D Botta-Fridlund GP Pageaux V Leroy SN Si-Ahmed Centres Unité d Anatomo-Pathologie M Sebagh C Guettier Unité de Virologie S Haïm-Boukobza AM Roque-Afonso Centre Hépato-Biliaire Jean-Charles Duclos-Vallée B Roche T Antonini D Samuel Unité de Pharmacologie L Bonhomme-Faivre V Furlan AM Taburet